* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik) oraz w Med. Prakt. Szczepienia 1/2014, s. 61–62.
Opracowała dr n. med. Bożena Dubiel
Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar, Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
Skróty: CI* – przedział ufności, ELISA – test immunoenzymatyczny, IU – jednostka międzynarodowa, MMR – szczepionka skojarzona przeciwko odrze, śwince i różyczce, MMRV – szczepionka skojarzona przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, RRR* – względne zmniejszenie ryzyka, V – szczepionka przeciwko ospie wietrznej, VZV – wirus ospy wietrznej i półpaśca
Wprowadzenie
Prawie od 20 lat w Stanach Zjednoczonych oraz w niektórych krajach europejskich zaleca się szczepienie przeciwko ospie wietrznej zdrowych dzieci, które jeszcze nie chorowały na ospę. Pierwotnie stosowano pojedynczą dawkę atenuowanej („żywej”), monowalentnej szczepionki przeciwko ospie wietrznej (V). Od 2007 roku rekomenduje się podawanie 2 dawek szczepionki (p. Med. Prakt. Pediatr. 3/2004, s. 77–80 – przyp. red.). Zalecenie to można realizować z wykorzystaniem szczepionki skojarzonej przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej (MMRV). Jak dotąd nie oceniono, czy oba schematy szczepienia są równie skuteczne i bezpieczne.
Pytanie kliniczne
Czy u dzieci w wieku 12–22 miesięcy podanie 2 dawek skojarzonej szczepionki MMRV zapewnia lepszą skuteczność w zapobieganiu ospie wietrznej niż 1 dawka monowalentnej szczepionki przeciwko ospie wietrznej?
Metodyka
badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza per protocol dla oceny skuteczności i immunogenności, analiza ITT dla oceny bezpieczeństwa
Lokalizacja
111 ośrodków w 10 krajach europejskich (w tym w Polsce)
Badani
Kryteria kwalifikujące: zdrowe dzieci w wieku 12–22 miesięcy, prawdopodobny kontakt z dziećmi, które nie chorowały na ospę wietrzną i nie były szczepione przeciwko tej chorobie (rodzeństwo, zabawa z takimi dziećmi przez >5 min w tygodniu, kontakt w żłobku).
Kryteria wykluczające: m.in. w wywiadzie odra, świnka, różyczka lub ospa wietrzna, lub wcześniejsze szczepienie przeciwko tym chorobom.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).
Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia | |
---|---|
wiek (zakres) | 14,2 mies. (11–22) |
chłopcy | 52% |
rasa biała | 98,2% |
kraj zamieszkania | |
Czechy | 22,9% |
Rosja | 17% |
Polska | 16,4% |
Litwa | 11,3% |
pozostałe | 32,4% |
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup |
Interwencja
Dzieci przydzielano losowo do jednej z 3 grup (w stosunku 3:3:1), w których otrzymywały odpowiednio:
- 2 dawki szczepionki MMRV w odstępie 42 dni (Priorix Tetra, GSK) – grupa MMRV;
- szczepionkę MMR (Priorix, GSK), a po 42 dniach szczepionkę MMR oraz V (Varilrix, GSK) – grupa MMR+V;
- 2 dawki szczepionki MMR w odstępie 42 dni – grupa kontrolna.
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
– główny: ospa wietrzna potwierdzona >42 dni
po podaniu drugiej dawki szczepionki;
– dodatkowe: (1) ospa wietrzna o umiarkowanym
lub ciężkim przebiegu potwierdzona laboratoryjnie
>42 dni po podaniu drugiej dawki szczepionki,
(2) ochronne miano przeciwciał przeciwko VZV;
– inne: niepożądany odczyn poszczepienny (NOP),
ciężkie działania niepożądane.
Definicje i metody pomiaru:
– ospę wietrzną potwierdzano na podstawie
powiązania epidemiologicznego lub wykrycia
DNA VZV;
– stężenie przeciwciał przeciwko VZV oznaczano w próbce krwi metodą ELISA w 0, 42. i 84. dniu
oraz 1 i 2 lata po randomizacji; dodatnią odpowiedź
serologiczną zdefiniowano jako osiągnięcie
ochronnego miana przeciwciał przeciwko
VZV (stężenie ≥50 mIU/ml u dziecka, które
wstępnie było seronegatywne [<25 mIU/ml]);
– NOP – miejscowe NOP (ból, zaczerwienienie,
obrzęk w miejscu wstrzyknięcia) oceniano w ciągu 4 dni po podaniu każdej dawki szczepionki;
uogólnione NOP oceniano w ciągu
43 dni po każdej dawce, a gorączkę (≥38°C w odbytnicy i ≥37,5°C pod pachą) także w ciągu
15 dni po szczepieniu.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 5803 dzieci: 2489 otrzymało 2 dawki MMRV, 2487 – MMR (2 dawki) + V (1 dawkę), a 827 stanowiło grupę kontrolną (2 dawki MMR). Okres obserwacji wynosił średnio 36 miesięcy. W czasie badania około 21% badanych dzieci (odpowiednio: 23,1; 20,9 i 19,4%) miało bezpośredni kontakt z chorym na ospę wietrzną i/lub półpasiec. Ospę wietrzną potwierdzono u 37 dzieci z grupy MMRV, u 243 z grupy MMR+V i u 201 z grupy kontrolnej (w tym ospę o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu odpowiednio u: 2, 37 i 117 dzieci).
