Leczenie farmakologiczne i radioterapia bólu nowotworowego u dorosłych i młodzieży

Jak cytować: Krajnik M., Sobański P.: Leczenie farmakologiczne i radioterapia bólu nowotworowego u dorosłych i młodzieży. Omówienie wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia 2018 w kontekście problemów ze stosowaniem opioidów. Med. Prakt., 2019; 10: 75–87

Skróty: NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, POZ – podstawowa opieka zdrowotna, WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia

Od Redakcji: Zalecenia WHO przedstawione w niniejszym artykule przełożył na język polski lek. Kamil Polok.

Wprowadzenie

Pierwsze wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dotyczące leczenia bólu u chorych na nowotwór opublikowano ponad 30 lat temu. Zaproponowano w nich tzw. drabinę analgetyczną, która stała się jednym z bardziej znanych narzędzi edukacyjnych i miała niewątpliwie wielki wpływ na upowszechnienie wiedzy o postępowaniu przeciwbólowym.^1,2 Na opracowanym przez WHO elementarzu leczenia bólu, który można streścić w zaleceniu: podawaj leki „doustnie, według zegarka i według drabiny analgetycznej” (by the mouth, by the clock, by the ladder) oraz „dostosowując do potrzeb indywidualnego chorego i zwracając uwagę na szczegóły” (for the individual, with attention to detail), wykształcili się zwłaszcza lekarze i pielęgniarki pracujący w onkologii, medycynie paliatywnej i medycynie bólu.
W 2012 roku eksperci WHO opublikowali wytyczne leczenia bólu u dzieci, w których zdecydowali się wycofać zalecenie podawania dzieciom tzw. słabych opioidów (takich jak kodeina), głównie ze względu na większą częstość występowania wśród najmłodszych chorych różnic w aktywności enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za metabolizm tych leków, a przez to większe ryzyko nieprzewidywalnych efektów ich działania.³ Od tego czasu promowano 2-stopniową drabinę analgetyczną u dzieci, a 3-stopniową – u dorosłych. Także w 2012 roku European Association for Palliative Care (EAPC) w swoich zaleceniach dotyczących stosowania opioidów w leczeniu bólu u dorosłych chorych na nowotwór zaproponowało jako alternatywę dla słabych opioidów (II stopień drabiny analgetycznej WHO) silne opioidy podawane w małych dawkach (morfina ≤30 mg/d, oksykodon ≤20 mg/d, hydromorfon ≤4 mg/d).⁴ Chciano przez to umożliwić większą indywidualizację leczenia i wybór optymalnego opioidu z uwzględnieniem specyfiki konkretnego pacjenta, jego bólu, współistniejących objawów i chorób oraz ryzyka interakcji lekowych. Typowym przykładem jest chory cierpiący z powodu zarówno bólu, jak i duszności, u którego prawdopodobnie pierwszym stosowanym analgetykiem opioidowym będzie morfina w małych dawkach, ponieważ jest ona opioidem z wyboru w łagodzeniu duszności. Coraz więcej dyskutowano na temat kryteriów wyboru opioidu, zamiany jednego opioidu na inny, łączenia opioidów, wskazań do włączania koanalgetyków i innych metod łagodzenia bólu, profilaktyki objawów niepożądanych opioidów oraz postępowania w przypadku ich wystąpienia. Zaczęto zadawać sobie pytanie, dlaczego w krajach o dobrym dostępie do systemowego leczenia bólu osoby z chorobą nowotworową nadal cierpią z powodu źle kontrolowanego bólu.⁵ Z tym problemem próbowało się zmierzyć European Society of Medical Oncology (ESMO), które w wytycznych leczenia bólu z 2012 i 2018 roku podkreśliło znaczenie uważnego i całościowego przeanalizowania potrzeb chorego cierpiącego z powodu bólu.^6,7 Zaproponowano, aby adekwatną ocenę pacjenta, która warunkuje skuteczność leczenia bólu na każdym etapie chorowania na nowotwór, oprzeć na wstępnej i powtarzanej ocenie:
1) samego bólu – jego patofizjologii, prawdopodobnych mechanizmów i charakterystyki klinicznej
2) pacjenta – jego sytuacji, uwarunkowań i problemów ze sfery fizycznej (włączając choroby współistniejące), psychicznej, społecznej i duchowej
3) komunikacji lekarza z chorym i jego rodziną (oraz czasu, który przeznacza na to, by usłyszeć i zrozumieć ich potrzeby).^6,7
Z kolei brytyjski National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) w opublikowanych w 2012 roku zaleceniach dotyczących włączania i prowadzenia terapii lekami opioidowymi u dorosłych nałożył na lekarzy wymóg rozmawiania z pacjentami na temat ich obaw związanych z opioidami, zanim leki te zostaną im przepisane.⁸ NICE podkreślił, że dobra współpraca lekarza z chorym przekłada się na lepsze przestrzeganie zaleceń lekarskich przez chorego oraz że zrozumienie, czego obawia się chory w związku z przyjmowaniem leków opioidowych, może pomóc zmniejszyć niepotrzebny lęk. W ostatnich latach dyskusja na temat opioidów przybrała na sile, głównie ze względu na doniesienia z USA (o których mowa poniżej), stąd bardzo oczekiwano uaktualnionego stanowiska WHO w kwestii zasad stosowania tej grupy leków. Wreszcie w styczniu 2019 roku na stronach WHO pojawiły się wytyczne dotyczące leczenia farmakologicznego i radioterapii bólu w chorobie nowotworowej u dorosłych i młodzieży.⁹

