Skoniugowane szczepionki przeciwko pneumokokom – schemat 3+1, 2+1 czy 1+1?

Pierwszą skoniugowaną szczepionkę przeciwko pneumokokom (PCV) zarejestrowano w USA i Europie >25 lat temu. W procesie rejestracji szczepionki oparto się na badaniach skuteczności klinicznej, w których zastosowano schemat 3+1 składający się z 3 dawek szczepienia pierwotnego podawanych we wczesnym okresie niemowlęcym i 1 dawki uzupełniającej podanej w wieku 12–15 miesięcy.¹ Szybko pojawił się pomysł zmniejszenia liczby dawek PCV. I faktycznie, Quebec (Kanada) i Wielka Brytania jako pierwsze, odpowiednio w 2004 i 2006 roku, zaleciły zastosowanie PCV w krajowych programach szczepień w schemacie 2+1. Chociaż w USA nadal stosuje się schemat 3+1, przy okazji przejściowego niedoboru szczepionki w latach 2001–2004 amerykańskie Centers for Disease Control and Prevention wykazały skuteczność 7-walentnej PCV (PCV-7) podawanej w różnych niestandardowych schematach.^2,3 W badaniach przeprowadzonych w Quebec i w Wielkiej Brytanii wykazano, że immunogenność dawki uzupełniającej podanej po 2-dawkowym szczepieniu pierwotnym była satysfakcjonująca, przy zachowanej skuteczności rzeczywistej w zapobieganiu inwazyjnej chorobie pneumokokowej (IChP). Wyniki te skłoniły Europejską Agencję Leków (EMA) do zarejestrowania w 2008 roku schematu szczepienia 2+1 dla PCV-7 zamiast 3+1, co sprawiło, że schemat 2+1 stał się dominujący w Europie.^2,3

Aby rozszerzyć skład PCV-7 i lepiej dopasować szczepionkę do potrzeb krajów o niskich dochodach, a także ograniczyć skutki zjawiska zastępowania serotypów (głównie 19A i 7F), do 2010 roku opracowano 2 nowe szczepionki – 10- (PCV-10) i 13-walentną (PCV-13), które uwzględniają w swoim składzie więcej typów serologicznych pneumokoka. Szczepionki te wprowadzono do stosowania w wielu krajach w schematach 3+1 lub 2+1 bez badań oceniających ich skuteczność kliniczną. Ponieważ wykazanie ich skuteczności klinicznej wobec poszczególnych serotypów wymagałoby rekrutacji do badań zbyt dużej liczby uczestników, Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) ustaliła zastępcze wskaźniki w zakresie immunogenności. W związku z tym rejestracja nowych PCV opierała się głównie na badaniach oceniających odsetek osób osiągających progowe (0,35 mg/ml w teście ELISA) stężenie przeciwciał w klasie IgG swoistych dla serotypów uwzględnionych w PCV-7 i dodatkowych serotypów po podaniu trzeciej dawki szczepionki w schemacie 3+1.^4,5 Tej wartości progowej nie osiągnięto dla wielu serotypów uwzględnionych w PCV-7 w grupie zaszczepionej PCV-10 i dla kilku serotypów w grupie zaszczepionej PCV-13. Rozszerzenie składu szczepionki do antygenów 20 serotypów również wiązało się ze zmniejszeniem immunogenności antygenów oryginalnych serotypów, co opisano w decyzji EMA o rejestracji szczepionki 20-walentnej (PCV-20; p. także Wyzwania związane z oceną skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom – przyp. red.).⁶

Obecnie spotyka się dwa odmienne sposoby postępowania: pierwszy, wynikający z doświadczeń Wielkiej Brytanii w stosowaniu schematu 1+1, a drugi wynikający z niedawnej rejestracji PCV-20 przez EMA w schemacie 3+1 zamiast 2+1. Na podstawie wyników badania z randomizacją porównującego immunogenność PCV-13 podanej w 2 schematach (2+1 vs 1+1) i badania oceniającego nosicielstwo pneumokoka (jako wtórny punkt końcowy) w Wielkiej Brytanii w 2020 roku zmieniono schemat dawkowania PCV-13 z 2+1 na 1+1.^7,8 W badaniu opublikowanym na łamach „The Lancet Child & Adolescent Health” Abdullahi i wsp. stwierdzili, że po 3 latach stosowania w Wielkiej Brytanii schematu 1+1 PCV-13 nadal zapewnia dużą ochronę przed IChP wywołaną przez serotypy szczepionkowe. W porównaniu ze schematem 2+1, w badaniu nie wykazano zmian w zakresie zapadalności na IChP, dystrybucji serotypów, objawów klinicznych IChP lub jej powikłań u dzieci kwalifikujących się do schematu 1+1.⁹ Śmiertelność z powodu IChP, a także zapadalność na pneumokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (niezależnie od typu pneumokoka) oraz wywołane przez serotypy uwzględnione w PCV-13 były podobne, a u dzieci zaszczepionych PCV-13 w schemacie 1+1 nie odnotowano żadnego zgonu z powodu inwazyjnego zakażenia serotypem szczepionkowym.⁹ Doświadczenia brytyjskie są bardzo ważne, wskazują bowiem, że stosując schemat 1+1, uzyskuje się satysfakcjonującą skuteczność rzeczywistą i odpowiedź immunologiczną na dawkę uzupełniającą.^8,9

