Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Reakcje nadwrażliwości po szczepieniu

18.02.2019
Vaccine-associated hypersensitivity
Michael M. McNeil, Frank DeStefano
Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2018; 141 (2): 463–472

Tłumaczyli: dr n. med. Dariusz Stencel, lek. Iwona Rywczak

Skróty: ACIP – Advisory Committee on Immunization Practices, BJK – białko jaja kurzego, MMR – szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, TIV – 3-walentna inaktywowana szczepionka przeciwko grypie

Translated from Journal of Allergy and Clinical Immunology Vol. 141 (2), Michael M.McNeil, Frank DeStefano, Vaccine-associated hypersensitivity: 463–472. © Copyright 2018, with permission from Elsevier. Published by Elsevier Inc. on behalf of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology.

Streszczenie

Reakcje nadwrażliwości po szczepieniu nie są rzadkie, jednak uważa się, że ciężkie reakcje anafilaktyczne o nagłym początku, prawdopodobnie IgE-zależne, zależne od IgG i dopełniacza oraz ciężkie opóźnione reakcje ogólnoustrojowe zależne od limfocytów T występują sporadycznie. Reakcja nadwrażliwości może być związana z aktywnym składnikiem szczepionki (antygenem) lub innym składnikiem. Wśród natychmiastowych reakcji nadwrażliwości wyróżnia się reakcje miejscowe, które ustępują samoistnie, oraz rzadko występujące reakcje systemowe, które obejmują pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, a nawet pełnoobjawową anafilaksję z zajęciem wielu układów. Szacuje się, że ryzyko anafilaksji po jakimkolwiek szczepieniu wynosi 1,31 (95% CI: 0,90– 1,84) na milion dawek. Istotne znaczenie mają ciężkie reakcje nadwrażliwości po podaniu szczepionek przeciwko grypie ze względu na dużą liczbę osób szczepionych co roku. Wyjątkową cechą szczepionek przeciwko grypie jest konieczność corocznego ustalania składu antygenowego w celu dopasowania do szczepów wirusa grypy, które prawdopodobnie będą krążyć w populacji. Niedawno w Stanach Zjednoczonych wprowadzono innowacyjne szczepionki przeciwko grypie – szczepionki rekombinowane, szczepionki z większą dawką antygenu oraz zawierające nowe adiuwanty. Lekarze powinni śledzić zmiany w zaleceniach wynikające z publikacji nowych danych dotyczących szczepień przeciwko grypie u osób z dodatnim wywiadem w kierunku alergii na jajo. Konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań w celu wyjaśnienia patofizjologii i czynników ryzyka obserwowanych zdarzeń niepożądanych po szczepieniach. W badaniach należy również ustalić, czy coroczne szczepienie inaktywowaną szczepionką przeciwko grypie, liczba antygenów szczepionkowych podawanych jednoczasowo oraz aktualnie obowiązujące terminy rutynowych szczepień niemowląt są optymalne dla zdrowia całej populacji.

Szczepienia są uznawane za jedną z najskuteczniejszych interwencji w dziedzinie zdrowia publicznego.1 Efektem powszechnych szczepień jest znaczne zmniejszenie liczby zachorowań na choroby, którym można zapobiegać za ich pomocą oraz zgonów z powodu tych chorób. Program szczepień zalecany w Stanach Zjednoczonych przez Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) przewiduje podanie dzieciom przed ukończeniem 2. roku życia 10 szczepionek, które chronią przed 16 chorobami.2 Chociaż głównym celem programów szczepień jest ochrona szczepionych osób, w niektórych przepadkach efekt ochronny rozszerza się na osoby nieszczepione i rozwija się odporność zbiorowiskowa (tj. odporność na krążące w populacji zakaźne drobnoustroje, która rozwija się w przypadku odpowiednio dużego odsetka osób odpornych na chorobę, szczególnie dzięki szczepieniom).3
Reakcje nadwrażliwości po szczepieniu obserwuje się stosunkowo często. Na szczęście większość z nich ma łagodny charakter, a wiele z nich nie ma podłoża immunologicznego i nie występuje po ponownej ekspozycji.4 Ciężkie reakcje anafilaktyczne lub skórne zdarzają się natomiast wyjątkowo rzadko. Dokładna ocena związanych ze szczepieniem reakcji nadwrażliwości potencjalnie uwarunkowanych immunologicznie jest pomocna w ustaleniu ich mechanizmów.

Pacjentom z potwierdzoną nadwrażliwością o nagłym początku można podać potrzebną szczepionkę zgodnie z protokołem desensytyzacji lub w podzielonych dawkach (1/10 dawki, a następnie 9/10 dawki), pod warunkiem że ryzyko ciężkiej reakcji jest małe. Osoby błędnie uznane za „nietolerujące szczepionki” mogą być niewłaściwie szczepione i zachorować na chorobę, której można zapobiec poprzez szczepienia. Dokładna ocena czasu wystąpienia reakcji niepożądanej, jej przebieg kliniczny, prawidłowa diagnostyka alergii IgE-zależnej, aktywacji mastocytów, produkcji swoistych IgG, aktywacji dopełniacza oraz reakcji typu późnego zależnych od limfocytów T zwykle pozwala na bezpieczne powtórzenie koniecznego szczepienia.
W niniejszym artykule opisano typy reakcji nadwrażliwości zależnych od mechanizmów immunologicznych, które mogą wystąpić po szczepieniu, składniki szczepionek mogące wywołać takie reakcje oraz częstość ciężkich reakcji o nagłym i późnym początku. Zwrócono również uwagę na ważne nowe doniesienia w tej dziedzinie. Zainteresowanych Czytelników odsyłamy do znakomitych, niedawno opublikowanych artykułów przeglądowych dotyczących reakcji alergicznych oraz zaleceń dotyczących ich leczenia.5-10

Reakcje alergiczne na szczepionki

Reakcje alergiczne zależne od mechanizmów immunologicznych mogą mieć nagły lub późny początek.6 Większość natychmiastowych reakcji to reakcje nadwrażliwości typu I zależne od IgE skierowanych przeciwko składnikowi szczepionki. Rozpoznanie ostrej reakcji IgE-zależnej jest ważne, ponieważ jej objawem może być zagrażająca życiu anafilaksja. Objawy tych reakcji na ogół występują już kilka minut do 4 godzin po ekspozycji na dany alergen, z wyjątkiem opóźnionej reakcji na szczepionkę przeciwko wściekliźnie i japońskiemu zapaleniu mózgu.9 Ostra reakcja nadwrażliwości IgE-zależnej może się objawić pokrzywką, obrzękiem naczynioruchowym lub anafilaksją.
Anafilaksja może wystąpić po ekspozycji na alergeny z różnych źródeł, w tym z produktów spożywczych, jadów, leków i szczepionek. Anafilaksja jest rzadką, ale zagrażającą życiu reakcją alergiczną o nagłym początku, która obejmuje różne układy i może szybko postępować. Do najczęstszych objawów anafilaksji należy uogólniona pokrzywka, świszczący oddech, obrzęk warg, języka i gardła, duszność, wymioty, biegunka, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia świadomości i wstrząs.6-10
Charakterystyczną cechą pokrzywki jest obecność bąbli z towarzyszącym świądem i uczu ciem pieczenia. Na ogół objawy te ustępują w ciągu 24 godzin. Pokrzywkę może wywołać aktywacja mastocytów na drodze immunologicznej lub nieimmunologicznej. Chociaż często podejrzewa się (i w niektórych przypadkach potwierdza), że za wystąpienie ostrej pokrzywki odpowiadają czynniki alergiczne, takie jak jad owadów, składniki pokarmowe i leki (w tym szczepionki), w wielu badaniach wykazano, że nawet w 81% przypadków jej przyczyną są zakażenia (układu moczowego i oddechowego).
Natomiast w innych badaniach wykazano, że częstą przyczyną pokrzywki są również produkty spożywcze, dodatki do żywności i zakażenia, a każdy z tych czynników odpowiada za 11–13% przypadków.11
Obrzęk naczynioruchowy to zdarzenie niepożądane potencjalnie zagrażające życiu, w przebiegu którego obrzęk nie jest tak dobrze odgraniczony jak w przypadku pokrzywki. Obejmuje on przede wszystkim głębiej położoną tkankę podskórną, często twarz i/lub część ustną gardła. Zajęcie tkanek powoduje raczej ból niż świąd i ma tendencję do wolniejszego ustępowania, zwykle w ciągu 24–48 godzin.12 Chociaż pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy uznaje się za typową manifestację reakcji natychmiastowych, mogą one również wystąpić w reakcjach typu późnego. W reakcjach typu późnego objawy te mogą nie zależeć od IgE, a na przykład od aktywacji dopełniacza (typ 3 nadwrażliwości lub reakcja Arthusa) lub innych mniej dokładnie zdefiniowanych mechanizmów, w tym zależnych od limfocytów T lub – co jest mniej prawdopodobne – późnej aktywacji procesów IgE-zależnych.5
Reakcje typu późnego zwykle występują kilka godzin lub dni po ekspozycji, choć niekiedy pojawiają się dopiero po 2–3 tygodniach. Najczęstszym objawem reakcji typu późnego jest osutka skórna (różne morfologiczne postacie wykwitów plamisto-grudkowych).4 Niektóre reakcje typu późnego nie zależą do mechanizmów immunologicznych. Przewlekle utrzymujące się twarde guzki w miejscu wkłucia mogą wynikać z nieswoistych procesów zapalnych lub reakcji podrażnieniowej wywoływanej przez adiuwanty (np. glin) i nie muszą koniecznie oznaczać immunologicznej reakcji nadwrażliwości na składniki szczepionki.13,14
Duże miejscowe reakcje na szczepionkę wtórne do nacieków z limfocytów T są zwykle związane z długotrwałą i skuteczną odpornością. Reakcje typu późnego zwykle ustępują samoistnie i nie stanowią przeciwwskazania do podania w przyszłości kolejnych dawek (np. przypominających) tej samej szczepionki.