Problemy ze stosowaniem analgetyków opioidowych

Przed bardziej szczegółową analizą tych zaleceń warto uzmysłowić sobie perspektywę WHO w leczeniu bólu. WHO musi uwzględniać specyfikę problemów ludzi mieszkających w różnych zakątkach świata. I tu zderzamy się z całym wachlarzem wyzwań i bardzo wyraźną niesprawiedliwością społeczną. W większości krajów chorzy cierpią z powodu braku lub niewystarczającego dostępu do opioidowych leków przeciwbólowych. Już kilkanaście lat temu zwracano uwagę na to, że 5,5 miliarda ludzi (83% populacji światowej) żyło w krajach z bardzo ograniczonym dostępem lub brakiem dostępu do odpowiedniego leczenia przeciwbólowego, a tylko dla 460 milionów (7% populacji światowej) ten dostęp był w pełni zadowalający.¹⁰ Po 10 latach proporcje te nie uległy istotnej zmianie. Według danych z 2015 roku 8% ludzi żyje w krajach o zadowalającym zużyciu analgetyków opioidowych (co pośrednio ma świadczyć o dobrym poziomie leczenia bólu), 4% – o zużyciu umiarkowanym, 3% – małym, 7% – bardzo małym, 71% – skrajnie małym, a dla 7% populacji nie ma stosownych danych.¹¹ Różnice w tym zakresie między krajami o dużym i o skrajnie małym zużyciu analgetyków opioidowych są niewyobrażalne – na przykład w Niemczech zużycie opioidów jest 44 000 razy większe niż w Nigerii.¹¹ Dane te pomagają zrozumieć, dlaczego eksperci WHO na pierwszym miejscu wymieniają tanie leki o udowodnionej skuteczności. Z tego właśnie względu morfinę nadal wskazuje się jako podstawowy silny opioid, który według ekspertów WHO musi być dostępny dla wszystkich mieszkańców całego świata, potrzebujących takiego leczenia. I – co warto podkreślić – do tej pory nie wykazano w badaniach, by morfina była „gorszym” opioidem od innych, stąd w rekomendacjach różnych towarzystw naukowych nadal widnieje jako silny opioid pierwszego wyboru (mimo że nie jest promowana przez przemysł farmaceutyczny).
Jeśli niewystarczającą kontrolę bólu w wielu krajach można tłumaczyć zbyt małą dostępnością silnych opioidów, jak wytłumaczyć niezadowalającą sytuację w tej części świata, w której dostęp do opioidów nie stanowi problemu? W wielu krajach (także Europy, w tym w Polsce) analgetyków opioidowych, pomimo ich dostępności, nie wykorzystuje się w sposób optymalny, a jedną z ważnych barier w osiągnięciu dobrej analgezji jest zjawisko tzw. opioidofobii. Charakteryzuje się ona występowaniem nadmiernych obaw przed ryzykiem związanym ze stosowaniem leków opioidowych, co uniemożliwia ich właściwe stosowanie.¹² Obawy te mogą dotyczyć każdego podmiotu zaangażowanego w dystrybucję i przepisywanie leków (bardzo często lekarzy), a także samych pacjentów, ich rodzin oraz członków społeczności. Badania przeprowadzone w populacji polskich pacjentów cierpiących z powodu bólu wskazały, że częstym źródłem obaw chorych przed opioidami jest postrzeganie tych leków jako uzależniających, wiążących się z bliskością śmierci lub powodujących dokuczliwe objawy niepożądane.¹³
Nie można wreszcie pominąć jeszcze jednego zjawiska ważnego dla rozumienia złożoności problemów związanych z leczeniem bólu za pomocą analgetyków opioidowych – tzw. epidemii opioidowej w USA. Ocenia się, że pomiędzy rokiem 1992 a 2003 liczba Amerykanów nadużywających opioidów przepisywanych na receptę podwoiła się (z 7,5 mln do 15,1 mln), a między rokiem 2000 a 2010 liczba przypadkowych przedawkowań opioidów przepisywanych na receptę wzrosła prawie 4-krotnie.^14,15 Geneza tego zjawiska jest złożona, ale w dużej mierze jest ono owocem wieloletniej nienależycie kontrolowanej, a wręcz nierozsądnej polityki przepisywania leków przeciwbólowych (zwłaszcza preparatów oksykodonu) w USA, często z powodu trywialnych dolegliwości bólowych. Swobodny dostęp do przepisywanych na receptę leków opioidowych (np. przyjmowanych przez bliskich)