- 2 dawki szczepionki skojarzonej MMRV (w porównaniu z grupą kontrolną) skuteczniej zapobiegały zachorowaniom na ospę wietrzną, a zwłaszcza na ospę o umiarkowanym i ciężkim przebiegu, niż 1 dawka monowalentnej szczepionki przeciwko ospie (grupa MMR+V [tab. 2.]).
- W grupie szczepionej przeciwko ospie wietrznej 2 dawkami, w porównaniu z grupą szczepioną 1 dawką, u większego odsetka dzieci wykryto ochronne miano przeciwciał przeciwko VZV (2 lata po szczepieniu: 96,1 vs 78,2%), a stężenie przeciwciał było większe.
- NOP nieco częściej obserwowano w grupie MMRV (najczęściej występowała gorączka i zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia [tab. 3.]).
- Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u około 19% dzieci (z podobną częstością w poszczególnych grupach). Jedynie 8 przypadków zakwalifikowano jako działania związane ze szczepieniem, w tym: w grupie MMRV – drgawki gorączkowe (po pierwszej dawce – 3 przypadki), w grupie MMR+V – półpasiec (1), grudkowa osutka (1), zakażenie bakteryjne (1), ropień okołomigdałkowy (1), a w grupie kontrolnej – drgawki gorączkowe (po pierwszej dawce – 1).
Tabela 2. Dwie dawki skojarzonej szczepionki MMRV vs jedna dawka monowalentnej szczepionki V w profilaktyce ospy wietrznej u dzieci | ||||
---|---|---|---|---|
Punkty końcowe badania | Grupa kontrolna (na 100 osób/rok) | Grupa MMR+V (na 100 osób/rok) | Grupa MMRV (na 100 osób/rok) | Skuteczność szczepienia RRR (95% CI) |
ospa wietrzna potwierdzona | 10,4 | 3,8 | 65,4 (57,2–72,1) | |
10,4 | 0,6 | 94,9 (92,4–96,6) | ||
ospa wietrzna o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu | 5,4 | 0,6 | 90,7 (85,9–93,9) | |
5,4 | 0 | 99,5 (97,5–99,9) |
Tabela 3. Częstość występowania NOP po szczepieniu przeciwko ospie wietrznej w zależności od zastosowanego schematu | |||
---|---|---|---|
Punkty końcowe badania | Grupa kontrolna MMR (%) | Grupa MMR+V (%) | Grupa MMRV (%) |
po pierwszej dawce | |||
zaczerwienienie | 14,1 | 19,3a | 17,5 |
ból | 7,8 | 10,4a | 9,5 |
obrzęk | 2,3 | 4,6a | 4,9 |
gorączka | 39,8 | 44,5 | 57,4 |
po drugiej dawce | |||
zaczerwienienie | 9,3 | 13,7b | 24,8 |
ból | 6,5 | 8,1b | 12 |
obrzęk | 1,2 | 4b | 9,5 |
gorączka | 22,3 | 26 | 24,9 |
a po podaniu szczepionki MMR b po podaniu szczepionki V |
Wnioski
Szczepienie dzieci w wieku 12–22 miesięcy 2 dawkami skojarzonej szczepionki MMRV wykazuje >99% skuteczność w zapobieganiu ospie wietrznej o umiarkowanym i ciężkim przebiegu i prawie 95% skuteczność w zapobieganiu wszystkim przypadkom choroby. Schemat 2-dawkowy jest skuteczniejszy niż podanie 1 dawki monowalentnej szczepionki przeciwko ospie wietrznej.Komentarz
dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych
Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
Co już wiadomo na ten temat?