Składniki szczepionek wywołujące reakcje alergiczne

Szczepionki, podobnie jak inne leki, mogą wywoływać reakcje alergiczne. Szczepionki zawierają składniki aktywne (antygeny) i dodatkowe. Wśród antygenów szczepionkowych wyróżnia się całe komórki lub fragmenty drobnoustrojów oraz inaktywowane toksyny (toksoidy), które wywołują ochronną odpowiedź immunologiczną. Same antygeny są rzadką, o ile w ogóle, przyczyną reakcji nadwrażliwości, które raczej wywołują pojedyncze składniki szczepionki, na przykład białko jaja kurzego (BJK), żelatyna lub inne składniki dodatkowe. Na stronie internetowej amerykańskiego urzędu Food and Drug Administration (FDA) (www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm093833.htm) umieszczono ulotki wszystkich dostępnych w Stanach Zjednoczonych szczepionek, w których można znaleźć informacje na temat procesu produkcji danego preparatu, a także ilości i roli wszystkich substancji pomocniczych. Ilość wielu substancji zawartych w szczepionkach jest bardzo mała i u większości osób z prawdopodobną nadwrażliwością na ten składnik nie wystarczy do wywołania reakcji alergicznej. Jednak osoby z wyjątkowo dużym stężeniem IgE mogą teoretycznie zareagować na bardzo małe ilości tych antygenów i może u nich wystąpić ciężka reakcja, w tym anafilaktyczna.

Antygeny drobnoustrojów

W rzadkich przypadkach ogólnoustrojowe reakcje alergiczne po szczepieniu są wywołane przez same antygeny drobnoustrojów (np. toksoidy tężca i błonicy lub antygeny pałeczki krztuśca).15 U osób po podaniu tej szczepionki często (5–13%) zgłaszano pokrzywkę i/lub obrzęk naczynioruchowy o późnym początku, a także nieswoiste osutki skórne.4 Jednak u większości z tych pacjentów nie przeprowadzono pełnej diagnostyki potwierdzającej reakcję alergiczną zależną od mechanizmów immunologicznych.

Jajo

Nagłe reakcje nadwrażliwości lub anafilaksja występują niezbyt często i dotyczą głównie osób z dodatnim wywiadem w kierunku alergii na jajo lub inne substancje.4 Alergia na jajo należy do najczęstszych alergii na pokarmy u dzieci, a jej objawy zwykle występują przed ukończeniem 5. roku życia. Alergia na jajo może być przyczyną reakcji nadwrażliwości na szczepionki.16 Niektóre często stosowane szczepionki zawierają śladową ilość BJK – owoalbuminy – pochodzącą z procesu produkcji. Zwykle nie podaje się informacji o stężeniu owoalbuminy, które może się różnić w poszczególnych preparatach różnych producentów i partiach szczepionek.17 Stężenie jest zwykle większe w przypadku szczepionek wykorzystujących hodowlę na embrionach kurzych zagnieżdżonych w jajach (szczepionki przeciwko grypie, żółtej gorączce i wściekliźnie) i mniejsze w przypadku szczepionek opartych na fibroblastach zarodków kurzych (szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce [MMR; Merck, Whitehouse Station]). W większości badań dotyczących bezpieczeństwa szczepionek zawierających BJK u osób z alergią na jajo oceniano szczepionki przeciwko grypie.4,17

Szczepienie przeciwko grypie i alergia na jajo

Do niedawna nieodłączną częścią procesu produkcji szczepionek przeciwko grypie było namnażanie wirusa na embrionach kurzych zagnieżdżonych w jajach i związana z tym obecność śladowej ilości owoalbuminy w tych szczepionkach. Po tym, jak ACIP zalecił w 2010 roku coroczne szczepienie przeciwko grypie wszystkich osób >6. miesiąca życia, całkowita liczna rozprowadzonych dawek szczepionek przeciwko grypie w Stanach Zjednoczonych stale się zwiększała i w sezonie 2016/2017 sięgnęła wartość około 146 mln (www.cdc.gov/flu/professionals/vaccination/vaccinesupply-2016.htm).
Szczepienie przeciwko grypie i alergia na BJK od wielu lat były źródłem wątpliwości. Alergię na jajo można potwierdzić na podstawie prawidłowo zebranego wywiadu w kierunku reakcji niepożądanych na produkty spożywcze zawierające jajo, punktowych testów skórnych i/lub oznaczenia stężenia IgE swoistych dla BJK. W przeprowadzonych dotąd badaniach wykazano, że u osób z alergią na BJK rzadko występują ciężkie reakcje alergiczne na dostępne szczepionki przeciwko grypie oparte na BJK, dlatego ACIP konsekwentnie modyfikował zalecenia dla takich pacjentów. Zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w sezonie 2017/2018 większość osób z alergią na BJK może otrzymać każdą zarejestrowaną i zalecaną, odpowiednią dla wieku szczepionkę przeciwko grypie, a obserwacja po szczepieniu przez 30 minut nie jest już konieczna (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2018, s. 55–61 – przyp. red.).18 Osoby z ciężką alergią na BJK należy szczepić w placówkach opieki zdrowotnej pod nadzorem personelu przeszkolonego w zakresie rozpoznawania i leczenia ciężkich reakcji alergicznych. To aktualne oficjalne zalecenie Centers for Disease Control and Prevention (CDC) jest nieznaczne bardziej restrykcyjne od zaleceń American Academy of Pediatrics (AAP) Committee on Infectious Diseases z 2017 roku, zgodnie z którym wszystkim dzieciom z alergią na BJK, niezależnie od stopnia jej ciężkości, można podać szczepionkę przeciwko grypie bez dodatkowych środków ostrożności.19 W ramach uzasadnienia takiego zalecenia podano, że częstość anafilaksji po podaniu inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie u osób z alergią na BJK nie jest większa niż po innych powszechnie stosowanych szczepionkach ani nie jest większa niż u osób bez alergii na BJK. Zalecenia AAP Committee on Infectious Diseases podają również, że standardem w szczepieniach dzieci, niezależnie od rodzaju szczepionki, powinna być umiejętność leczenia rzadkich przypadków ostrych reakcji nadwrażliwości.19

Żelatyna

Żelatyna jest białkiem zwierzęcym powszechnie dodawanym do produktów spożywczych oraz leków. Żelatynę pochodzenia wołowego lub świńskiego dodaje się do szczepionek „żywych” i inaktywowanych jako stabilizator. W przeszłości uważano, że reakcje alergiczne po podaniu atenuowanych szczepionek MMR zawierających żelatynę występują rzadko i prawdopodobnie są spowodowane przez BJK lub antybiotyki. Jednak w 1993 roku Kelso i wsp.20 opisali pacjenta z reakcją anafilaktyczną po podaniu MMR, u którego stwierdzono przeciwciała przeciwko żelatynie. Ryzyko wystąpienia reakcji po podaniu tej szczepionki i innych szczepionek zawierających żelatynę opisano także w doniesieniach z Japonii i państw europejskich. Dokładny mechanizm uczulenia na żelatynę u tych pacjentów jest nieznany.
W Stanach Zjednoczonych Pool i wsp.21 przeprowadzili badanie kliniczno-kontrolne z retrospektywnym zbieraniem danych, w którym uwzględniono zgłoszenia reakcji anafilaktycznych po podaniu MMR do Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Od osób, u których wystąpiło takie zdarzenie, zebrano wywiad i pobrano krew w celu oceny obecności w surowicy przeciwciał IgE przeciwko żelatynie, całemu jajku i antygenom wirusów szczepionkowych. U osób z grupy kontrolnej po podaniu MMR nie obserwowano żadnych zdarzeń niepożądanych. Żaden pacjent nie zgłosił wcześniejszych objawów alergii na żelatynę. Przeciwciała IgE przeciwko żelatynie wykryto u 27% osób z grupy przypadków i u ani jednej osoby z grypy kontrolnej.
W południowo-wschodnich regionach Stanów Zjednoczonych opisano nadwrażliwość na galaktozo-α-1,3-galaktozę (α-gal) jako przyczynę alergii na czerwone mięso, powiązaną przyczynowo z ukąszeniem przez kleszcza Amblyomma americanum (W Europie za wywołanie tego rodzaju alergii może odpowiadać ukąszenie kleszcza Ixodes ricinus – przyp. red.).22 Nadwrażliwość na α-gal często objawia się reakcją anafilaktyczną o późnym początku (3–6 h) po spożyciu czerwonego mięsa. Mniej nasilone objawy występują po ekspozycji na mleko i żelatynę. W niedawno opublikowanym artykule opisano anafilaksję związaną z alergią na α-gal u 63-letniego pacjenta, która wystąpiła kilka minut po podaniu szczepionki przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca.23 Autorzy publikacji ostrzegają, że szczepionki z większą zawartością żelatyny (MMR i szczepionki zawierające wirusa ospy wietrznej i półpaśca) mogą stwarzać ryzyko dla takich pacjentów, szczególnie ze względu na pozajelitową drogę podania szczepionki.