w 2017 roku przełożył się w USA m.in. na zaskakującą i przerażającą statystykę – spośród 70 237 zgonów z przedawkowania wszystkich leków 2/3 przypadków dotyczyły przedawkowania opioidów.¹⁶ Co więcej, skutkiem tego zjawiska był także gwałtowny wzrost częstości występowania w USA zespołu abstynencyjnego/odstawiennego u noworodków (neonatal abstinence syndrome/ neonatal opioid withdrawal syndrome – NAS/NOWS) – w 2014 roku odnotowano około 32 000 przypadków spowodowanych przyjmowaniem przez kobiety w ciąży opioidowych leków przeciwbólowych. Jest to ponad 5-krotnie więcej niż 10 lat wcześniej.¹⁷ Według National Institute of Drug Abuse co mniej więcej 15 minut rodzi się dziecko z zespołem odstawienia opioidów.¹⁸ Międzynarodowi eksperci określają to, co się dzieje obecnie w USA, „dobrze udokumentowaną ludzką tragedią i kryzysem w zakresie zdrowia publicznego”.¹⁹ Epidemia opioidowa doprowadziła do fundamentalnych zmian w zakresie regulacji dotyczących przepisywania opioidów w USA (m.in. wprowadzenie Prescription Drug Monitoring Programs) czy też programów edukacyjnych poświęconych stosowaniu tej grupy leków w praktyce klinicznej.
Można by zapytać, w jakim stopniu problem ten dotyczy polskich lekarzy. Niestety, w znacznym. Po pierwsze, dlatego że chorzy i ich bliscy zdobywają informacje medyczne z internetu, a ten zalany jest wręcz amerykańskimi doniesieniami o dramatycznych skutkach przyjmowania opioidów. Stwarza to ryzyko nasilania lub wzbudzania lęku przed opioidami i wymaga zwracania przez lekarza uwagi na obawy chorego co do terapii oraz dobrej komunikacji z pacjentem. Po drugie, kryzys opioidowy w USA niesie także formalne konsekwencje dla całego świata. W maju 2019 roku amerykańscy kongresmeni opublikowali raport na temat wytycznych WHO dotyczących regulacji kontrolowanych leków i leczenia bólu, w którym sugerują, że wytyczne te są de facto materiałem marketingowym firm farmaceutycznych. Między innymi na skutek tych działań w czerwcu 2019 roku WHO zdecydowała o wycofaniu swoich dokumentów: „Ensuring balance in national policies on controlled substances, guidance for availability and accessibility of controlled medicines”²⁰ oraz wspomnianego wcześniej „WHO Guidelines on the pharmacological treatment of persisting pain in children with medical illnesses”.³ Krok ten wzbudził niepokój środowisk związanych z medycyną paliatywną co do ryzyka pogorszenia dostępności leków przeciwbólowych w krajach innych niż USA, zwłaszcza biedniejszych.¹⁹ Eksperci przypominają, że według Lancet Commission on Palliative Care and Pain Relief w krajach o niskich przychodach zużycie opioidów przez chorych wymagających takiego leczenia w opiece paliatywnej stanowi mniej niż 2% zapotrzebowania na te leki.²¹ W trosce o to, by nie doszło do ograniczenia dostępności i stosowania analgetyków opioidowych u chorych cierpiących z powodu bólu, towarzystwa naukowe opublikowały wspólne stanowisko w sprawie wycofania wspomnianych dokumentów przez WHO.²² Wyrażają w nim swoje zaskoczenie postępowaniem WHO oraz apelują o podjęcie wysiłków mających na celu poprawienie i aktualizację obu wycofanych dokumentów, a ponadto tymczasowe ich przywrócenie do czasu zakończenia prac. Należy podkreślić, że WHO tłumaczyła swoją decyzję nie tylko koniecznością przyjrzenia się zarzutom co do niejasności konfliktu interesów, ale też nowymi danymi naukowymi dotyczącymi leczenia bólu. Stąd opublikowane w styczniu 2019 roku nowe wytyczne WHO dotyczące leczenia bólu u chorych na nowotwór są już częścią procesu unowocześniania dotychczasowych dokumentów. Trzeba zaznaczyć, że są one oparte na danych naukowych, zawierają informacje na temat regulacji oraz najlepszych praktyk promowania dostępu do bezpiecznej i skutecznej farmakoterapii bólu, a także prewencji nadużywania lub niewłaściwego stosowania analgetyków (w tym bezpieczeństwa ich przechowywania) i innych możliwych szkód.

