Co istotne, z uwagi na małą pewność oszacowania efektów dotyczących tych punktów końcowych, „Panel” uznał, że dostępne dane nie dowodzą braku korzystnego działania remdesiwiru. Należałoby raczej uznać, że nie ma obecnie wystarczających danych, aby stwierdzić, że remdesiwir wykazuje korzystny wpływ na efekty ważne dla pacjentów. Mając na względzie przede wszystkim koszty remdesiwiru i jego wpływ na wykorzystanie innych zasobów, ale jednocześnie kierując się zasadami obowiązującymi w odniesieniu do każdego nowo wprowadzanego leku, „Panel” uważa, że należy dążyć do wykazania skuteczności remdesiwiru, czego nie udało się uzyskać na podstawie obecnie dostępnych danych. „Panel” wskazuje jednocześnie na brak danych – przynajmniej pochodzących z badań objętych analizą – wskazujących na zwiększone ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych remdesiwirem. Z uwagi na to, że często nie wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane są zgłaszane oraz ze względu na potencjalną możliwość przeoczenia rzadkich zdarzeń niepożądanych nawet w dużych badaniach klinicznych z randomizacją, konieczny jest dalszy nadzór nad bezpieczeństwem stosowania remdesiwiru.
Analiza w podgrupach
„Panel”” starannie przeanalizował potencjalny efekt stosowania remdesiwiru w podgrupach pacjentów z różną ciężkością przebiegu choroby. Analiza wskazuje na możliwe zwiększenie śmiertelności w grupie chorych w stanie krytycznym i możliwe jej zmniejszenie u chorych z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim przebiegiem. Na potrzeby analizy chorych w stanie krytycznym zdefiniowano jako osoby wymagające inwazyjnej lub nieinwazyjnej wentylacji, a chorych w stanie ciężkim jako osoby wymagające tlenoterapii (ale niespełniające kryteriów stanu krytycznego). Pozostałych chorych zakwalifikowano do grupy o przebiegu łagodnym i umiarkowanym. Niewielki odsetek badanych stanowili pacjenci wymagający wysokoprzepływowej tlenoterapii donosowej – przydzielono ich do grupy chorych o ciężkim (SOLIDARITY) lub krytycznym (ACTT-1, Wang) przebiegu. Analiza objęła porównanie podgrup uczestników poszczególnych badań z różną ciężkością przebiegu COVID-19, w związku z czym nie można było w niej uwzględnić wyników badania SIMPLE-MODERATE, w którym wzięli udział wyłącznie pacjenci w stanie nieciężkim (przebieg umiarkowany i łagodny). „Panel” zweryfikował wyniki uzyskane zarówno w analizie prawdopodobieństwa wykorzystującej model efektów losowych częstości, jak i metaregresji bayesowskiej post hoc, w którym badanie potraktowano jako efekt losowy.
„Panel” ocenił wiarygodność analizy w podgrupach oceniającej różnice w śmiertelności w zależności od ciężkości przebiegu choroby za niewystarczającą do sformułowania zaleceń dla poszczególnych podgrup chorych. Wśród istotnych czynników mających wpływ na podjętą decyzję były: brak założenia a priori przez badaczy hipotetycznego kierunku efektu w poszczególnych podgrupach, skąpe wcześniejsze dane lub brak danych na poparcie spostrzeżeń w podgrupach, a także względnie arbitralne punkty podziału podgrup. Do decyzji przyczyniła się ponadto mała ogólna pewność oszacowania korzystnego i szkodliwego działania remdesiwiru, wynikająca z ryzyka błędu systematycznego i nieprecyzyjności. Należy podkreślić, że pomimo warunkowego zalecenia, aby nie stosować remdesiwiru, „Panel” opowiada się za kontynuacją rekrutacji uczestników do badań z randomizacją oceniających lek, przede wszystkim celem uzyskania większej pewności oszacowania efektów jego stosowania w poszczególnych podgrupach chorych.
„Panel” poprosił a priori o analizy dotyczące innych ważnych podgrup pacjentów, w tym dzieci i osób starszych, jednak nie było danych, które by na taką analizę pozwoliły. Do żadnego badania z randomizacją objętych analizą nie kwalifikowano dzieci, a wyników osób w podeszłym wieku nie podawano oddzielnie. Dodatkowo brakuje danych farmakokinetycznych i danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania remdesiwiru u dzieci. Z uwagi na to obecnie nie ma pewności co do zastosowalności tego zalecenia względem dzieci.Informacje praktyczne
„Panel” wydał warunkowe zalecenie, aby nie stosować remdesiwiru u hospitalizowanych chorych na COVID-19. Rozważając jego włączenie, należy pamiętać, że jest on przeciwwskazany u osób z upośledzeniem funkcji wątroby (ALT >5-krotnej wartości górnej granicy normy w momencie rozpoczęcia leczenia) lub nerek (eGFR <30 ml/min). Obecnie remdesiwir można podawać wyłącznie dożylnie, a jego dostępność jest stosunkowo ograniczona.