Resztkowe ilości podłoża

Zarówno szczepionki inaktywowane, jak i „żywe” (np. namnażane na liniach komórkowych) często zawierają śladową ilość podłoża stosowanego do hodowli drobnoustrojów. W szczepionkach „żywych” i inaktywowanych nie ma komórek z linii komórkowych w nienaruszonej postaci, a w procesie oczyszczania usuwana jest większość materiału komórkowego, chociaż eliminacja wszystkich substancji jest niemożliwa. Szczepionki (antygeny) będące rekombinowanymi białkami uzyskanymi z komórek Saccharomyces cerevisiae (drożdży piekarniczych), do których należą szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu B, ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV [szczepionka 4- i 9-walentna]) oraz jeden rodzaj skoniugowanej szczepionki przeciwko meningokokom (Menveo; Novartis, Bazylea, Szwajcaria), zawierają białka drożdży.
Na podstawie przeglądu danych z systemu VAERS pochodzących z lat 1990–2004, DiMiceli i wsp.24 znaleźli tylko 15 zgłoszeń dotyczących prawdopodobnej lub możliwej reakcji anafilaktycznej po szczepieniu pacjentów z rozpoznaną wcześniej alergią na drożdże. W tej grupie 11 pacjentów otrzymało szczepionkę przeciwko WZW typu B zawierającą śladową ilość białka drożdży. Możliwe, że uczulenie na drożdże odgrywało pewną rolę w przypadku opisanych reakcji niepożądanych, jednak z uwagi na brak testów potwierdzających nadwrażliwość na drożdże u tych pacjentów nie można wykluczyć działania innych alergenów zawartych w szczepionkach. Dane te sugerują, że stosowanie pochodzącej z drożdży rekombinowanej szczepionki przeciwko WZW typu B wiąże się z niewielkim ryzykiem reakcji alergicznych u pacjentów uczulonych na drożdże. U osób z ciężkimi reakcjami alergicznymi na drożdże w wywiadzie zaleca się konsultację alergologa przed podaniem szczepionki przeciwko WZW typu B i HPV.24

Mleko

Białka mleka stosuje się jako stabilizatory w bezkomórkowych szczepionkach przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (DTPa), a także w szczepionkach o zmniejszonej dawce toksoidu błonicy i antygenów pałeczki krztuśca (dTpa), dlatego mogą one zawierać nanogramową ilość kazeiny wołowej. Reakcje anafilaktyczne po podaniu tych szczepionek występują rzadko i często są związane z zawartymi w nich toksoidami. W jednej z publikacji opisano 8 dzieci z ciężką alergią na białka mleka krowiego (BMK), u których po podaniu dawek przypominających szczepionek wystąpiła reakcja anafilaktyczna.25 Z uwagi na rzadkie reakcje anafilaksji oraz dobrą tolerancję tych szczepionek u dzieci z rozpoznaną alergią na BMK, szczepionkę DTPa należy podawać według standardowych procedur. Szczególną ostrożność trzeba jednak zachować przy podawaniu szczepień przypominających u dzieci z bardzo nasiloną alergią na BMK.

Adiuwanty

Substancje adiuwantowe dodaje się do niektórych szczepionek w celu wzmocnienia lub ukierunkowania odpowiedzi immunologicznej u osób szczepionych, zwłaszcza wzmocnienia odpowiedzi komórkowej oraz nasilenia funkcji limfocytów T pomocniczych. Do najczęściej stosowanych w szczepionkach adiuwantów należy wodorotlenek glinu i fosforan glinu. Dotychczas nie potwierdzono natychmiastowych reakcji nadwrażliwości na te substancje, jednak po podaniu szczepionek zawierających glin może dojść do alergii kontaktowej z wytworzeniem małych ziarniniaków lub guzków i przewlekłą pokrzywką w miejscu wstrzyknięcia. Po okresie obserwacji trwającym 5–9 lat od wstępnego rozpoznania, u większości dzieci nie obserwowano już dodatniej reakcji na glin w testach w kierunku alergii kontaktowej.26 Opisano pojedyncze przypadki dużych, nawracających guzów w miejscu wstrzyknięcia szczepionek zawierających glin.
Częstsze występowanie anafilaksji i innych natychmiastowych reakcji nadwrażliwości odnotowano w Kanadzie u pacjentów po ekspozycji na system adiuwantowy 03 (AS03; nazwa handlowa adiuwantu opartego na skwalenie [GlaxoSmithKline, Research Triangle Park]), zawarty w szczepionce przeciwko grypie pandemicznej typu A z 2009 roku (H1N1).27 Wyniki badania kliniczno-kontrolnego wskazują na częstsze występowanie alergii na pokarmy w tej grupie chorych, jednak nie potwierdzono związku obserwowanych reakcji z AS03.28 W Stanach Zjednoczonych dotychczas stosowano jedynie szczepionkę przeciwko grypie pandemicznej bez adiuwantu oraz szczepionki przeciwko grypie sezonowej.
Za zgodą FDA od sezonu 2016/2017 u osób >65. roku życia (w Stanach Zjednoczonych) można stosować szczepionkę przeciwko grypie sezonowej (Fluad; Seqirus, Holly Springs) zawierającą adiuwant skwalenowy typu emulsja olej w wodzie (MF59).29 Wiele lat wcześniej szczepionkę tę zarejestrowano w krajach europejskich i stosowano w ramach badań klinicznych i porejestracyjnych.30 Szczepionka okazała się przejściowo bardziej reaktogenna niż szczepionki przeciwko grypie bez adiuwantu, jednak reakcje o charakterze alergicznym, takie jak pokrzywka, alergiczny skurcz drzewa oskrzelowego lub ogólnoustrojowa reakcja anafilaktyczna, występowały niezwykle rzadko.30-33

Substancje przeciwdrobnoustrojowe

W celu zapobiegania wzrostowi bakterii lub grzybów w procesie produkcji szczepionek stosuje się gentamycynę, tetracyklinę, neomycynę, streptomycynę i polimyksynę B. Większość z tych substancji usuwa się w procesie oczyszczania, jednak niektóre szczepionki mogą zawierać ich śladową ilość.34 Antybiotyki te mogą wywoływać kontaktowe lub rzadziej ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości w trakcie ich stosowania terapeutycznego (np. w leczeniu zakażeń). Dotychczas nie udokumentowano jednak związku reakcji alergicznych ze śladową ilością antybiotyków w szczepionkach.

Konserwanty

Tiomersal, 2-fenoksyetanol i fenol dodaje się do fiolek zawierających wiele dawek szczepionek w celu zapobiegania wzrostowi bakterii. Tiomersal zawarty w szczepionkach był odpowiedzialny za występowanie alergii kontaktowej, a w rzadkich przypadkach także za ogólnoustrojowe reakcje alergiczne.35 Do 2001 roku tiomersal dodawano do kilku szczepionek stosowanych w Stanach Zjednoczonych, jednak z uwagi na teoretyczne ryzyko toksycznego działania rtęci zrezygnowano z jego stosowania w szczepionkach przeznaczonych dla małych dzieci. Tiomersal może być zawarty w śladowej ilości w niektórych inaktywowanych szczepionkach przeciwko grypie dostępnych w postaci fiolek wielodawkowych (niedostępne w Polsce – przyp. red.) oraz w kilku innych szczepionkach.34 U większości osób nie obserwuje się reakcji na tiomersal zawarty w szczepionkach, nawet kiedy wyniki płatkowych lub śródskórnych testów wskazują na nadwrażliwość na ten składnik. Miejscowe lub opóźnione reakcje nadwrażliwości na tiomersal nie stanowią przeciwwskazania do otrzymywania szczepionek zawierających tiomersal.36 2-fenoksyetanol jest dodawany nie tylko do szczepionek, ale także do kosmetyków, kropli do oczu i środków antyseptycznych. Opisano przypadki kontaktowego zapalenia skóry wywołanego przez 2-fenoksyetanol.37 Obserwowane w Japonii w latach 2011–2012 częstsze występowania reakcji anafilaktycznych związanych ze szczepieniem przeciwko grypie wiązano z zawartością 2-fenoksyetanolu w szczepionkach pochodzących od jednego producenta, a dalsze obserwacje wskazały na prawdopodobny związek nasilenia reakcji IgE-zależnych z zawartością konserwantów.38 Na podstawie tych badań nie opisano jednak możliwego mechanizmu immunologicznego odpowiedzialnego za przypadki anafilaksji po szczepieniu przeciwko grypie. Fenol powszechnie dodaje się do płynów do płukania ust, tabletek do ssania na gardło i aerozoli do gardła. Obecnie jest także dodawany jako konserwant do 3 szczepionek zarejestrowanych w Stanach Zjednoczonych: poliwalentnej szczepionki przeciwko pneumokokom (Pneumovax 23; Merck), szczepionki polisacharydowej przeciwko durowi brzusznemu zawierającej oczyszczony polisacharyd otoczkowy Vi (Typhim Vi; Sanofi Pasteur) oraz „żywej” szczepionki przeciwko ospie prawdziwej (ACAM2000; Emergent BioSolutions, Gaithersburg). Każda z tych szczepionek zawiera 0,25% fenolu. Dotychczas nie opublikowano przypadków natychmiastowych reakcji nadwrażliwości na fenol.5 Z wyjątkiem publikacji Nagao i wsp.38 dowody naukowe wskazujące na możliwość wywoływania przez konserwanty reakcji alergicznych (głównie kontaktowego zapalenia skóry o opóźnionym początku oraz osutki plamisto-grudkowej) ograniczały się do kilku opisów pojedynczych przypadków.4

Substancje pochodzenia zewnętrznego

Ekspozycja dużej powierzchni błony śluzowej na dużą ilość rozpuszczalnego w wodzie białka zawartego w produktach z naturalnego lateksu może wywoływać natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. Naturalny lateks znajduje się także w gumowych korkach zamykających niektóre fiolki ze szczepionkami oraz w tłoku gotowych do użycia strzykawek zawierających szczepionkę. Dotychczas opisano niewiele przypadków natychmiastowych reakcji nadwrażliwości w takich sytuacjach, ale w większości przypadków nie przeprowadzono szczegółowych badań określających, czy lateks był rzeczywiście przyczyną obserwowanych reakcji.39 Mimo to pacjenci z ciężką alergią na lateks powinni w miarę możliwości unikać szczepionek zapakowanych w fiolki zamknięte gumowym korkiem zawierającym lateks jak i strzykawek z tłokiem zakończonym gumową końcówką.36 Można podawać alternatywne postaci szczepionek niestwarzające ryzyka ekspozycji na naturalny lateks. W większości produktów naturalny lateks zastąpiono syntetyczną gumą pozbawioną właściwości alergicznych. W ulotkach przygotowanych przez producentów umieszczono informacje na temat szczepionek, których opakowanie zawiera naturalny lateks. Informacje te powinny być udostępnione na stronie internetowej FDA (www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm093833.htm).