Aktualne wytyczne WHO

Opublikowane w styczniu 2019 roku wytyczne WHO dotyczące leczenia farmakologicznego i radioterapii bólu u dorosłych i młodzieży chorych na nowotwór złośliwy:
1) koncentrują się na bólu wywołanym przez bezpośrednie działanie nowotworu, nie dotyczą natomiast innych rodzajów bólu związanych z chorobą nowotworową (np. spowodowanych leczeniem operacyjnym, obrzękiem limfatycznym, odleżynami) ani też bólu współistniejącego spowodowanego przyczynami innymi niż nowotwór
2) podkreślają znaczenie jak najwcześniejszego wdrażania łagodzenia bólu i opieki paliatywnej, już na etapie stosowania u chorego przyczynowego leczenia onkologicznego
3) dotyczą postępowania w bólu spowodowanym nowotworem u chorych dorosłych (w tym ≥60 lat) oraz nastolatków (>10 lat), na jakimkolwiek szczeblu systemu opieki zdrowotnej – od wyspecjalizowanych ośrodków onkologicznych przez placówki podstawowej opieki zdrowotnej (POZ) aż po dom pacjenta
4) dotyczą leczenia farmakologicznego i radioterapii, ale podkreślają jednocześnie wagę kompleksowego postępowania przeciwbólowego u chorych na nowotwory, które może obejmować także interwencje anestezjologiczne, psychologiczne, społeczne, duchowe, fizjoterapeutyczne oraz chirurgiczne metody analgezji
5) po każdym zaleceniu podają w nawiasie kwadratowym jego siłę (silne [S] lub słabe [Sł]) i jakość danych, na których zostało oparte (wysoka [W], umiarkowana [U], niska [N] lub bardzo niska [BN]). W przypadku niewystarczających danych eksperci nie formułowali zalecenia, z wyjątkiem ustalonej praktyki klinicznej w określonych sytuacjach, w których można się spodziewać korzyści bez efektów szkodliwych – takie postępowanie nazywano najlepszą praktyką kliniczną [NPK].

Zasady nadrzędne

Cel leczenia

Celem leczenia bólu jest jego złagodzenie do stopnia pozwalającego na utrzymanie jakości życia na akceptowalnym dla chorego poziomie. Wymaga to indywidualnego wyważenia korzyści płynących ze zmniejszenia dolegliwości i ryzyka skutków niepożądanych oraz przedawkowania, które mogą prowadzić do depresji oddychania.
Można mieć tylko nadzieję, że takie stanowisko nie będzie powstrzymywać przed stosowaniem opioidów lekarzy, którzy obawiają się przede wszystkim wywołania depresji oddechowej. Takiemu scenariuszowi ma zapobiegać uważne miareczkowanie dawki opioidu – niewielką dawkę początkową odpowiednio się zwiększa aż do znalezienia dawki optymalnej, zapewniającej zadowalającą analgezję przy dobrze kontrolowanych objawach niepożądanych, spośród których głównym jest zaparcie, a nie depresja oddechowa.
Nie należy zbyt pochopnie rozpoznawać bólu opornego na leczenie, gdyż często takie niesłuszne rozpoznanie wynika głównie z braku dostępu do optymalnej, nowoczesnej terapii bólu. Leczenie inwazyjne (w tym blokady nerwowe) może się okazać niepotrzebne, gdy przestrzega się wytycznych leczenia bólu.