W krajach, w których realizowane są powszechne szczepienia
przeciwko ospie wietrznej (np. w Stanach Zjednoczonych
od 1995 r. i w Urugwaju od 1999 r.), zaobserwowano istotne zmniejszenie zapadalności na ospę
wietrzną, liczby hospitalizacji oraz zgonów w następstwie
powikłań tej choroby. Jednak wkrótce zwrócono uwagę,
że u dzieci, które otrzymały pojedynczą dawką szczepionki,
po kontakcie z chorym może się rozwinąć ospa
wietrzna z tzw. przełamania odporności. Obserwacje te
skłoniły Advisory Committee on Immunization Practices
(ACIP) do wydania w 2007 roku zalecenia rutynowego
podawania 2 dawek szczepionki.1 Wytyczne te opracowano,
gdy się okazało, że zachorowania na ospę wietrzną w zwiększającej się grupie zaszczepionych dzieci stanowią
coraz większy odsetek ogółu zachorowań.1 Nadzór epidemiologiczny w Stanach Zjednoczonych wykazał, że początkowo
zmniejszenie zapadalności na ospę wietrzną było
równoległe do odsetka zaszczepionych – po zaszczepieniu
90% dzieci zapadalność zmniejszyła się o 90–91%.2 Niestety w latach 1996–2005, mimo stale zwiększającej się
wyszczepialności, zwiększył się także odsetek zachorowań
na ospę wietrzną (z 2 do 56%) wśród osób zaszczepionych
(ocena dotyczyła odsetka wszystkich zachorowań).2
Szczepienie przeciwko ospie wietrznej można wykonać zarówno szczepionką monowalentną (np. Varilrix), jak i skojarzoną szczepionką przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej (MMRV, np. Priorix Tetra). Jak wiadomo, zmniejszenie liczby szczepionek (a raczej liczby wkłuć) zwiększa ich akceptację przez rodziców i dzieci, co z kolei ułatwia terminową realizację programu szczepień ochronnych.3
Czego jeszcze nie wiadomo?
Szczepionki skojarzone MMRV zostały dopuszczone
do sprzedaży w 2005 roku na podstawie dowodów pośrednich
– potwierdzenia co najmniej równoważnej immunogenności
ocenianej na podstawie korelatu odporności,
jakim jest miano swoistych przeciwciał, w tym przeciwko
ospie wietrznej (anty-VZV). Praktyka kliniczna potwierdziła
skuteczność i bezpieczeństwo szczepień realizowanych
szczepionkami skojarzonymi MMRV, jednak jak dotąd nie
oceniono ich skuteczności w prospektywnych badaniach
klinicznych z randomizacją. Zalecenia ACIP dotyczące stosowania
schematu 2-dawkowego oparto na opisanych
powyżej obserwacjach epidemiologicznych. Powstała
potrzeba oceny skuteczności (efficacy) schematu 2-dawkowego
realizowanego szczepionką MMRV.
Co nowego wnosi badanie?
W prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym w krajach o wysokiej zapadalności na ospę wietrzną w Europie (w tym w Polsce) oceniono skuteczność i bezpieczeństwo podawania pojedynczej dawki
szczepionki przeciwko ospie wietrznej (Varilrix) oraz 2 dawek szczepionki skojarzonej MMRV (Priorix Tetra), w porównaniu z grupą kontrolną, w której stosowano 2 dawki szczepionki przeciwko odrze, śwince i różyczce
(MMR [Priorix]). Głównym punktem końcowym badania
było zachorowanie na ospę wietrzną potwierdzone metodą
PCR (wykrycie DNA VZV w płynie pęcherzykowym)
lub przez powiązanie epidemiologicznie. Dodatkowo w badaniu oceniono ciężkość zachorowania określaną
na podstawie zmodyfikowanej skali Vazqueza i wsp. oraz
immunogenność szczepionek.
Wyniki badania wskazują, że 2 dawki szczepionki MMRV są skuteczniejsze w zapobieganiu zachorowaniom na ospę wietrzną niż pojedyncza dawka szczepionki monowalentnej. W warunkach badania RCT skuteczność ta niezależnie od nasilenia choroby sięgała 95%, natomiast w ciężkich przypadkach przekraczała 99%. Komentowane badanie jest pierwszym badaniem, w którym bezpośrednio oceniono skuteczność 4-walentnej szczepionki.
Czy wyniki badania są wiarygodne?
Starannie zaplanowane badanie zostało prawidłowo
przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby przez
zespół doświadczonych badaczy. Monitorowanie badania
zlecono natomiast odpowiednio przeszkolonej grupie
zewnętrznej. Pacjentów i zastosowaną metodykę opisano
dokładnie i przejrzyście, a wyniki badania opublikowano w renomowanym czasopiśmie. Nie ma zatem powodu,
aby poddawać w wątpliwość jego wiarygodność, choć
warto zwrócić uwagę na dwa aspekty stanowiące pewne
ograniczenia.
Po pierwsze, pewne wątpliwości może wzbudzać subiektywna ocena ciężkości przebiegu klinicznego ospy wietrznej. Duże znaczenie przypisano liczbie wykwitów, co moim zdaniem nie oddaje w pełni nasilenia choroby.