Białka nośnikowe

W 2016 roku Arroabarren i wsp.40 opisali pierwszy przypadek anafilaksji po podaniu czwartej dawki skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (13-walentnej), która wystąpiła u 12-miesięcznego zdrowego niemowlęcia. Sugerowano, że reakcję wywołało białko nośnikowe CRM(197) – pozbawiona właściwości toksycznych zmutowana toksyna błonicza, a podejrzenia te potwierdziły wyniki testu skórnego i testu aktywacji bazofilów. Mimo że występują one bardzo rzadko, białka z tej grupy należy uwzględniać u osób z nadwrażliwością na skoniugowane lub skojarzone szczepionki zawierające białka nośnikowe. Bezpieczną alternatywą w tych przypadkach może być podawanie szczepionek jednoskładnikowych lub zawierających inne nośniki.

Epidemiologia reakcji anafilaktycznych wywołanych przez szczepionki

Praktycznie wszystkie szczepionki mogą wywołać anafilaksję. W niedawno opublikowanym artykule Institute of Medicine stwierdził, że dane epidemiologiczne i mechanistyczne przekonująco uzasadniają i potwierdzają związek przyczynowy pomiędzy anafilaksją a różnymi szczepionkami stosowanymi u dzieci i młodzieży, w tym szczepionką MMR, przeciwko ospie wietrznej, grypie, WZW typu B, szczepionką zawierającą DTPa, szczepionką przeciwko meningokokom oraz przeciwko HPV.15 W odniesieniu do szczepionki przeciwko WZW typu A nie ma wystarczających dowodów.15 Reakcje anafilaktyczne mogą wywołać wszystkie opisane składniki szczepionek.

Definicja wystąpienia reakcji anafilaktycznej opracowana przez Brighton Collaboration

Dla badań epidemiologicznych i klinicznych kluczowe znaczenie ma określenie definicji przypadku. W 2007 roku Brighton Collaboration opublikował standaryzowaną definicję „reakcji anafilaktycznej po szczepieniu”.41 Definicje Brighton Collaboration dotyczące bezpieczeństwa szczepień są powszechnie uznawane za „złoty” standard definicji przypadku zdarzenia niepożądanego po szczepieniu, w tym anafilaksji. Zaproponowano też inne algorytmy do określenia anafilaksji, niezależnie od przyczyny, w tym bardziej szczegółowe kryteria kliniczne National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network przyjęte na drugim sympozjum.42

Częstość występowania reakcji anafilaktycznych po szczepieniach

Z uwagi na zagrażający życiu charakter reakcji anafilaktycznych oraz potwierdzony związek przyczynowy z podaniem niektórych szczepionek ogromnego znaczenia nabiera ocena ryzyka anafilaksji po szczepieniu. Obecnie dostępnych jest niewiele danych umożliwiających ilościową ocenę ryzyka anafilaksji związanego ze szczepieniem zarówno ogólnie, jak i w odniesieniu do poszczególnych szczepionek. Dokładne scharakteryzowanie związku pomiędzy ekspozycją a objawami klinicznymi wymaga przeprowadzenia badań w dużych populacjach. W tabeli 1.21,27,43-49 przedstawiono częstość występowania anafilaksji po szczepieniu w kilku niedawno opublikowanych badaniach.21,27,43-49 Tylko 2 z nich miały charakter populacyjny.43,44 Przeprowadzono je w ramach projektu Vaccine Safety Datalink (VSD) stanowiącym platformę współpracy pomiędzy amerykańskim CDC oraz kilkoma połączonymi systemami opieki medycznej w Stanach Zjednoczonych.50

Tabela 1. Wybrane badania przedstawiające sumaryczną częstość reakcji anafilaktycznych po szczepieniu
Rodzaj systemu nadzoru, program Okres obserwacji Szczepionka Liczba przypadków anafilaksji na 100 000 95% CI
badania populacyjne
Bohlke i wsp., Stany Zjednoczone43 1991–1997 wszystkie szczepionki 0,07 0,21–0,15
McNeil i wsp., Stany Zjednoczone44 2009–2011 wszystkie szczepionki 0,13 0,09–0,18
szczepienia prowadzone w szkołach
Brotherton i wsp., Australia45 kwiecień–grudzień 2007 r. 4-walentna przeciwko HPV 2,60 1,04–5,35
system biernego nadzoru (stanowy, prowincjonalny, krajowy
Zhou i wsp., Stany Zjednoczone46 1991–2001 wszystkie szczepionki 0,02 0,022–0,026
Pool i wsp., Stany Zjednoczone21 1991–1997 MMR 0,18 0,15–0,21
Kelso i wsp., Stany Zjednoczone47 1990–1997 przeciwko żółtej gorączce 0,76 0,55–1,04
Erlewyn-Lajeunesse i wsp., Wielka Brytania48 wrzesień 2008 r. – październik 2009 r. przeciwko odrze 12,0
2-walentna przeciwko HPV 0,14
Rouleaux i wsp., Quebec, Kanada27 październik 2009 r. – grudzień 2009 r. przeciwko grypie pandemicznej z AS03 1,3 1,0–1,7
Cheng i wsp., Nowa Południowa Walia, Australia49 maj 2007 r. – maj 2013 r. DTPa 0,36 0,32–0,40
MMR 1,25 1,18–1,32
AS03 – system adiuwantowy 03

W 3-letnim badaniu objetym projektem VSD McNeil i wsp.44 wykazali łącznie 33 przypadki anafilaksji po podaniu 25 173 965 dawek szczepionek, co daje współczynnik zapadalności wynoszący 1,31 przypadku na milion dawek szczepionek (95% CI: 0,90–1,84). W tabeli 2.44 podano dane z tego badania dotyczące częstości występowania anafilaksji po szczepieniu w zależności od wieku, płci, roku i typu szczepionki, natomiast w tabeli 3. przedstawiono częstość występowania anafilaksji w zależności od rodzaju szczepionki przeciwko grypie oraz kilku innych szczepionek.44 Najwięcej reakcji anafilaktycznych obserwowano po podaniu 3-walentnej inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie (TIV), ale współczynnik zapadalności (1,35 przypadków/ mln dawek szczepionki TIV podawanej bez innych szczepień [95% CI: 0,65–2,47]) był podobny jak w przypadku innych szczepionek. W opisanym badaniu obserwowano reakcje anafilaktyczne po podaniu kilku szczepionek nieuwzględnionych w raporcie Institute of Medicine (szczepionka przeciwko grypie pandemicznej, dTpa, polisacharydowa szczepionka przeciwko pneumokokom [23-walentna], szczepionka przeciwko WZW typu A, przeciwko półpaścowi oraz przeciwko wściekliźnie).44 Podobnie jak w innych badaniach, nie stwierdzono zgonów wśród chorych z reakcjami anafilaktycznymi.27,45,48 Nie odnotowano też żadnego przypadku reakcji anafilaktycz- nej wśród niemowląt i małych dzieci, co może mieć związek z trudnościami w rozpoznaniu anafilaksji w tej grupie wiekowej oraz z jej obrazem klinicznym. U małych dzieci objawy anafilaksji najczęściej dotyczą układu oddechowego, co może prowadzić do błędnego rozpoznania napadu astmy.51 W badaniu przeprowadzonym w ramach VSD stwierdzono, że dorosłymi pacjentami częściej były kobiety. W 2 badaniach z biernym systemem nadzoru wykazano, że reakcje anafilaksji po podaniu monowalentnej szczepionki przeciwko grypie pandemicznej najczęściej występowały u kobiet w wieku rozrodczym.27,52 Generalnie anafilaksja i natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza alergia na leki, są częstsze u kobiet w wieku rozrodczym.53-57 Opisano także różnice związane z płcią dotyczące wrodzonej, humoralnej i komórkowej odpowiedzi immunologicznej na szczepienie.58-60 W odniesieniu do kilku szczepionek, w tym przeciwko grypie61,62 i MMR,63,64 wykazano też pewne różnice w zakresie występowania zdarzeń niepożądanych w zależności od płci (gorączka, ból, stan zapalny).

