Jak cytować: Wroczyńska A., Rymer W., Szczepanek M., Zimna T., Bagińska A., Biała M., Ściubisz M., Mrukowicz J., Skirmuntt E.: COVID-19 – co nowego. Med. Prakt., 2021; 10: 115–128; aktualizacja 28.10.2021
Skróty: ACIP – Advisory Committee on Immunization Practices, AGA – American Gastroenterological Association, AOTMiT – Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, CDC – Centers for Disease Control and Prevention, CI (confidence interval) – przedział ufności, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, FDA (Food and Drug Administration) – (amerykańska) Agencja ds. Żywności i Leków, EMA (European Medicines Agency) – Europejska Agencja Leków, GKS – glikokortykosteroid(y), GMT (geometric mean titer) – średnia geometryczna miana, HFNOT (high-flow nasal oxygen therapy) – wysokoprzepływowa tlenoterapia donosowa, HR (hazard ratio) – hazard względny, NAAT (nucleic acid amplification test) – test amplifikacji kwasów nukleinowych, NIH (National Institutes of Health) – (amerykańskie) Narodowe Instytuty Zdrowia, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, OR (odds ratio) – iloraz szans, PBMC (peripheral blood mononuclear cells) – jednojądrzaste komórki krwi obwodowej, POZ – podstawowa opieka zdrowotna, RCT (randomized controllled trial) – badanie z randomizacją, RT-PCR (reverse-transcription polymerase chain reaction lub reverse-transcriptase polymerase chain reaction) – reakcja odwrotnej transkrypcji i reakcja łańcuchowa polimerazy, RBD (receptor-binding domain) – domena wiążąca receptor, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ciężkiej niewydolności, SpO2 – wysycenie krwi tętniczej tlenem, VOC (variant of concern) – wariant wirusa budzący obawę, WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia
Jakie leczenie przeciwwirusowe i immunomodulujące zaleca się obecnie u chorych na COVID-19?
Po ponad roku trwania pandemii nadal nie ma uniwersalnych i powszechnie dostępnych leków przyczynowych o zadowalającej skuteczności w leczeniu chorych na COVID-19. Wraz z postępem wiedzy o patomechanizmach zakażenia SARS-CoV-2 coraz wyraźniejsza staje się konieczność uwzględnienia w postępowaniu terapeutycznym fazowości przebiegu COVID-19 z dwoma zasadniczymi procesami przyczyniającymi się do rozwoju objawów chorobowych: replikacją wirusa na początkowym etapie zakażenia (leczenie przeciwwirusowe) oraz dysfunkcją immunologiczną, odpowiedzialną m.in. za zmiany patologiczne w układzie oddechowym i powikłania narządowe w późnym okresie choroby (leczenie immunomodulujące). Zgromadzone dane z badań klinicznych pozwoliły sformułować zalecenia odnoszące się do określonych grup chorych, wyróżnionych ze względu na okres zakażenia, ciężkość przebiegu choroby lub obecność czynników ryzyka progresji COVID-19. Obecnie Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji (AOTMiT) zaleca stosowanie takich leków, jak remdesiwir, glikokortykosteroidy (GKS), tocilizumab i baricytynib.1 Opublikowany w październiku br. algorytm terapeutyczny AOTMiT uwzględnia możliwości farmakoterapii w zależności od fazy zakażenia i nasilenia objawów COVID-19 i oprócz leczenia przyczynowego obejmuje także zasady postępowania przeciwkrzepliwego (ryc.).