Ocena ogólna

Pierwszym krokiem w leczeniu bólu powinna być kompleksowa ocena chorego, z zapewnieniem mu komfortu, obejmująca szczegółowy wywiad, badanie przedmiotowe, ocenę okoliczności psychologicznych oraz nasilenia dolegliwości bólowych za pomocą odpowiednich narzędzi pomiarowych, a także wskazanych badań diagnostycznych. Wczesną identyfikację chorych z potencjalnym bólem nowotworowym powinno się przeprowadzać aktywnie na wszystkich szczeblach opieki zdrowotnej, szczególnie w ramach POZ. Ocena oraz kontrole w regularnych odstępach czasowych mają zasadnicze znaczenie w zapewnianiu odpowiedniego, bezpiecznego leczenia, jak również w minimalizowaniu jego skutków niepożądanych i reagowaniu w razie ich wystąpienia.

Bezpieczeństwo

Konieczne jest zadbanie o bezpieczeństwo chorych i zmniejszenie ryzyka przyjmowania leków przez inne osoby, a także o ochronę samych świadczeniodawców (z obawy przed groźbami związanymi z dostępem do leków lub przed własnym ryzykiem ich nadużywania). Całościowa ocena chorego powinna obejmować analizę czynników ryzyka uzależnienia (np. uwarunkowania psychiczne, uzależnienie od innych substancji w wywiadzie) i zwrócenie uwagi na zachowania, które mogą wskazywać na niewłaściwe przyjmowanie opioidów. Przechowywanie opioidów w domu wiąże się z ryzykiem ich użycia i niezamierzonego przedawkowania przez dzieci oraz innych mieszkańców, dlatego trzeba zadbać o bezpieczeństwo w tym zakresie. Ponadto należy zapewnić możliwość bezpiecznej utylizacji lub zwrotu do apteki leków już niepotrzebnych. Niewątpliwie tak rozbudowane zalecenie dotyczące społecznego bezpieczeństwa stosowania opioidów jest pokłosiem kryzysu opioidowego w USA.

Opieka psychospołeczna i duchowa

Ból jest wypadkową występujących u danego chorego czynników biologicznych, psychologicznych, społecznych, kulturowych i duchowych. Stąd oprócz interwencji typowo medycznych (np. farmakoterapii) należy wdrożyć opiekę psychospołeczną oraz konsultacje i wsparcie duchowe (w tym religijne), zgodne z wartościami pacjenta. W przeciwnym razie ból może pozostać oporny na leczenie.

Dostępność leków przeciwbólowych

Leki przeciwbólowe, w tym opioidy, muszą być osiągalne – mają być zarówno dostępne, jak i niedrogie.

Ogólne zasady podawania leków przeciwbólowych

Leczenie bólu u chorego na nowotwór powinno stanowić integralną składową planu leczenia chorego.
Leki przeciwbólowe powinno się podawać:
1) doustnie, jeśli tylko istnieje taka możliwość
2) według zegarka, tzn. w określonych odstępach czasowych (dawkę leku zwiększa się stopniowo aż do uzyskania komfortu chorego; kolejną dawkę pacjent powinien otrzymać przed końcem działania poprzedniej)
3) dostosowując do potrzeb chorego, co się wiąże z:
   a) wymogiem uważnej diagnostyki bólu (poznania jego mechanizmów, miejsca pochodzenia) i wyboru leczenia optymalnego dla danego chorego
   b) ustaleniem pożądanej, optymalnej dawki w zależności od oceny samego pacjenta – w jakim stopniu określona dawka łagodzi ból do akceptowanego przez niego poziomu
   c) uwzględnieniem faktu, że odpowiedź na opioidy zależy od chorego i stosowanego leku; w niektórych sytuacjach działania niepożądane lub wybór dokonany przez pacjenta mogą uniemożliwiać intensyfikację leczenia; na rynku farmaceutycznym powinno się zapewnić dostęp do szerokiej gamy leków przeciwbólowych, ponieważ każdy z nich ma nieco odmienne właściwości; zawsze powinna być dostępna morfina w postaci doustnej o natychmiastowym uwalnianiu i do wstrzyknięć
   d) traktowaniem drabiny analgetycznej jedynie jako ogólnej wskazówki w procesie leczenia bólu
4) zwracając uwagę na szczegóły, na przykład dbając o to, by:
   a) dopasować pory przyjęcia pierwszej i ostatniej dawki leku w ciągu doby do czasu snu chorego
   b) omówić z chorym i jego bliskimi możliwe działania niepożądane stosowanych leków
   c) rozpisać schemat leczenia przeciwbólowego w sposób przejrzysty i zrozumiały.