Tabela 2. Częstość reakcji anafilaktycznych po szczepieniach w zależności od wieku, płci, roku i typu szczepionki44
Liczba przypadków Liczba podanych dawek Częstość (na 106 dawek) Dolna granica 95% CI Górna granica 95% CI
grupa wiekowa (lata)
0–17 18 12 403 201 1,45 0,86 2,29
18–49 9 5 063 802 1,78 0,81 3,37
≥50 6 7 706 962 0,78 0,29 1,69
płeć
żeńska 20 13 770 592 1,45 0,89 2,24
męska 13 11 403 373 1,14 0,61 1,95
rok
2009 11 8 535 631 1,29 0,64 2,31
2010 8 8 207 595 0,98 0,42 1,92
2011 14 8 430 739 1,66 0,91 2,79
szczepionkaa
przeciwko WZW typu B (jakikolwiek preparat) 0 1 287 074 0 0,00 2,87
RV1 0 57 517 0 0,00 64,13
RV5 0 636 756 0 0,00 5,79
DTPa (jakikolwiek preparat) 3 1 449 370 2,07 0,43 6,05
Hib (jakikolwiek preparat) 0 1 143 025 0 0,00 3,23
PCV-7 0 558 201 0 0,00 6,61
PCV-13 0 742 467 0 0,00 4,97
PPSV-23 2 698 482 2 0,35 10,34
IPV (jakikolwiek preparat) 2 1 215 163 2,86 0,20 5,95
TIV 14 8 830 935 1,59 0,87 2,66
LAIV 0 530 737 0 0,00 6,95
MIV 3 1 422 921 2,11 0,43 6,16
LAMV 0 298 721 0 0,00 12,35
inne szczepionki przeciwko grypie 0 36 338 0 0,00 101,51
przeciwko grypie (jakikolwiek preparat) 17 11 119 652 1,53 0,89 2,45
MMR 3 584 103 5,14 1,06 15,01
MMRV 2 100 897 19,8 2,40 71,60
VAR 6 866<129 6,93 2,54 15,08
HAV 4 1 197 047 3,34 0,91 8,56
dTpa 9 3 116 161 2,89 1,32 5,48
Td 0 203 970 0 0,00 18,09
HPV-4 1 775 833 1,29 0,03 7,18
MCV-4 4 649 199 6,16 1,68 15,78
HZV 2 304 001 6,58 0,80 23,77
przeciwko wściekliźnie 1 18 041 55,43 1,40 308,79
przeciwko durowi brzusznemu 0 164 483 0 0,00 22,43
YFV 0 34 176 0 0,00 107,93
JEV 0 4 448 0 0,00 828,99
przeciwko wąglikowi 0 81 0 0,00 44 520,26
przeciwko ospie prawdziwej 0 31 0 0,00 112 188,75
wszystkie szczepionki 33 25 173 965 1,31 0,90 1,84
a Całkowita liczba podanych szczepionek >33, ponieważ niektórzy pacjenci otrzymali więcej niż 1 szczepionkę. Uwzględniono dawki podane pojedynczo oraz wraz z innymi szczepionkami na tej samej wizycie.

HAV – szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A, HIB – szczepionka przeciwko Haemophilus influenzae typu B vaccine, HPV-4 – 4-walentna szczepionka przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka, HZV – szczepionka przeciwko półpaścowi, IPV – inaktywowana szczepionka przeciwko polio, JEV – szczepionka przeciwko japońskiemu zapaleniu mózgu, LAIV – żywa szczepionka przeciwko grypie, LAMV – żywa monowalentna szczepionka przeciwko grypie, MCV-4 – skoniugowana szczepionka przeciwko meningokokom, MIV – monowalentna szczepionka przeciwko grypie pandemicznej A/H1N1, MMRV – szczepionka przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej, PCV – skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PPSV-23 – 23-walenta polisacharydowa szczepionka przeciwko pneumokokom, RV – szczepionka przeciwko rotawirusom, VAR – szczepionka przeciwko ospie wietrznej, YFV – szczepionka przeciwko żółtej gorączce
Tabela 3. Częstość anafilaksji po podaniu poszczególnych szczepionek44
Szczepionka (podana jako wyłączna szczepionka na jednej wizycie) Liczba przypadków (n=18) Liczba podanych daweka Częstość (na 106 dawek) Dolna granica 95% CI Górna granica 95% CI
TIV 10 7 434 628 1,35 0,65 2,47
MIV 2 1 090 279 1,83 0,22 6,63
dTpa 1 1 951 153 0,51 0,01 2,86
PPSV-23 1 403 803 2,48 0,06 13,8
HAV 1 296 271 3,38 0,09 18,81
HZV 2 208 407 9,60 1,16 34,67
przeciwko wściekliźnie 1 11 619 86,1 2,18 479,43
a Dawki poszczególnych szczepionek, na tej samej wizycie nie podawano innych szczepionek.

HAV – szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A, HZV – szczepionka przeciwko półpaścowi, MIV – monowalentna szczepionka przeciwko grypie pandemicznej A/H1N1, PPSV-23 – 23-walenta polisacharydowa szczepionka przeciwko pneumokokom

Dokładne mechanizmy biologiczne leżące u podstawy różnicy pomiędzy odpowiedzią na szczepienie u obu płci nie są znane, jednak uważa się, że duże znaczenie mają czynniki genetyczne i hormonalne.58 Wcześniej potwierdzono, że hormony płciowe modulują odpowiedź immunologiczną,65,66 a Hox i wsp.67 stwierdzili niedawno w badaniach nad mysim modelem anafilaksji, że różnice związane z płcią wynikają głównie z działania żeńskiego hormonu steroidowego estradiolu. W niedawno przeprowadzonym badaniu VSD wykazano z kolei, że u 85% pacjentów w przeszłości rozpoznano różne choroby atopowe, co jest zgodne z wynikami wcześniejszych obserwacji wskazujących, że współwystępowanie chorób atopowych, zwłaszcza astmy, stanowi istotny czynnik ryzyka anafilaksji.44

Kierunki dalszych badań

Nowe szczepionki przeciwko grypie

Jeszcze do niedawna szczepionki przeciwko grypie sezonowej przygotowywano co roku w celu ochrony przed 3 różnymi szczepami wirusa. Były to szczepionki 3-walentne, obejmujące wirusa grypy A H1N1, wirusa A H3N2 oraz jeden typ wirusa B. Z uwagi na fakt, że istnieją 2 różne linie wirusów B, część obecnie produkowanych szczepionek zawiera 2 szczepy wirusów A i 2 szczepy wirusów B (szczepionki 4-walentne) w celu rozszerzenia ochrony przeciwko krążącym wirusom grypy. W 2014 roku 4-walentną szczepionkę Fluzone Intradermal (Sanofi Pasteur, Swiftwate) dopuszczono do użycia u osób w wieku 18–64 lat (preparat niedostępny w Polsce – przyp. red.). Szczepionka Fluzone Intradermal wywołuje podobną odpowiedź immunologiczną jak standardowa szczepionka domięśniowa, wymaga jednak mniejszej ilości antygenu.29 Ostatnio w Stanach Zjednoczonych zarejestrowano i dopuszczono do użytku u osób >65. roku życia następujące szczepionki 4-walentne: Afluria Quadrivalent (Seqirus), Fluarix Quadrivalent (GlaxoSmithKline), Flulaval Quadrivalent (GlaxoSmithKline) i Fluzone Quadrivalent (Sanofi Pasteur).18 W badaniach klinicznych prowadzonych w okresie przedrejestracyjnym z użyciem wszystkich 4 szczepionek 4-walentnych i szczepionki Fluad (Seqirus) nie wymieniano reakcji alergicznych wśród najczęstszych zdarzeń niepożądanych. Nie obserwowano też niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa szczepionki.29-33
Starsze osoby stanowią szczególną grupę ryzyka, którą należy szczepić przeciwko grypie. Jedną z cech procesu starzenia jest pogorszenie funkcjonowania układu odpornościowego zarówno odpowiedzi humoralnej, jak i komórkowej, co określa się mianem starzenia się układu immunologicznego.68 Obejmuje to zarówno możliwość odpowiedzi organizmu gospodarza na zakażenia, jak i wytworzenie długotrwałej pamięci immunologicznej, zwłaszcza w odpowiedzi na szczepienia. Dwie niedawno opracowane strategie, które mają poprawić skuteczność szczepionki przeciwko grypie w zakresie wywoływania odpowiedzi immunologicznej, obejmują: (1) zwiększenie zawartości hemaglutyniny (HA) w szczepionce i (2) dodanie do szczepionki odpowiedniego adiuwantu. Szczepionka Fluzone High-Dose zawiera 4 razy więcej antygenu niż standardowa TIV.18 Od czasu zarejestrowania Fluzone High-Dose nadal jest 3-walentną inaktywowaną szczepionką.
24 listopada 2015 roku FDA dopuścił do użytku Fluad – pierwszą w Stanach Zjednoczonych szczepionkę zawierającą adiuwant, przeznaczoną do stosowania u osób >65. roku życia, począwszy od sezonu epidemicznego 2016/2017.18 W procesie produkcji preparatu Fluad wykorzystuje się BJK i adiuwant MF59.30 W połączonej analizie 64 badań klinicznych przeprowadzonych Europie, Stanach Zjednoczonych, Australii i Ameryce Południowej w populacji ogólnej i u osób >65. roku życia szczepionych przeciwko grypie sezonowej i pandemicznej preparatami zawierającymi adiuwant MF59 nie wykazano zwiększonego ryzyka reakcji alergicznych.31 W 2 badaniach klinicznych przeprowadzonych u dzieci, w których porównano szczepionkę zawierającą adiuwant MF59 ze szczepionką TIV bez adiuwantu, również nie stwierdzono zwiększonego ryzyka reakcji alergicznych lub ciężkich zdarzeń niepożądanych. Zaobserwowano jedynie, że szczepionka ta jest bardziej reaktogenna.69,70 Na podstawie wyników badania Nolan i wsp.70 w styczniu 2015 roku agencja Health Canada zarejestrowała szczepionkę Fluad Pediatric (Seqirus) do stosowania u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2. roku życia.71
Innowacyjną strategią było również wprowadzenie do użytku szczepionek przeciwko grypieopartych na hodowli komórkowej, przygotowywanych przez namnażanie wirusa w komórkach zwierzęcych (komórki psiej nerki [Madin-Darby Canine Kidney]) w płynnym podłożu zamiast tradycyjnego procesu wytwarzania opartego na jaju kurzym. Spośród wielu zalet warto podkreślić, że technologia oparta na komórkach jest bardziej elastyczna niż tradycyjna metoda z wykorzystaniem jaja kurzego i nie zależy od odpowiedniej dostępności jajek. Ponadto wirusy znajdujące się w szczepionkach wytwarzanych z wykorzystaniem komórek potencjalnie zapewniają skuteczniejszą ochronę, ponieważ są bardziej podobne do krążących wirusów grypy, a namnażanie na jajku może doprowadzić do związanych z tym zmian, osłabiających właściwości ochronne szczepionki. Taki proces wykorzystuje się w produkcji 4-walentnej szczepionki Flucelvax (ccIIV4; Seqirus), która jest dopuszczona do użytku u osób >4 lat.18
Od niedawna w procesie produkcji szczepionek przeciwko grypie stosuje się także technikę rekombinacji, która nie wymaga namnażania wirusa na jajku kurzym. Pierwszą rekombinowaną szczepionką przeciwko grypie zawierającą hemaglutyninę jest Flublok (Protein Sciences, Meriden), którą w styczniu 2013 roku FDA zarejestrował jako szczepionkę 3-walentną, a w tym samym roku ACIP zaakceptował jej alternatywne stosowanie u osób z alergią na BJK.72 Od sezonu 2017/2018 szczepionka jest już dostępna w postaci 3-walentnej i 4-walentnej do stosowania u osób >18. lat.18 Proces wytwarzania szczepionki obejmuje produkcję hemaglutyniny (białka wirusa grypy) w zakażonych komórkach oraz uzyskanie oczyszczonej hemaglutyniny niezawierającej BJK, konserwantów ani antybiotyków.72 Dane z okresu sprzed rejestracji wskazują, że szczepionka Flublok jest dobrze tolerowana i prowadzi do wytworzenia większego miana przeciwciał przeciwko wirusowi grypy A niż w przypadku inaktywowanej szczepionki, prawdopodobnie z powodu 3-krotnie większej zawartości rekombinowanej hemaglutyniny w szczepionce Flublok. Mimo iż szczepionka Flublok nie zawiera BJK, w amerykańskim systemie VAERS zarejestrowano reakcje alergiczne po jej podaniu u chorych z alergią na jajko w wywiadzie lub z reakcjami alergicznymi po zaszczepieniu szczepionką inaktywowaną w przeszłości.73 Warto podkreślić, że VAERS jest biernym systemem nadzoru, co sprawia, że ma wiele ograniczeń (np. notowanie zbyt małej liczby zdarzeń lub brak grupy porównawczej). Na jego podstawie raczej nie można zweryfikować związku przyczynowego między podaniem szczepionki a wystąpieniem zdarzenia niepożądanego.74