DEX – deksametazon, GKS – glikokortykosteroid(y), MTP – metyloprednizolon, OIT – oddział intensywnej terapii, REGNCOV2 – kasiriwimab z imdewimabem
Ryc. Algorytm terapeutyczny COVID-19 w zależności od fazy zakażenia oraz stopnia nasilenia objawów COVID-19 według wytycznych AOTMiT (na podstawie 1. poz. piśmiennictwa)
Do istotnych nowości w leczeniu przyczynowym i immunomodulującym COVID-19 należą opublikowane w sierpniu br. wyniki badania COV-BARRIER wskazujące na korzystny wpływ baricytynibu na przeżywalność chorych hospitalizowanych z powodu COVID-19 oraz sformułowane na ich podstawie zalecenia amerykańskich National Institutes of Health (NIH), a także zaktualizowane wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), NIH oraz Europejskiej Agencji Leków (EMA) dotyczące zastosowania przeciwciał monoklonalnych w leczeniu COVID-19.2,3
Nadal trwają duże, wieloośrodkowe badania nad różnymi terapiami przeciwwirusowymi i immunomodulującymi, takie jak badanie RECOVERY koordynowane w Wielkiej Brytanii (obecnie ocenia się w nim baricytynib, fumaran dimetylu, GKS [porównanie skuteczności małych i dużych dawek] i empagliflozynę) oraz Solidarity PLUS koordynowane przez WHO (obecnie ocenie poddaje się artesunat, imatynib i infliksymab).4,5
Baricytynib to selektywny, odwracalny inhibitor kinaz JAK1 i JAK2, które biorą udział w przesyłaniu sygnału dla cytokin i czynników wzrostu. Wykazuje działanie immunomodulujące, jest zarejestrowany w Polsce do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. W międzynarodowym badaniu klinicznym z randomizacją (RCT) i podwójnie ślepą próbą o akronimie COV-BARRIER oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania baricytynibu w leczeniu COVID-19.6 Omówienie badania COV-BARRIER jest dostępne w artykule: Badanie COV-BARRIER wskazuje na korzystny wpływ baricytynibu na przeżycie pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Wyniki tego badania pociągnęły za sobą aktualizację wytycznych NIH.3 Obecnie NIH zalecają dołączenie baricytynibu albo tocilizumabu do standardowego leczenia GKS u chorych hospitalizowanych (w ciągu 3 dni od przyjęcia do szpitala) z szybko narastającą potrzebą tlenoterapii, wymagających nieinwazyjnej wentylacji lub wysokoprzepływowej tlenoterapii donosowej (HFNOT) oraz ze zwiększonymi wartościami wskaźników stanu zapalnego w badaniach laboratoryjnych. NIH odradzają łączne stosowanie baricytynibu i tocilizumabu w leczeniu COVID-19 poza badaniami klinicznymi, ze względu na immunosupresyjne działanie obu leków i potencjalne zwiększenie ryzyka zakażeń podczas terapii skojarzonej. Eksperci NIH podkreślają, że nie ma wystarczających danych, by określić, którzy pacjenci z powyższej grupy odnoszą korzyści z dołączenia baricytynibu albo tocilizumabu do leczenia GKS. Niektórzy autorzy wytycznych NIH zalecają włączenie baricytynibu albo tocilizumabu u chorych z gwałtownie narastającą potrzebą wspomagania oddychania oraz z wykładnikami stanu zapalnego w badaniach laboratoryjnych, nawet jeśli ich stan nie wymaga jeszcze stosowania tlenoterapii nieinwazyjnej lub HFNOT. Ponieważ nie przeprowadzono badań bezpośrednio porównujących baricytynib z tocilizumabem, nie ma wystarczających danych, aby preferować stosowanie konkretnego z tych leków, i NIH zalecają dokonywanie wyboru na podstawie lokalnych wytycznych, dostępności leku oraz chorób współistniejących u pacjenta. Baricytynib powinno się stosować doustnie przez 14 dni lub do wypisu ze szpitala, a jego dawka dobowa zależy od eGFR.