Odnosząc się do niedawnej rejestracji PCV-20 przez EMA jedynie w schemacie 3+1,⁶ rozumiemy, że wynika ona ze słabszej odpowiedzi immunologicznej na niektóre serotypy, w porównaniu ze szczepieniem PCV-13, oraz teoretycznie utrzymującego się zwiększonego ryzyka IChP do czasu podania dawki uzupełniającej. Jednak należy uwzględnić doświadczenie nabyte podczas wieloletniego stosowania PCV-13 w schemacie 2+1 lub nawet w schemacie 1+1. Nie jest jasne, czy uzyskuje się faktyczną korzyść z podania dawki przed dawką uzupełniającą w schemacie 3+1, natomiast dawka uzupełniająca ma kluczowe znaczenie w osiąganiu odporności zbiorowiskowej oraz pośrednich i bezpośrednich efektów szczepienia PCV. Wiadomo, że dawka uzupełniająca odgrywa główną rolę w redukcji nosicielstwa pneumokoka w nosowej części gardła i zwiększaniu odporności zbiorowiskowej.¹⁰ Tę pośrednią ochronę wykazano w niedawno opublikowanym badaniu przeprowadzonym w Izraelu (schemat 2+1): w grupie niemowląt w wieku 7–12 miesięcy (szczepionych tylko 2 dawkami) zapadalność na IChP zmniejszyła się podobnie jak w grupie dzieci w wieku 13–23 miesięcy, które otrzymały również dawkę uzupełniającą (odpowiednio o 97%; iloraz współczynników zapadalności [IRR]: 0,03 [95% CI: 0,01–0,11] i 98%; IRR: 0,02 [95% CI: 0,01–0,06]).¹⁰ Wpływ PCV-13 na zapadalność na IChP u najmłodszych dzieci tłumaczy się zapobieganiem nosicielstwu serotypów szczepionkowych w nosowej części gardła u kompletnie zaszczepionych dzieci, co skutkuje zmniejszeniem transmisji tych serotypów na innych członków populacji. W kraju o dużym wskaźniku wyszczepialności większości przypadków IChP udało się uniknąć dzięki pośrednim efektom dawki uzupełniającej szczepionki.¹⁰ W związku z tym w celu oceny tego pośredniego efektu zalecamy, aby proces rejestracji nowych PCV uwzględniał również badania oceniające nosicielstwo pneumokoka.

Wydaje się, że ryzyko to jest akceptowalne przy działającym od wielu lat systemie nadzoru nad IChP i nosicielstwem pneumokoka w nosowej części gardła, który potrafi wykryć na wczesnym etapie zwiększenie zapadalności na IChP lub zmianę dystrybucji serotypów. Obecnie trwają prace nad nowymi szczepionkami przeciwko pneumokokom o jeszcze szerszym składzie antygenowym (21-, 24-, a nawet 30-walentnymi [szczepionka 21-walentna jest już zarejestrowana w USA i Unii Europejskiej do stosowania u osób w wieku ≥18 lat – przyp. red.]). Uważamy, że nadszedł czas, aby zmienić standard oceny szczepionek przeciwko pneumokokom, tzn. należy ją rozszerzyć o badania nad nosicielstwem pneumokoka w nosowej części gardła, biorąc pod uwagę kluczową rolę dawki uzupełniającej w ograniczaniu tego nosicielstwa i uzyskaniu efektu populacyjnego. Chociaż nie dotyczy to PCV-15, PCV-20 i nowych szczepionek, badanie Abdullahiego i wsp., wykazujące podobną ochronę przed IChP wywołaną przez serotypy szczepionkowe przy stosowaniu PCV-13 w schemacie 1+1, pośrednio dostarcza silnych argumentów na korzyść sugerowanych przez nas zmian w przedrejestracyjnych badaniach szczepionek przeciwko pneumokokom i schematach szczepień.

Konflikt interesów: Placówka, w której pracują C.L. i R.C. (ACTIV), otrzymała grant badawczy od GSK, MSD, Pfizer i Sanofi. C.L. otrzymała wynagrodzenie od MSD i Pfizer niezwiązane z artykułem. R.C. otrzymał wynagrodzenie od GSK, MSD, Pfizer i Sanofi niezwiązane z artykułem.