Reakcje nadwrażliwości po kolejnym podaniu szczepionki przeciwko grypie

W 2011 roku Glanz i wsp.75 opublikowali wyniki porejestracyjnego badania dotyczącego bezpieczeństwa TIV u pacjentów oddziałów szpitalnych i oddziałów pomocy doraźnej. W drugorzędowej analizie u dzieci otrzymujących corocznie szczepionkę TIV wykazano zależne od dawki reakcje alergiczne występujące wkrótce po szczepieniu. Istnieje pewien precedens uzasadniający biologicznie podatność niektórych subpopulacji na reakcje po wielokrotnej ekspozycji na szczepionkę.
Na przykład zaczerwienienie lub obrzęk całej kończyny obserwuje się u 1–2% dzieci otrzymujących piątą dawkę DTPa między 4. a 6. rokiem życia. W opinii Glanza i wsp.75 w związku z powszechnym zaleceniem szczepień przeciwko grypie we wszystkich grupach wiekowych, zależności te wymagają dalszych badań, obejmujących większe populacje i różne grupy wiekowe. Warto również opracować metody analityczne umożliwiające ocenę skumulowanego ryzyka zdarzeń niepożądanych po wielokrotnej, corocznej ekspozycji na szczepionkę oraz w całym życiu.

Możliwe długookresowe następstwa

Alergia jest jednym z głównych problemów zdrowotnych większości rozwiniętych społeczeństw. Z nieznanych powodów w ciągu kilku ostatnich dekad dramatycznie zwiększyła się zapadalność na choroby atopowe, takie jak astma, alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i atopowe zapalenie skóry, w których istotną rolę dogrywają przeciwciała klasy IgE.76 Towarzyszy temu wyraźna poprawa higieny, warunków społeczno-ekonomicznych oraz zmniejszenie zachorowalności na wiele chorób zakaźnych. Hipoteza zaproponowana przez Strachana zakłada, że poprawa higieny ogranicza ekspozycję na drobnoustroje odgrywające istotną rolę w inicjacji odpowiedzi immunologicznej i wykazujące ochronną rolę w odniesieniu do chorób atopowych.77 Hipoteza ta odnosi się także do astmy i chorób autoimmunizacyjnych.78 W związku z tym brak ekspozycji w dzieciństwie na czynniki zakaźne oraz drobnoustroje środowiskowe w krajach zachodnich może predysponować do rozwoju alergii i astmy. W odniesieniu do mechanizmów immunologicznych hipotezę tę interpretowano początkowo jako brak zmiany kierunku swoistej odpowiedzi na alergen z fenotypu Th2 (alergicznego) na fenotyp Th1 (niealergiczny). Od niedawna podkreśla się jednak znaczenie zmniejszenia aktywności ochronnych limfocytów T regulatorowych wobec alergenów.79 Proces przejścia z odpowiedzi Th2 na Th1 nazwano polaryzacją odpowiedzi immunologicznej i uważa się, że zachodzi on we wczesnym dzieciństwie.
Czynniki występujące we wczesnym dzieciństwie, zwłaszcza zróżnicowane bodźce środowiskowe, w tym różne zakażenia, mogą zaostrzać przebieg chorób alergicznych i wywoływać stan tolerancji.78-83 Hipotezę dotyczącą higieny przywołuje się, aby zasugerować, że szczepionki, które zapobiegają niektórym zakażeniom w dzieciństwie, mogą jednocześnie zwiększać ryzyko rozwoju alergii lub astmy. Poprzez zawarte w szczepionkach antygeny, które mają za zadanie stymulować układ immunologiczny podobnie jak naturalne patogeny, szczepionki mogą chronić przed tymi zakażeniami i modulować odpowiedź immunologiczną, zmniejszając ryzyko atopii, lub stymulować układ immunologiczny, promując rozwój chorób atopowych niezależnie do wpływu na zakażenia.84 Dostępne dane nie potwierdzają jednoznacznie hipotezy, że rutynowe szczepienia niemowląt zwiększają ryzyko chorób atopowych. W przeprowadzonym niedawno badaniu przekrojowym znaleziono przesłanki mogące potwierdzać hipotezę, że szczepienia w niewielkim stopniu zmniejszają ryzyko rozwoju atopii w późniejszym życiu (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2018, s. 88 – przyp. red.).84 Autorzy tego badania sugerowali także, że w badaniach zaplanowanych na przyszłość należy przeanalizować potencjalny wpływ czasu wykonania szczepienia oraz liczby podanych antygenów w szczepionce na ryzyko wystąpienia chorób atopowych.
Pewne dane wskazują, że szczepienie we wczesnym okresie życia może zmieniać funkcjonowanie układu immunologicznego w kierunku mniej lub bardziej alergicznego fenotypu.85 Czas wykonania rutynowych szczepień w okresie niemowlęcym może wpływać na podatność na choroby alergiczne w następstwie niezamierzonych efektów działania szczepionki na podatność organizmu dziecka na zakażenia i choroby alergiczne. Jednak w podsumowaniu Kiraly i wsp.85 stwierdzili, że wyniki badań obserwacyjnych oceniających zależność między wiekiem, w którym podawano niemowlętom szczepionkę przeciwko krztuścowi, a występowaniem chorób alergicznych są sprzeczne, co prawdopodobnie jest związane z zastosowaną metodologią (np. zakłócający wpływ czynników związanych z podaniem lub odmówieniem szczepienia, różnice w schematach szczepień) oraz objęciem analizą głównie całokomórkowej szczepionki przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi, której już się nie stosuje w większości uprzemysłowionych krajów. Ponadto w przeprowadzonym niedawno kohortowym badaniu populacyjnym Kiraly i wsp. nie potwierdzili ogólnego związku pomiędzy opóźnionym w czasie podaniem szczepionki DTPa a alergią na pokarmy, choć u dzieci zaszczepionych DTPa z opóźnieniem rzadziej rozpoznawano wyprysk i stosowano mniej leków z tego powodu.85

Co już wiadomo na ten temat?

  • Po szczepieniu rzadko występują ciężkie reakcje alergiczne. W kilku badaniach częstsze występowanie takich reakcji obserwowano u kobiet oraz u osób z atopią.
  • Anafilaksja jest rzadką, potencjalnie zagrażającą życiu reakcją, która może wystąpić natychmiast (zwykle w ciągu kilku minut) po ekspozycji na jedną szczepionkę lub kilka szczepionek.
  • Praktycznie prawie każda szczepionka może wywołać reakcję anafilaktyczną, zwykle raczej w odpowiedzi na składniki szczepionki (np. białko jajka), a nie zawarte w niej antygeny.
  • Wyniki dużych badań epidemiologicznych wskazują, że reakcje anafilaktyczne po szczepieniu (w tym po szczepionkach przeciwko grypie sezonowe) występują z częstością 1,31/milion dawek szczepionki.
  • Mimo że anafilaksja występuje po szczepieniach bardzo rzadko, w placówkach medycznych, w których wykonuje się szczepienia, powinny obowiązywać odpowiednie procedury postępowania w przypadku wystąpienia anafilaksji.

Czego jeszcze nie wiadomo?

