Lopinawir z rytonawirem w połączeniu z opieką standardową w porównaniu z samą opieką standardową u chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu

Opracowali: Anna Bagińska, dr hab. med. Filip Mejza

Skróty: ARDS (acute respiratory distress syndrome) – zespół ostrej niewydolności oddechowej, CI – przedział ufności, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba wywołana przez SARS-CoV-2, ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) – pozaustrojowa oksygenacja przezbłonowa, FiO₂ – zawartość tlenu w mieszaninie oddechowej, HR – hazard względny, ITT (intention-to-treat) – analiza zgodna z zamiarem leczenia, OIT – oddział intensywnej terapii, PaO2 – ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej, RCT – badanie z randomizacją, RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) – reakcja odwrotnej transkryptazy i reakcja łańcuchowa polimerazy, SaO₂ – wysycenie tlenem hemoglobiny krwi tętniczej, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2

Metodyka: jednoośrodkowe RCT, próba otwarta; analiza ITT

Populacja: 199 dorosłych (wiek [mediana] 58 lat, mężczyźni 60%) z zapaleniem płuc w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 (potwierdzonego metodą RT-PCR) oraz SaO₂ ≤94% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym lub PaO₂/FiO₂ <300 mm Hg; mediana czasu od pojawienia się objawów COVID-19 do randomizacji – 13 dni

Interwencja: lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg 2 × dz. p.o.) przez 14 dni w połączeniu z opieką standardową

Kontrola: opieka standardowa
Na opiekę standardową składały się stosowane w razie potrzeby: tlenoterapia, nieinwazyjna lub inwazyjna wentylacja mechaniczna (wspomaganie wentylacji łącznie u ok. 30% badanych), antybiotykoterapia, leki obkurczające naczynia krwionośne, leczenie nerkozastępcze, ECMO).

Wyniki: p. tab.
Ponadto nie stwierdzono istotnych różnic między badanymi grupami w czasie pobytu na OIT, czasie hospitalizacji oraz w odsetku chorych, u których utrzymywał się dodatni wynik badania w kierunku SARS-CoV-2. Objawy niepożądane występowały z podobną częstością w obu grupach (48,4% vs 49,5%). U chorych leczonych lopinawirem z rytonawirem stwierdzono częstsze, w porównaniu z grupą kontrolną, występowanie objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, biegunka, ból brzucha, zmniejszenie łaknienia), w tym ciężkich (4,2% vs 0%), natomiast u chorych objętych tylko opieką standardową częściej występowały ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym niewydolność oddechowa lub ARDS (27,3% vs 12,6%).

Komentarz

dr hab. n. med. Filip Mejza¹, dr n. med. Jacek Mrukowicz², prof. Roman Jaeschke MD MSc^3
1 Pracownia Podejmowania Decyzji Klinicznych, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, ² Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie, ³ Departments of Medicine, Department of Clinical Epidemiology & Biostatistics, McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada

Jak cytować: Mejza F., Mrukowicz J., Jaeschke R.: Komentarz. W: Lopinawir z rytonawirem w połączeniu z opieką standardową w porównaniu z samą opieką standardową u chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu. Med. Prakt., 2020; 4: 142–144

Skróty: AIDS (acquired immune deficiency syndrome) – zespół nabytego niedoboru odporności, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba wywołana przez wirusa SARS-CoV-2, HIV (human immunodeficiency virus) – ludzki wirus niedoboru odporności, MERS (Middle East respiratory syndrome) – bliskowschodni zespół niewydolności oddechowej, OIT – oddział intensywnej terapii, SARS (severe acute respiratory syndrome) – zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2

Pandemia COVID-19, choroby spowodowanej zakażeniem koronawirusem SARS-CoV-2, jest największym od kilkudziesięciu lat wyzwaniem dla systemów opieki zdrowotnej i zdrowia publicznego. W chwili pisania niniejszego komentarza liczba chorych na COVID-19 na świecie przekroczyła 786 000, a liczba zgonów z powodu tej choroby – 37 800. Niestety wciąż nie dysponujemy leczeniem przeciwwirusowym o potwierdzonej skuteczności przeciwko SARS-CoV-2.^1-3

W obliczu ryzyka ciężkiego przebiegu choroby i wstępnych oszacowań wskazujących na stosunkowo dużą śmiertelność u chorych wymagających hospitalizacji z powodu zapalenia płuc4 lekarze próbują podawać chorym na COVID-19 różne leki, opierając się na wcześniejszych – niestety stosunkowo skromnych – doświadczeniach klinicznych w leczeniu chorych na podobne, ciężkie choroby koronawirusowe (SARS, MERS), a nawet wyłącznie na podstawie danych z badań in vitro wskazujących na efekt hamujący replikację SARS-CoV-2 lub innych wirusów w hodowli komórkowej (czyli w izolacji od reakcji całego organizmu na zakażenie i podawane leki).^5-8