Zalecenia

Rozpoczynanie leczenia przeciwbólowego

U chorych dorosłych (także tych w podeszłym wieku) i nastolatków z bólem związanym z nowotworem na początkowym etapie leczenia przeciwbólowego powinno się stosować niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLPZ), paracetamol i leki opioidowe – w monoterapii lub w połączeniach, w zależności od oceny klinicznej i natężenia bólu, w celu szybkiej, skutecznej i bezpiecznej kontroli bólu [S/N].
Komentarz: zalecenie to praktycznie podtrzymuje wcześniejsze stanowisko, ale wyraźnie wskazuje na konieczność uwzględniania rodzaju i natężenia bólu. Leczenia bólu umiarkowanego lub silnego nie należy rozpoczynać od słabych leków przeciwbólowych (paracetamol, NSLPZ) w monoterapii, należy za to sięgnąć po opioid (taki jak morfina p.o.) wraz z analgetykiem nieopioidowym, w miarę potrzeby. Eksperci WHO nie zalecają stosowania preparatów złożonych składających się z opioidów i nieopioidowych leków przeciwbólowych z powodu braku możliwości niezależnego miareczkowania dawek obu leków oraz ze względu na ryzyko narażenia chorego na duże, potencjalnie toksyczne dawki leków nieopioidowych, takich jak paracetamol lub NSLPZ.

Podtrzymujące leczenie przeciwbólowe

Wybór opioidu

U chorych dorosłych (także tych w podeszłym wieku) i nastolatków z bólem związanym z nowotworem w podtrzymującym leczeniu przeciwbólowym można rozważyć stosowanie jakiegokolwiek opioidu w zależności od oceny klinicznej oraz natężenia bólu, w celu utrzymania skutecznej i bezpiecznej kontroli bólu [S/N].
Komentarz: podkreślono znaczenie wyboru opioidu optymalnego dla danego chorego (z uwzględnieniem farmakokinetyki leku, przeciwwskazań oraz działań niepożądanych) i jego dawkowania (dawka leku skutecznie łagodząca ból u jednego chorego niekoniecznie przyniesie ten sam efekt u innych). Niezbędne jest zapewnienie dostępu do podstawowego opioidu, jakim jest morfina, w formie doustnej o natychmiastowym uwalnianiu oraz w postaci do wstrzyknięć. Najlepiej, by były dostępne także inne opioidy – gdy morfina nie pozwoli na uzyskanie zadowalającego efektu analgetycznego przy dobrze kontrolowanych objawach niepożądanych, można będzie ją zamienić na inny analgetyk opioidowy.

Wybór preparatu morfiny – o natychmiastowym czy przedłużonym uwalnianiu

W celu utrzymania skutecznego i bezpiecznego efektu przeciwbólowego powinno się regularnie podawać morfinę w postaci o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu, o ile podawanie doustne jest możliwe. Jako lek ratunkowy powinno się stosować morfinę w postaci doustnej o natychmiastowym uwalnianiu, niezależnie od tego, jaka jej postać podawana jest w leczeniu regularnym [S/U].
Komentarz: w tym zaleceniu eksperci WHO znowu podkreślają znaczenie morfiny. Preparaty doustne morfiny o natychmiastowym uwalnianiu muszą być dostępne dla wszystkich chorych, którzy ich potrzebują. Oczywiście dobrze, jeśli dostępne są też preparaty morfiny o powolnym uwalnianiu, ale nie mogą one zastąpić preparatów uwalniających lek natychmiast, pozwalających szybko uzyskać efekt analgetyczny. Autorzy niniejszego artykułu pragną podkreślić, że pozycja morfiny jako podstawowego leku przeciwbólowego w wytycznych WHO wynika z tego, że wytyczne mają zasięg globalny. Wydaje się, że zalecenie to można interpretować szerzej i sięgać po lokalnie dostępne preparaty opioidowe oraz przepisywać je zgodnie z ich charakterystyką farmakokinetyczną w celu zapewnienia nieprzerwanej kontroli bólu przewlekłego i skutecznego leczenia bólu przebijającego.

Droga podawania opioidów

Jeżeli podawanie opioidów doustnie lub przezskórnie nie jest możliwe, preferuje się drogę podskórną zamiast domięśniowej, ponieważ jest mniej bolesna dla chorego [NPK].
Komentarz: Eksperci WHO nadal wskazują na drogę doustną jako na podstawowy sposób podawania leków, pozwalający uniknąć dyskomfortu, niewygody i kosztów związanych z podawaniem pozajelitowym. Ponieważ jednak chorzy na nowotwór często tracą możliwość doustnego przyjmowania leków (np. z powodu dysfagii, zwężenia przewodu pokarmowego, wymiotów), często konieczne jest wykorzystanie innych dróg podawania opioidów. Zalecane współczynniki konwersji dawki podczas zmiany drogi podawania opioidów z doustnej na podskórną lub dożylną przedstawiono w tabeli 1.