  • Czy ostatnie zmiany w produkcji szczepionek (stosowanie metod opartych na komórkach, nowe adiuwanty, nowe szczepionki przeciwko grypie [4-walentne, z dużą dawką antygenu i rekombinowane]) mają wpływ na występowanie reakcji alergicznych po szczepieniu? W przyszłości należy monitorować bezpieczeństwo w zakresie występowania anafilaksji i innych reakcji alergicznych.
  • Jaka jest immunopatogeneza alergii poszczepiennych, zwłaszcza anafilaksji?
  • Jaki wpływ na różnice w częstości występowania reakcji alergicznych po szczepieniu między płciami mają hormony płciowe i inne czynniki?
  • Jaki wpływ na rozwój reakcji alergicznych ma coroczne podawanie inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie?
  • Czy istnieje zależność pomiędzy liczbą antygenów w szczepionce a występowaniem reakcji alergicznych?
  • Czy istnieje zależność pomiędzy czasem wykonywania rutynowych szczepień niemowląt a podatnością na choroby alergiczne?

Podsumowanie

Postęp w produkcji szczepionek pozwala uzyskać lepszą odpowiedź immunologiczną na szczepienie, zwłaszcza po zastosowaniu adiuwantów. W planowaniu badań klinicznych z nowymi szczepionkami lub składnikami szczepionek istotną rolę odgrywa ścisły nadzór nad bezpieczeństwem i monitorowanie zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza tych, które potencjalnie mogą mieć podłoże alergiczne. Z uwagi na ograniczoną liczebność populacji zakwalifikowanych do badań klinicznych konieczne jest też prowadzenie porejestracyjnych badań bezpieczeństwa w celu wykrycia rzadko występujących ciężkich zdarzeń niepożądanych, m.in. na podstawie elektronicznych baz dokumentacji medycznej. Konieczne są też dodatkowe badania wyjaśniające patofizjologię różnych zaburzeń alergicznych związanych ze szczepieniami, zależnych i niezależnych od przeciwciał IgE oraz potencjalne czynniki ryzyka chorób alergicznych, w tym rolę corocznych, wielokrotnych szczepień za pomocą inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie, liczby antygenów zawartych w szczepionce oraz czasu przeprowadzenia rutynowych szczepień niemowląt.

Piśmiennictwo:

1. National Vaccine Advisory Committee. Protecting the public’s health: critical functions of the Section 317 Immunization Program – a report of the National Vaccine Advisory Committee. Public Health Rep 2013;128:78–95.
2. Robinson C.L., Romero J.R., Kempe A., Pellegrini C.: Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Child/Adolescent Immunization Work Group. Advisory Committee on Immunization Practices Recommended immunization schedule for children and adolescents aged 18 years or younger – United States, 2017. MMWR Morb. Mortal Wkly Rep., 2017; 66: 134–135
3. Scarbrough Lefebvre C.D., Terlinden A., Standaert B.: Dissecting the indirect effects caused by vaccines into the basic elements. Hum. Vaccines Immunother., 2015; 11: 2142–2157
4. Caubet J.C., Ponvert C.: Vaccine allergy. Immunol. Allergy Clin. North Am., 2014; 34: 597–613
5. Dreskin S.C., Halsey N.A., Kelso J.M., et al.: International consensus (ICON): allergic reactions to vaccines. World Allergy J., 2016; 9: 32
6. Simons F.E.R., Ebisawa M., Sanchez-Borges M., et al.: 2015 update of the evidence base: World Allergy Organization anaphylaxis guidelines. World Allergy Organ. J., 2015; 8: 32
7. Simons F.E.R., Sampson H.A.: Anaphylaxis: unique aspects of clinical diagnosis and management in infants (birth to age 2 years). J. Allergy Clin. Immunol., 2015; 135: 1125–1131
8. Lieberman P., Nicklas R.A., Randolph C., et al.: Anaphylaxis – a practice parameter update 2015. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2015; 115: 341–384
9. Nilsson L., Brockow K., Alm J., et al.: Vaccination and allergy: EAACI position paper, practical aspects. Pediatr. Allergy Immunol., 2017; 28: 628–640
10. Zafack J.G., De Serres G., Rouleau I., et al.: Clinical approach used in medical consultations for allergic-like events following immunization: case series report in relation to practice guidelines. J. Allergy Clin. Immunol., 2017; 5: 718–727
11. Radonjic-Hoesli S., Hofmeier K.S., Micaletto S., et al.: Urticaria and angioedema: an update on classification and pathogenesis. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2018; 54 (1): 88–101
12. Jaiganesh T., Weise M., Hollingsworth J., et al.: Acute angioedema: recognition and management in the emergency department. Eur. J. Emerg. Med., 2013; 20: 10–17
13. Miliauskas J.R., Mukherjee T., Dixon B.: Postimmunization (vaccination) injectionsite reactions. A report of four cases and review of the literature. Am. J. Surg. Pathol., 1993; 17: 516–524
14. Lauren C.T., Belsito D.V., Morel K.D., LaRussa P.: Case report of subcutaneous nodules and sterile abscesses due to delayed hypersensitivity to aluminumcontaining vaccines. Pediatrics, 2016; 138: e20141690
15. Stratton K., Ford A., Rusch E., Clayton E.W. (eds): Adverse effects of vaccines; evidence and causality. Washington (DC): Institute of Medicine, National Academies Press; 2001
16. Echeverria-Zudaire L.A., Ortigosa-del Castillo L., Alonso-Lebrero E., et al.: Consensus document on the approach to children with allergic reactions after vaccination or allergy to vaccine components. Allergol. Immunopathol. (Madr.), 2015; 43: 304–325
17. Kelso J.M.: Influenza vaccine and egg allergy: nearing the end of an evidence-based journey. J. Allergy Clin. Immunol., 2015; 3: 140–141
18. Grohskopf L.A., Sokolow L.Z., Broder K.R., et al.: Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices – United States, 2017–18 Influenza Season. MMWR Recomm. Rep., 2017; 66 (RR-2): 1–24
19. Committee on Infectious Diseases. Recommendations for prevention and control of influenza in children, 2017–2018. Pediatrics, 2017; 140: e20172550
20. Kelso J.M., Jones R.T., Yunginger J.W.: Anaphylaxis to measles, mumps, and rubella vaccine mediated by IgE to gelatin. J. Allergy Clin. Immunol., 1993; 91: 867–872
21. Pool V., Braun M.M., Kelso J.M., et al.: Prevalence of anti-gelatin IgE antibodyes in people with anaphylaxis after measles-mumps rubella vaccine in the United States. Pediatrics, 2002; 110: e71
22. Commins S.P., Satinover S.M., Hosen J., et al.: Delayed anaphylaxis, angioedema, or urticaria after consumption of red meat in patients with IgE antibodies specific for galactose-alpha-1,3-galactose. J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123: 426–433
23. Stone C.A., Hemler J.A., Commins S.P., et al.: Anaphylaxis after zoster vaccine: Implicating alpha-gal allergy as a possible mechanism. J. Allergy Clin. Immunol., 2017; 139: 1710–1713.e2
24. DiMiceli L., Pool V., Kelso J.M., Shadomy S.V., Iskander J.; VAERS Team: Vaccination of yeast sensitive individuals: review of safety data in the US Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Vaccine, 2006; 24: 703–707
25. Kattan J.D., Konstantinou G.N., Cox A.L., et al.: Anaphylaxis to diphtheria, tetanus, and pertussis vaccines among children with cow’s milk allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 2011; 128: 215–218
26. Bergfors E., Trollfors B.: Sixty-four children with persistent itching nodules and contact allergy to aluminium after vaccination with aluminium-adsorbed vaccinesprognosis and outcome after booster vaccination. Eur. J. Pediatr., 2013; 172: 171–177
27. Rouleaux I., De Serres G., Drolet J.P., et al.: Increased risk of anaphylaxis following administration of 2009 AS03-adjuvanted monovalent pandemic A/H1N1 (H1N1pdm09) vaccine. Vaccine, 2013; 31: 5989–5996
28. Rouleaux I., De Serres G., Skowronski D.M., et al.: Risk factors associated with anaphylaxis and other allergic-like events following receipt of 2009 monovalent AS03-adjuvanted pandemic influenza vaccine in Quebec, Canada. Vaccine, 2014; 32: 3480–3487
29. Grohskopf L.A., Sokolow L.Z., Broder K.R., et al.: Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)-United States, 2016–17 influenza season. MMWR Morb. Mortal Wkly Recomm. Rep., 2016; 65: 691–697
30. Tsai T.F.: Fluad®-MF59®-Adjuvanted influenza vaccine in older adults. Infect. Chemother., 2013; 45: 159–174
31. Pellegrini M., Nicolay U., Lindert K., Groth N., Della Cioppa G.: MF59®-adjuvanted versus non-adjuvanted influenza vaccines: integrated analysis from a large safety database. Vaccine, 2009; 27: 6959–6965
32. Cuhna J.P.: RxList FLUAD. Available at: www.rxlist.com (date of last RxList review 7/3/2017) [Accessed October 20, 2017]
33. November 23, 2015 Summary basis for regulatory action – FLUAD. Available at: www.fda.gov [Accessed December 12, 2017]
34. Centers for Disease Control and Prevention. [In:] Hamborsky J., Kroger A., Wolfe S. (eds): Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 13th ed. Washington (DC): Public Health Foundation; 2015
35. Leventhal J.S., Berger E.M., Brauer J.A., Cohen D.E.: Hypersensitivity reactions to vaccine constituents: a case series and review of the literature. Dermatitis, 2012; 23: 102–109
36. Kroger A.T., Duchin J., Vázquez M.: General best practice guidelines for immunization. Best Practices Guidance of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Available at: www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/generalrecs/downloads/general-recs.pdf [Accessed December 12, 2017]
37. Vogt T., Landthaler M., Stolz W.: Generalized eczema in an 18-month-old boy due to phenoxyethanol in DPT vaccine. Contact Dermatitis, 1998; 38: 50–51
38. Nagao M., Fujisawa T., Ihara T., Kino Y.: Highly increased levels of IgE antibodies to vaccine components in children with influenza vaccine–associated anaphylaxis. J. Allergy Clin. Immunol., 2016; 137: 861–867
39. Russell M., Pool V., Kelso J.M., Tomazic-Jezic V.J.: Vaccination of persons allergic to latex: a review of safety data in the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Vaccine, 2004; 23: 664–667
40. Arroabarren E., Anda M., Sanz M.L.: Anaphylaxis to pneumococcal vaccine; CRM (197): novel cause of vaccine allergy. Pediatr. Allergy Immunol., 2016; 27: 425–437
41. Ruggeberg J.U., Gold M.S., Bayas J.M., et al.: Anaphylaxis: case definition and guidelines for data collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine, 2007; 25: 5675–5684
42. Sampson H.A., Munoz-Furlong A., Bock S.A., et al.: Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report-second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network Symposium. J. Allergy Clin. Immunol., 2006; 117: 391–397
43. Bohlke K., Davis R.L., Marcy S.M., et al.: Risk of anaphylaxis after vaccination of children and adolescents. Pediatrics, 2013; 112: 815–820
44. McNeil M.M., Weintraub E.S., Duffy J., et al.: Risk of anaphylaxis after vaccination in children and adults. J. Allergy Clin. Immunol., 2016; 137: 868–878
45. Brotherton J.M., Gold M.S., Kemp A.S., et al.: Anaphylaxis following quadrivalent human papillomavirus vaccination. CMAJ, 2008; 179: 525–533
46. Zhou W., Pool V., Iskander J.K., et al.: Surveillance for safety after immunization: Vaccine Adverse Event Reporting Systemn (VAERS) – United States, 1991–2001. MMWR Surveill. Summ., 2003; 52: 1–24
47. Kelso J., Mootrey G.T., Tsai T.F.: Anaphylaxis from yellow fever vaccine. J. Allergy Clin. Immunol., 1999; 103: 698–701
48. Erlewyn-Lajeunesse M., Hunt L.P., Heath P.T., Finn A.: Anaphylaxis as an adverse event following immunization in the UK and Ireland. Arch. Dis. Child., 2012; 97: 487–490
49. Cheng D.R., Perret K.P., Choo S., et al.: Pediatric anaphylactic adverse events following immunization in Victoria, Australia from 2007 to 2013. Vaccine, 2015; 33: 1602–1607
50. McNeil M.M., Gee J., Weintraub E.S., et al.: The Vaccine Safety Datalink: successes and challenges monitoring vaccine safety. Vaccine, 2014; 32: 5390–5398
51. Sargant N., Erlewyn-Lajeunesse M., Benger J.: Does anaphylaxis masquerade as asthma in children? Emerg. Med., 2015; 32: 83–84
52. Tavares F., Delaigle A., Slavin D., et al.: Anaphylaxis following H1N1 pandemic vaccines: safety data in perspective. Vaccine, 2011; 29: 6402–6407
53. Erlewyn-Lajeunesse M., Dymond S., Slade I., et al.: Diagnostic utility of two case definitions for anaphylaxis: a comparison using a retrospective case notes analysis in the UK. Drug Saf., 2010; 33: 57–64
54. González-Pérez A., Aponte Z., Vidaurre C.F., Rodríguez L.A.: Anaphylaxis epidemiology in patients with and patients without asthma: a United Kingdom database review. J. Allergy Clin. Immunol., 2010; 125: 1098–1104
55. Clark S., Wei W., Rudders S.A., Camargo C.A. Jr: Risk factors for severe anaphylaxis in patients receiving anaphylaxis treatment in US emergency departments and hospitals. J. Allergy Clin. Immunol., 2014; 134: 1125–1130
56. Chen W., Mempel M., Schober W., Behrendt H., Ring J.: Gender difference, sex hormones, and immediate type hypersensitivity reactions. Allergy, 2008; 63: 1418–1427
57. Decker W.W., Campbell R.L., Manivannan V., et al.: The etiology and incidence of anaphylaxis in Rochester, Minnesota: a report from the Rochester Epidemiology Project. J. Allergy Clin. Immunol., 2008; 122: 1161–1165
58. Cook I.F.: Sexual dimorphism of humoral immunity with human vaccines. Vaccine, 2008; 26: 3551–3555
59. Cook I.F.: Sex differences in injection site reactions with human vaccines. Hum. Vaccin., 2009; 5: 441–449
60. Klein S.L., Jedlicka A., Pekosz A.: The Xs and Y of immune responses to viral vaccines. Lancet Infect. Dis., 2010; 10: 338–349
61. Engler R.J., Nelson M.R., Klote M.M., et al.: Half vs full-dose trivalent inactivated influenza vaccine (2004–2005): age, dose, and sex effects on immune responses. Arch. Intern. Med., 2008; 168: 2405–2414
62. Nichol K.L., Margolis K.L., Lind A., et al.: Side effects associated with influenza vaccination in healthy working adults. A randomized, placebo-controlled trial. Arch. Intern. Med., 1996; 156: 1546–1550
63. Khalil M.K., Al-Mazrou Y.Y., Al-Ghamdi Y.S., et al.: Effect of gender on reporting of MMR adverse events in Saudi Arabia. East Mediterr. Health J., 2003; 9: 152–158
64. Benjamin C.M., Chew G.C., Silman A.J.: Joint and limb symptoms in children after immunisation with measles, mumps, and rubella vaccine. BMJ, 1992; 304: 1075–1078
65. Pennell L.M., Galligan C.L., Fish E.N.: Sex affects immunity. J. Autoimmun., 2012; 38: 282–291
66. Verthelyi D.: Sex hormones as immunomodulators in health and disease. Int. Immunopharmacol., 2001; 1: 983–993
67. Hox V., Desai A., Bandara G., et al.: Estrogen increases the severity of anaphylaxis in female mice through enhanced endothelial nitric oxide synthase expression and nitric oxide production. J. Allergy Clin. Immunol., 2015; 135: 729–736
68. Bektas A., Schurman S.H., Sen R., Ferrucci L.: Human T cell immunosenescence and inflammation in aging. J. Leukoc. Biol., 2017; 102: 977–988
69. Vesikari T., Pellegrini M., Karvonen A., et al.: Enhanced immunogenicity of seasonal influenza vaccines in young children using MF59 adjuvant. Pediatr. Infect. Dis. J., 2009; 28: 563–571
70. Nolan T., Bravo L., Ceballos A., et al.: Enhanced and persistent antibody response against homologous and heterologous strains elicited by a MF59®-adjuvanted influenza vaccine in infants and young children. Vaccine, 2014; 32: 6146–6156
71. An Advisory Committee Statement (ACS) National Advisory Committee on Immunization (NACI), Canadian Immunization Guide Chapter on Influenza and Statement on Seasonal Influenza Vaccine for 2015–2016. Ottawa, Ontario, Canada: Public Health Agency of Canada; 2015
72. Yang L.P.H.: Recombinant trivalent influenza vaccine (Flublok®): a review of its use in the prevention of seasonal influenza in adults. Drugs, 2013; 73: 1357–1366
73. Woo E.J., Moro P.L., Cano M., Jankoskyi C.: Allergic reactions after egg-free recombinant influenza vaccine: reports of the US Vaccine Adverse Event Reporting System. Clin. Infect. Dis., 2015; 60: 777–780
74. Shimabukuro T.T., Nguyen M., Martin D., DeStefano F.: Safety monitoring in the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Vaccine, 2015; 33: 4398–4405
75. Glanz J.M., Newcomer S.R., Hambidge S.J., et al.: Safety of trivalent inactivated influenza vaccine in children aged 24 to 59 months in the Vaccine Safety Datalink. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2011; 165: 749–755
76. Anonymous: Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet, 1998; 351: 1225–1232
77. Strachan D.P.: Hay fever, hygiene, and household size. BMJ, 1989; 299: 1259–1260
78. Brooks C., Pearce N., Douwes J.: The hygiene hypothesis in allergy and asthma: an update. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2013; 13: 70–77
79. Romagnani S.: The increased prevalence of allergy and the hygiene hypothesis: missing immune deviation, reduced immune suppression, or both? Immunology, 2004; 112: 352–363
80. Stiemsma L.T., Reynolds L.A., Turvey S.E., Finlay B.B.: The hygiene hypothesis: current perspectives and future therapies. Immunotargets Ther., 2015; 4: 143–157
81. Kemp A., Björksten K.A.: Immune deviation and the hygiene hypothesis: a review of the epidemiological evidence. Pediatr. Allergy Immunol., 2003; 14: 74–80
82. Keet C.A., Savage J.H., Seopaul S., et al.: Temporal trends and racial/ethnic disparity in self-reported pediatric food allergy in the United States. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2014; 112: 222–229
83. Reynolds L.A., Finlay B.B.: Early life factors that affect allergy development. Nat. Rev. Immunol., 2017; 17: 518–528
84. Schlaud M., Schmitz R., Poethko-Müller C., Kuhnert R.: Vaccinations in the first year of life and risk of atopic disease – results from the KiGGS study. Vaccine, 2017; 35: 5156–5162
85. Kiraly N., Koplin J.J., Crawford N.W., et al.: Timing of routine infant vaccinations and risk of food allergy and eczema at one year of age. Allergy, 2016; 71: 541–549

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Konferencje i szkolenia

Kraków – 20–21 września 2019 r.: Krakowska Jesień Pediatryczna 2019, szczegółowe informacje »

Warszawa – 11–12 października 2019 r.: Warszawska Jesień Pediatryczna 2019, szczegółowe informacje »

Poznań – 24–26 października 2019 r.: VIII Krajowa Konferencja Naukowo-Szkoleniowa PTW: „Szczepienia nadal potrzebne”, szczegółowe informacje »

Przegląd badań