Po drugie, wiele przypadków ospy wietrznej o łagodnym przebiegu, zwłaszcza u dzieci szczepionych przeciwko tej chorobie, rozpoznano na podstawie związku epidemiologicznego pomimo ujemnego wyniku oznaczeń DNA VZV, podczas gdy łagodne, skąpoobjawowe przypadki najczęściej są mylone, na przykład z opryszczką skóry lub zakażeniami enterowirusowymi. Przypomnę, że badanie przeprowadzono w krajach o wysokiej zapadalności na ospę wietrzną, gdzie dzieci uczęszczające do żłobków i przedszkoli bardzo często są narażone na kontakt z tą chorobą i taką informację podają w wywiadzie. W związku z tym liczba rozpoznanych przypadków ospy u dzieci uprzednio zaszczepionych mogła być zawyżona, co z kolei mogło zmniejszyć wyliczoną skuteczność szczepionki.
Do analizy skuteczności włączono tylko pacjentów szczepionych zgodnie z protokołem (per protocol), natomiast nie przeprowadzono analizy zgodnie z randomizacją do grup (ITT), czyli niezależnie od ukończenia pełnego schematu szczepienia, co bardziej odpowiadałoby realiom życia. Mogło to zawyżyć obliczoną skuteczność szczepień. Ponieważ oba wspomniane czynniki wpływały przeciwstawnie na wyniki, być może ich działanie znosiło się, zmniejszając błąd oszacowania.
Jak w każdym badaniu klinicznym, nie otrzymaliśmy odpowiedzi na wszystkie nurtujące pytania. Autorzy porównanywali skuteczność 2 dawek MMRV z pojedynczą dawką szczepionki monowalentnej, a nie z jej dwiema dawkami. Do badania kwalifikowano wyłącznie niemowlęta w wieku 12–22 miesięcy, a zatem nie oceniono skuteczności szczepionki MMRV w starszych grupach wiekowych. Nadal nie wiemy też, jak długo będzie się utrzymywać odporność poszczepienna – w publikacji przedstawiono wyniki 3-letniej obserwacji, jednak badanie jest wciąż kontynuowane. Otwartym problemem pozostaje opisywana w piśmiennictwie zwiększona częstość występowania drgawek gorączkowych po podaniu pierwszej dawki MMRV. Zaobserwowano, że u dzieci w wieku 12–23 miesięcy 5–12 dni po podaniu pierwszej dawki szczepionki MMRV występuje 2-krotnie większe ryzyko drgawek gorączkowych niż u dzieci, którym podano osobno szczepionkę MMR i V w trakcie tej samej wizyty.4 W konsekwencji ACIP zalecił, aby pierwsze szczepienie przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej u dzieci w wieku 12–47 miesięcy realizować albo szczepionką MMR i monowalentną szczepionką przeciwko ospie, albo – zachowując szczególną ostrożność podczas kwalifikacji – szczepionką MMRV.5
Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki
klinicznej?
Badanie prowadzono w krajach Europy o wysokiej zapadalności
na ospę wietrzną, w tym w Polsce, dlatego
płynące z niego wnioski można wdrożyć do praktyki
klinicznej w naszym kraju. W badaniu tym wykazano,
że 2 dawki szczepionki MMRV są w warunkach rzeczywistych
bardzo skuteczne (>95% skuteczność w zapobieganiu
wszystkim zachorowaniom na ospę wietrzną).
Potwierdzono także bezpieczeństwo tej interwencji,
nie wykazując nowych istotnych działań niepożądanych
szczepionek.
Podsumowując, badanie pozwala wyciągnąć ważny wniosek: w krajach o wysokiej zapadalności na ospę wietrzną, do których należy Polska, nawet pojedyncza dawka monowalentnej szczepionki przeciwko ospie wietrznej dobrze chroni przed ospą o ciężkim przebiegu, a 2 dawki szczepionki skojarzonej MMRV w praktyce chronią zaszczepione dzieci przed wszelkimi postaciami ospy wietrznej. Jest to kolejny argument za upowszechnieniem szczepień przeciwko ospie wietrznej u Polsce.
Piśmiennictwo do komentarza:
1. Guris D., Jumaan A., Mascola L. i wsp.: Changing varicella epidemiology in active surveillance sites – United States, 1995–2005. J. Infect. Dis., 2008; 197 (supl. 2): 71–75. doi: 10.1086/522 156.2.2. ACIP Prevention of Varicella. MMWR, 2007; RR-04: 1–40 www.cdc.gov
3. Ackerson B.; Sy L., Yao J. i wsp.: Impact of MMRV combination vaccine on childhood vaccination compliance. AJMC, www.ajmc.com
4. ACIP Update: Recommendations from the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) regarding administration of combination MMRV vaccine. MMWR, 2008; 57 (10): 258–260
5. Prevention of measles, rubella, congenital rubella syndrome, and mumps, 2013: summary recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm. Rep., Med. Prakt. Szczepienia, 2013; 3 (7): 21–32