Lopinawir z rytonawirem w połączeniu z opieką standardową w porównaniu z samą opieką standardową u chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu - strona 2

Jak interpretować uzyskane wyniki?
Stosowanie lopinawiru z rytonawirem (grupa eksperymentalna) nie skróciło czasu do uzyskania wyraźnej poprawy klinicznej w porównaniu ze standardowym leczeniem objawowym (czas ten był taki sam w obu grupach). Nawet po usunięciu z grupy eksperymentalnej 3 chorych, którzy zmarli przed podaniem pierwszej dawki leku (ta kontrowersyjna praktyka zaburza wyjściową równowagę czynników rokowniczych w grupach), stwierdzono jedynie niewielką (na granicy istotności statystycznej) różnicę bezwzględną (1 dzień), której istotność kliniczna jest wątpliwa. Wprawdzie 95% przedział ufności (CI) dla hazardu względnego (0,95–1,83) nie wyklucza, że lopinawir z rytonawirem może skracać czas do uzyskania poprawy tylko nieznacznie, ale po analizie zakresu wartości bezwzględnych (liczby dni) w obu grupach nie należy oczekiwać, że różnica ta – o ile rzeczywiście istnieje – będzie większa niż 2–3 dni.
Autorzy nie stwierdzili również między grupami istotnej statystycznie różnicy w zakresie ryzyka zgonu (nawet po usunięciu z analizy 3 chorych zmarłych przed podaniem leku). W przypadku tego punktu końcowego 95% CI także nie wyklucza, że w rzeczywistości może istnieć korzystna różnica między grupami, ale szansa, że jest ona większa niż kilka procent, nie wydaje się duża. Nie stwierdzono również istotnej różnicy w takich dodatkowych parametrach, jak czas trwania hospitalizacji i czas do zgonu.
Potencjalnie korzystnym efektem była mniejsza częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych w grupie eksperymentalnej. Jako zdarzenia niepożądane kwalifikowano m.in. niewydolność oddechową lub ARDS (złożony punkt końcowy) i właśnie w zakresie tego punktu końcowego stwierdzono istotną statystycznie różnicę między grupami (12,6% vs 27,3%). Nie wiązała się ona jednak z różnicą czasu do uzyskania istotnej klinicznie poprawy ani różnicą w ryzyku zgonu, a tylko w takim kontekście należy interpretować jej znaczenie kliniczne. Leczenie lopinawirem z rytonawirem było za to obarczone większym ryzykiem skutków niepożądanych, głównie ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, ból brzucha), w tym ciężkich (zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego), i przerwania leczenia z tego powodu (14% chorych).
Pozornie atrakcyjne może się wydać skrócenie czasu pobytu chorych na oddziale intensywnej terapii (OIT) o 5 dni (95% CI: 0–9 dni), ale brak istotnej różnicy w analizie ograniczonej do chorych, którzy przeżyli, rozwiewa te nadzieje (skrócenie pobytu o 1 dzień; 95% CI: od –16 [tzn. skrócenie o 16 dni] do 38 [przedłużenie] dni).
Nadzieje na istotny efekt przeciwwirusowy lopinawiru z rytonawirem przeciwko SARS-CoV-2 u chorych na COVID-19 studzi także spostrzeżenie, że leczenie nie wpłynęło na ilość materiału genetycznego wirusa (liczbę kopii) wykrywanego w gardle w ciągu 28 dni obserwacji w porównaniu z grupą kontrolną; nie wydaje się więc, aby lek hamował replikację SARS-CoV-2 u chorych.

Podsumowując: wyniki komentowanego badania nie napawają optymizmem. Z pewnością rozczarują tych lekarzy, którzy w lopinawirze z rytonawirem upatrywali istotnego przełomu w leczeniu przyczynowym chorych na COVID o ciężkim przebiegu. Nie pozbawiają jednak jeszcze całkiem nadziei tych, którzy mogą się zadowolić znacznie mniejszym efektem lub nadal liczą na to, że rozpoczęcie tej terapii na wczesnym etapie choroby może być kluczem do sukcesu.¹⁴ Nawet ta druga grupa powinna jednak teraz znacznie obniżyć poziom swoich oczekiwań i wypatrywać ich rychłej weryfikacji w kolejnych, odpowiednio przeprowadzonych badaniach.
Publikacja komentowanych wyników nie oznacza końca badań nad zastosowaniem lopinawiru z rytonawirem w leczeniu chorych na COVID-19. Na weryfikację oczekują hipotezy, że lek będzie skuteczny, jeśli terapię rozpocznie się we wczesnej fazie choroby (co udowodniono już w przypadku niektórych innych leków przeciwwirusowych), lub że efekt będzie istotny klinicznie po dodatkowym zastosowaniu leków o odmiennych mechanizmach działania przeciwwirusowego.

Jakie jest znaczenie uzyskanych wyników w praktyce?
W świetle wyników komentowanego badania (brak ewidentnych korzyści klinicznych) i wcześniejszego braku wiarygodnych danych dotyczących skuteczności lopinawiru z rytonawirem u chorych na COVID-19 szerokie i rutynowe stosowanie tego preparatu w leczeniu chorych na COVID-19 nie jest uzasadnione. Takie właśnie zalecenie (słabe) znalazło się już w najnowszych, międzynarodowych wytycznych Surviving Sepsis Campaign poświęconych postępowaniu z chorymi na COVID-19 leczonymi na OIT.¹⁵
Miejmy nadzieję, że wyniki kolejnych, prowadzonych obecnie badań z randomizacją u chorych na COVID-19 będą bardziej optymistyczne, a na ich publikację nie będziemy musieli długo czekać. Komentowane badanie może służyć jako wzorcowy protokół planowania i przeprowadzania takich prób oraz przedstawiania wyników.