Leczenie bólu przebijającego

W przypadku bólu przebijającego należy zastosować lek ratunkowy, który powinien być opioidem (np. morfina w postaci o natychmiastowym uwalnianiu) [NPK].
Komentarz: ból przebijający oznacza przejściowe nasilenie bólu, które występuje podczas leczenia bólu przewlekłego za pomocą leków przeciwbólowych, podawanych w regularnych odstępach czasu przez całą dobę. Poza regularnym przyjmowaniem dawki podstawowej chory powinien mieć dostęp do leku ratunkowego. Eksperci WHO przytaczają bardzo rozpowszechnioną dobrą praktykę kliniczną, jaką jest zalecenie choremu dawki ratunkowej w postaci preparatu o natychmiastowym uwalnianiu (w przypadku morfiny często jest to 50–100% dawki podawanej regularnie co 4 godz.), choć przyznają jednocześnie, że nie ma danych naukowych uzasadniających takie postępowanie i wybór konkretnego leku można uzależniać od jego ceny oraz łatwości przyjmowania.

Odstawienie leków opioidowych

Jeżeli u chorego doszło do rozwoju fizycznej zależności od opioidów stosowanych w leczeniu bólu, ich dawki należy zmniejszać stopniowo w celu uniknięcia objawów zespołu odstawiennego [NPK].
Komentarz: jeżeli przyczyna bólu u chorego na nowotwór zostanie usunięta w wyniku leczenia przeciwnowotworowego (np. zabiegu operacyjnego lub chemioterapii), może się okazać, że stosowanie opioidów nie jest dłużej konieczne i można zmniejszyć ich dawki lub je odstawić. Eksperci WHO przypominają jednak o możliwości rozwoju fizycznej zależności od opioidów i o potrzebie stopniowego zmniejszania dawek w celu uniknięcia objawów zespołu odstawiennego (tab. 2).

Leki adjuwantowe w leczeniu bólu u chorego na nowotwór – glikokortykosteroidy

U chorych dorosłych (także tych w podeszłym wieku) i nastolatków z bólem związanym z nowotworem w razie wskazań należy stosować glikokortykosteroidy (GKS) w ramach leczenia adjuwantowego w celu uzyskania kontroli bólu [S/U].
Komentarz: GKS to jedne z najczęściej stosowanych leków adjuwantowych w leczeniu bólu różnego typu u chorych na nowotwór: bólu kości wywołanego przerzutami, bólu neuropatycznego i bólu trzewnego. GKS powinno się stosować najkrócej, jak to możliwe. Podczas leczenia bólu u chorych na nowotwór lub powikłań, które choćby w części wynikają z obrzęku wokół guza, preferuje się GKS o jak najsłabszym działaniu mineralokortykosteroidowym.

Postępowanie w bólu kości

Bisfosfoniany

U chorych z przerzutami nowotworowymi w kościach należy zastosować bisfosfonian w celu prewencji i leczenia bólu kostnego [S/U].
Komentarz: bisfosfoniany hamują aktywność osteoklastów, a ich stosowanie u chorych na nowotwór zapobiega wzmożonej resorpcji kości, co może zmniejszać częstość zdarzeń kostnych oraz zmniejszać ból kości i zapotrzebowanie na leki przeciwbólowe.

Radioterapia

U chorych z bólem spowodowanym przerzutami nowotworowymi do kości należy stosować jednodawkową radioterapię frakcjonowaną, jeśli jest wskazana i dostępna [S/W].
Komentarz: radioterapię paliatywną stosuje się w celu zmniejszenia zapotrzebowania na leki przeciwbólowe, poprawy jakości życia oraz utrzymania lub poprawy czynności układu kostnego przez ograniczenie ryzyka wystąpienia złamań patologicznych oraz ucisku na rdzeń kręgowy. Radioterapia paliatywna jest wskazana w przypadku bólu kostnego po pojawieniu się nowej lokalizacji bólu oraz po niewystarczającym efekcie początkowej radioterapii. Zalecenie to odnosi się do chorych, u których już stwierdzono przerzuty do kości wywołujące ból, nie dotyczy radioterapii prewencyjnej.

Czego nie ma w wytycznych WHO?