Niepewność, nowe dane i przyszłe badania
Jak wynika z wytycznych i zaleceń dotyczących leków stosowanych w COVID-19, nadal nie ma pewności co do ich wpływu na punkty końcowe ważne dla pacjentów. Ponadto potrzeba lepszej jakości danych dotyczących rokowania oraz wartości i preferencji chorych na COVID-19. W pierwszej wersji tymczasowych wytycznych przedstawiliśmy kluczowe obszary niepewności zidentyfikowane przez panel ekspertów związane ze stosowaniem glikokortykosteroidów, a poniżej dodajemy do nich te dotyczące remdesiwiru. Mogą one posłużyć do planowania przyszłych badań, tzn. przyczynić się do uzyskania bardziej użytecznych i wiarygodnych danych pomocnych w kształtowaniu polityki zdrowotnej i praktyki klinicznej. (…)
Obszary niepewności do uwzględnienia w przyszłych badaniach
Remdesiwir i jego:
- wpływ na krytyczne punkty końcowe, szczególnie te związane z alokacją zasobów, jak np. konieczność stosowania wentylacji mechanicznej, czas jej trwania i okres hospitalizacji;
- efekty w poszczególnych podgrupach chorych z różną ciężkością przebiegu COVID-19; u chorych po upływie różnego czasu (liczby dni) od zachorowania; u dzieci, osób starszych i kobiet w ciąży; wpływ na czas trwania leczenia;
- następstwa długoterminowe, np. śmiertelność po wydłużonym okresie obserwacji lub długoterminowa jakość życia;
- długoterminowe bezpieczeństwo oraz rzadkie istotne działania niepożądane;
- skutki leczenia zgłaszane przez pacjentów, jak np. uciążliwość objawów;
- wpływ na przebieg choroby w przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi lekami, np. glikokortykosteroidami;
- wpływ na wydalanie wirusa i okres zakaźności pacjenta oraz na eliminację zakażenia.
| Tabela. Informacje o badaniach, na podstawie których wydano zalecenie dotyczące stosowania remdesiwiru | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Badanie | Liczba uczest- ników | Kraj | Średnia wieku (w latach) | Ciężkość przebiegu wg kryteriów WHO | % IWM (w momencie rozpoczęcia leczenia) | Leczenie (dawka i czas trwania) | Punkty końcowe |
| Biegel (ACTT-1) | 1063 | USA, Europa, Azja | 58,9 | łagodny i umiarkowany (11,3%) ciężkia (88,7%) | 44,15 | Remdesiwir i.v. (100 mg/d przez 10 dni) | - śmiertelność - zdarzenia niepożądane - czas do uzyskania poprawy klinicznej |
| Spinner (SIMPLE MODERATE)* | 596 | USA, Europa, Azja | 56–58 | łagodny i umiarkowany (100%) | 0% | Remdesiwir i.v. (200 mg w dniu 1., a następnie 100 mg przez 4 lub 9 dni) | - śmiertelność
- czas do uzyskania poprawy klinicznej - czas trwania hospitalizacji - wentylacja mechaniczna - zdarzenia niepożądane |
| Pan (SOLIDARITY) | 5451 | cały świat | <50 35%
50–70 47% >70 18% | łagodny i umiarkowany(24%) ciężkib (67%) krytyczny (9%) | 8,9% | (Remdesiwir 200 mg w dniu 1., a następnie 100 mg przez 2–10 dni) | - śmiertelność
- wentylacja mechaniczna |
| Wang | 237 | Chiny | ciężkic (100%) | 16,1% | Remdesiwir i.v.(100 mg/d przez 10 dni) | - śmiertelność
- wentylacja mechaniczna - zdarzenia niepożądane - eliminacja wirusa - czas trwania hospitalizacji - czas stosowania wentylacji - czas do uzyskania poprawy klinicznej | |
| Legenda: IWM – inwazyjna wentylacja mechaniczna; i.v.- dożylnie | |||||||
Kryteria oceny ciężkości przebiegu są zgodne z definicjami WHO, jeśli nie zaznaczono inaczej:
a przebieg definiowano jako ciężki, jeśli SpO2 <94% podczas oddychania powietrzem afmosferycznym lub jeśli częstotliwość oddechów >24 od/min
b przebieg definiowano jako ciężki, jeśli konieczna była tlenoterapia
c przebieg definiowano jako ciężki, jeśli SpO2 <94% podczas oddychania powietrzem afmosferycznym
* do analizy włączono tylko dane z badania SIMPLY MODERATE , ponieważ w badaniu SIMPLE SEVERE nie było ramienia z placebo/standardowym leczeniem (uczestnicy tego badania chorowali na COVID-19 o ciężkim przebiegu)