NIH rekomendują zastosowanie tofacytynibu, jeżeli baricytynib nie jest dostępny lub nie można go użyć. Tofacytynib jest lekiem zarejestrowanym w Polsce do leczenia chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, jak dotąd AOTMiT nie zaleca jednak stosowania tego leku w COVID-19 poza badaniami klinicznymi.1
Przeciwciała monoklonalne są zalecane w leczeniu COVID-19 od listopada 2020 roku, kiedy to amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała zezwolenie na użycie w sytuacji wyjątkowej bamlaniwimabu albo preparatu złożonego z kasiriwimabu i imdewimabu. Obecnie NIH zalecają stosowanie w określonych grupach chorych na COVID-19 kasiriwimabu z imdewimabem, bamlaniwimabu z etesewimabem oraz sotrowimabu.3 W pierwszym kwartale 2021 roku EMA wyraziła pozytywną opinię odnośnie do stosowania u chorych na COVID-19 kasiriwimabu z imdewimabem, bamlaniwimabu z etesewimabem oraz regdanwimabu. W maju 2021 roku EMA rozpoczęła ponadto ocenę sotrowimabu – eksperymentalnego przeciwciała monoklonalnego, wiążącego się z konserwatywnym epitopem białka S, które zostało zidentyfikowane w 2003 roku u ozdrowieńca po przebyciu SARS. Dane z badań in vitro wskazują, że może ono uniemożliwiać wnikanie SARS-CoV-2 do zdrowych komórek oraz zwiększać zdolność usuwania komórek zakażonych. EMA opublikowała stanowisko na temat stosowania sotrowimabu oparte na danych z analizy pośredniej wyników wieloośrodkowego RCT o akronimie COMET-ICE, do którego włączono 583 dorosłych z COVID-19 z ≥1 czynnikiem ryzyka progresji choroby, niewymagających leczenia szpitalnego. W analizie tej stwierdzono zmniejszenie ryzyka hospitalizacji lub zgonu (główny, złożony punkt końcowy badania) o 85% (p = 0,002) w grupie otrzymującej sotrowimab w porównaniu z grupą placebo. W rezultacie wstrzymano dalszą rekrutację do tego badania ze względu na uzyskane już dowody na dużą skuteczność leku. Profil bezpieczeństwa leku oceniono jako zadowalający, większość objawów niepożądanych występowała w małym lub średnim natężeniu. Jak dotąd autorzy udostępniają wyniki badania COMET-ICE w postaci nierecenzowanej publikacji na platformie medRxiv.8,9
Zdaniem EMA sotrowimab można stosować u osób od 12. roku życia o masie ciała >40 kg, niewymagających tlenoterapii, u których występują czynniki ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19, takie jak: wiek >65 lat, otyłość (BMI >30), choroba sercowo-naczyniowa (w tym nadciśnienie tętnicze), przewlekła choroba płuc, cukrzyca, przewlekła choroba nerek lub wątroby, leczenie immunosupresyjne.
W czerwcu br. w USA wstrzymano dystrybucję bamlaniwimabu z etesewimabem ze względu na rozpowszechnienie niepokojących wariantów (VOC) Gamma (P.1) oraz Beta (B.1.351) SARS-CoV-2, które w badaniach in vitro wykazywały znacznie zmniejszoną wrażliwość na ten preparat. Zjawiska tego nie obserwowano w odniesieniu do wariantu Delta (B.1617.2), wobec czego w związku ze zmianą sytuacji epidemiologicznej (dominacja wariantu Delta) 2 września br. w USA przywrócono możliwość stosowania tego preparatu u chorych na COVID-19. Dotychczas nie stwierdzono istotnego klinicznie zmniejszenia wrażliwości wariantu Delta na bamlaniwimab z etesewimabem, kasiriwimab z imdewimabem ani sotrowimab w badaniach przedklinicznych.3 NIH podkreślają, że w związku z sytuacją epidemiologiczną zmieniającą się dynamicznie w zakresie występowania i charakterystyki VOC zastosowanie przeciwciał monoklonalnych w leczeniu chorych na COVID-19 może być ograniczone w regionach, w których wystąpią warianty SARS-CoV-2 o zmniejszonej wrażliwości na dany preparat.