Eksperci WHO zdecydowali się nie podawać zaleceń dotyczących:
1) zmiany lub rotacji opioidów, chociaż wspominają w komentarzu o rozważeniu próby zmiany opioidu na inny u chorych, u których nie udało się osiągnąć odpowiedniego efektu przeciwbólowego lub u których wystąpiły niepoddające się leczeniu skutki niepożądane o dużym nasileniu
2) stosowania leków przeciwdepresyjnych w leczeniu bólu neuropatycznego związanego z chorobą nowotworową, chociaż w komentarzu piszą o powszechnym stosowaniu (jako koanalgetyków) w bólu neuropatycznym trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TLPD) oraz selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI); tak ostrożne stanowisko może wynikać z braku wysokiej jakości danych uzyskanych z badań w populacji chorych na nowotwór
3) stosowania leków przeciwdrgawkowych/przeciwpadaczkowych w leczeniu bólu neuropatycznego związanego z chorobą nowotworową, chociaż w komentarzu piszą o powszechnej praktyce stosowania tych leków oraz o doniesieniach dotyczących skuteczności niektórych leków przeciwdrgawkowych (w tym gabapentyny, pregabaliny, karbamazepiny oraz kwasu walproinowego) w leczeniu bólu neuropatycznego; wspominają przy tym o wydanej w 2017 roku odmowie włączenia gabapentyny do listy leków podstawowych WHO (Model list of essential medicines)²³ z powodu wątpliwości co do wiarygodności opublikowanych danych²⁴
4) stosowania przeciwciał monoklonalnych w prewencji i leczeniu bólu kostnego; w komentarzu wspomniano, że przeciwciała monoklonalne (w tym skierowane przeciwko osteoklastom oraz czynnikowi wzrostu nerwów) były oceniane w badaniach klinicznych pod kątem leczenia bólu kostnego wywołanego nowotworem; nie odniesiono się także do ewentualnej przewagi przeciwciał monoklonalnych nad bisfosfonianami w leczeniu i prewencji bólu kostnego
5) stosowania radioizotopów w celu opanowania bólu u chorych dorosłych i nastolatków z bólem spowodowanym przerzutami do kości, ale w komentarzu wspomnieli, że w niektórych przypadkach rozlanego bólu kostnego, w których nie można zastosować napromieniania zewnętrznego, stosuje się leczenie radioizotopami.

Podsumowanie

WHO podtrzymała drabinę analgetyczną, „schowała” ją jedynie za zasadami indywidualizacji leczenia i zwracania uwagi na szczegóły. Drabinę analgetyczną nadal traktuje się jako ważne narzędzie edukacyjne i ogólny schemat doboru leków przeciwbólowych u chorych na nowotwór. Podstawowe przesłanie modelu terapii bólu opartego na kolejnych stopniach sprowadzało się pierwotnie do zalecenia, że jeśli leki na danym szczeblu drabiny nie zapewnią zadowalającej kontroli bólu, należy przejść na następny szczebel, zamiast stosować inny lek o podobnej sile działania przeciwbólowego.
Obecnie jednak wskazuje się na potrzebę oceny skuteczności i zasadności rotacji (silnych) opioidów, podkreślając, że dany opioid skuteczny u jednego chorego nie musi być najlepszym wyborem dla innego. Posługiwanie się drabiną analgetyczną nie zastępuje indywidualizacji terapii opartej na uważnej i ciągłej ocenie bólu oraz całościowej sytuacji chorego, z uwzględnieniem jego potrzeb fizycznych, psychospołecznych i duchowych.
Dokument potwierdza skuteczność i znaczenie morfiny w leczeniu przeciwbólowym. Stosowanie leków opioidowych powinno być jednak bardzo rozważne. Decyzja o ich włączeniu musi wynikać z wnikliwej analizy bólu, a ostrożność spowodowana doniesieniami o poważnych skutkach ubocznych i konsekwencjach społecznych nakłada na lekarzy obowiązek zgodnego z aktualnym stanem wiedzy stosowania adekwatnej terapii przeciwbólowej, a nie podszytego lękiem odmawiania chorym takiego leczenia.
Eksperci WHO zwracają uwagę na znaczenie koanalgetyków, ale unikają zalecania konkretnych leków. Dla praktyków oznacza to konieczność sięgania po aktualne piśmiennictwo w indywidualnym podejmowaniu decyzji terapeutycznych. Za najważniejszą nowość w wytycznych należy uznać schemat odstawiania leków opioidowych. Ma on jeszcze bardziej uwrażliwić lekarzy na konieczność stałej weryfikacji wskazań do kontynuowania zaczętej terapii i/lub poszukiwania alternatywnych metod leczenia bólu.