Choć nagły wybuch pandemii ciężkiej choroby zmusił autorów oficjalnych wytycznych dotyczących leczenia COVID-19 oraz korzystających z nich lekarzy do podejmowania decyzji pomimo bardzo skąpych danych naukowych, trzeba mieć świadomość faktu, że im mniejsza wiarygodność (jakość) danych, tym większa niepewność co do rzeczywistego efektu stosowania określonej interwencji. Wszyscy mają nadzieję, że w wyniku zastosowanej terapii znacznie zmniejszy się śmiertelność (a także ryzyko ciężkich powikłań) w grupie chorych na COVID-19, lecz trzeba pamiętać, że podając chorym niedostatecznie sprawdzone leki, możemy de facto znacznie to ryzyko zwiększać (także u chorych w bardzo ciężkim stanie).

Optymalną drogą do uzyskania wiarygodnych informacji dotyczących skuteczności farmakoterapii i ryzyka jej działań niepożądanych są prawidłowo zaplanowane i przeprowadzone badania kliniczne z randomizacją, dlatego tak niecierpliwie oczekujemy na publikację wyników prowadzonych aktualnie badań u chorych na COVID-19.⁹ O tym, że można to zrobić szybko i prawidłowo nawet podczas pandemii, świadczy komentowana publikacja autorów ze szpitala w Wuhanie, podsumowująca wyniki jednego z pierwszych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo przyczynowego leczenia chorych na COVID-19 – kwalifikację prawie 200 chorych przeprowadzono w nieco ponad 2 tygodnie, a od czasu rozpoczęcia badania do publikacji wyników minęły zaledwie 2 miesiące.¹⁰

Co wiedzieliśmy dotychczas?
W badaniu chińskim oceniano znany i stosowany od lat w leczeniu zakażenia HIV i zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) preparat złożony zawierający lopinawir i rytonawir. Składnikiem aktywnym o działaniu przeciwwirusowym jest lopinawir – inhibitor proteazy HIV-1 i HIV-2 hamujący wytwarzanie zakaźnych wirionów HIV. Rytonawir jest natomiast inhibitorem układu cytochromu P-450, a jego rola w preparacie polega na wydłużeniu okresu biologicznego półtrwania lopinawiru w surowicy.
Wyniki wcześniejszych eksperymentów in vitro w hodowli komórkowej dotyczących koronawirusów SARS i MERS, 1 badanie na modelu zwierzęcym MERS (małpy nienaczelne) oraz 1 małe badanie eksperymentalne bez randomizacji z historyczną grupą kontrolną obejmujące chorych na SARS sugerowały, że lopinawir może być przydatny w leczeniu chorób koronawirusowych u ludzi. ^11-13 Jakość tych danych była jednak bardzo niska i do tej pory nie zweryfikowano ich w badaniach klinicznych o większej wiarygodności, w tym w badaniach z randomizacją.

Czy uzyskanym wynikom można wierzyć?
Komentowane badanie ma wiele atutów, które zwiększają wiarygodność jego wyników. Autorzy zastosowali właściwą metodę utajnienia randomizacji, więc lekarze leczący chorych w szpitalu nie mieli wpływu na decyzję, w której grupie – eksperymentalnej czy kontrolnej – znajdzie się chory, co zapewniło wyjściową równowagę czynników rokowniczych między grupami. Choć badanie przeprowadzono metodą próby otwartej (z powodu nagłej sytuacji i krótkiego czasu na przygotowania nie było placebo), efekt leczenia oceniono głównie na podstawie punktów końcowych zdefiniowanych w taki sposób, aby ograniczyć wpływ subiektywnej oceny dokonanej przez lekarzy znających przynależność chorych do grup (zgon, duża i klinicznie istotna poprawa stanu chorego w skali klinicznej, sprawdzonej wcześniej w badaniach dotyczących leczenia grypy [p. opis skali pod tab. z wynikami]). Ponadto autorom udało się objąć badaniem dostatecznie dużą liczbę chorych, aby wykryć klinicznie istotną różnicę czasu do uzyskania poprawy (tzn. ≥40%).
Analiza zgodna z wyodrębnionymi grupami (ITT, czyli z uwzględnieniem wszystkich chorych poddanych randomizacji niezależnie od tego, czy faktycznie otrzymali zaplanowane leczenie zgodnie z protokołem, czy nie) i objęcie analizą wszystkich chorych włączonych do badania umożliwiły z kolei zachowanie równowagi czynników rokowniczych na etapie końcowej analizy wyników.
Dzięki tym wszystkim zabiegom zaobserwowany w badaniu efekt z dużym prawdopodobieństwem odzwierciedla to, czego po tej interwencji można oczekiwać w codziennej praktyce w podobnej populacji pacjentów (tzn. w grupie chorych na COVID-19 o cięższym przebiegu – ok. 70% wymagało wyjściowo tlenoterapii [4 pkt w skali klinicznej], a ok. 15% wspomagania wentylacji [5 pkt w skali klinicznej]).