Tłumaczyli: dr n. med. Dariusz Stencel, lek. Iwona Rywczak
Skróty: ACIP – Advisory Committee on Immunization Practices, BJK – białko jaja kurzego, MMR – szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, TIV – 3-walentna inaktywowana szczepionka przeciwko grypie
Translated from Journal of Allergy and Clinical Immunology Vol. 141 (2), Michael M.McNeil, Frank DeStefano, Vaccine-associated hypersensitivity: 463–472. © Copyright 2018, with permission from Elsevier. Published by Elsevier Inc. on behalf of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology.
Streszczenie
Reakcje nadwrażliwości po szczepieniu nie są rzadkie, jednak uważa się, że ciężkie reakcje anafilaktyczne o nagłym początku, prawdopodobnie IgE-zależne, zależne od IgG i dopełniacza oraz ciężkie opóźnione reakcje ogólnoustrojowe zależne od limfocytów T występują sporadycznie. Reakcja nadwrażliwości może być związana z aktywnym składnikiem szczepionki (antygenem) lub innym składnikiem. Wśród natychmiastowych reakcji nadwrażliwości wyróżnia się reakcje miejscowe, które ustępują samoistnie, oraz rzadko występujące reakcje systemowe, które obejmują pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, a nawet pełnoobjawową anafilaksję z zajęciem wielu układów. Szacuje się, że ryzyko anafilaksji po jakimkolwiek szczepieniu wynosi 1,31 (95% CI: 0,90– 1,84) na milion dawek. Istotne znaczenie mają ciężkie reakcje nadwrażliwości po podaniu szczepionek przeciwko grypie ze względu na dużą liczbę osób szczepionych co roku. Wyjątkową cechą szczepionek przeciwko grypie jest konieczność corocznego ustalania składu antygenowego w celu dopasowania do szczepów wirusa grypy, które prawdopodobnie będą krążyć w populacji. Niedawno w Stanach Zjednoczonych wprowadzono innowacyjne szczepionki przeciwko grypie – szczepionki rekombinowane, szczepionki z większą dawką antygenu oraz zawierające nowe adiuwanty. Lekarze powinni śledzić zmiany w zaleceniach wynikające z publikacji nowych danych dotyczących szczepień przeciwko grypie u osób z dodatnim wywiadem w kierunku alergii na jajo. Konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań w celu wyjaśnienia patofizjologii i czynników ryzyka obserwowanych zdarzeń niepożądanych po szczepieniach. W badaniach należy również ustalić, czy coroczne szczepienie inaktywowaną szczepionką przeciwko grypie, liczba antygenów szczepionkowych podawanych jednoczasowo oraz aktualnie obowiązujące terminy rutynowych szczepień niemowląt są optymalne dla zdrowia całej populacji.
Szczepienia są uznawane za jedną z najskuteczniejszych
interwencji w dziedzinie zdrowia publicznego.1 Efektem powszechnych szczepień jest
znaczne zmniejszenie liczby zachorowań na choroby,
którym można zapobiegać za ich pomocą oraz
zgonów z powodu tych chorób. Program szczepień
zalecany w Stanach Zjednoczonych przez Advisory
Committee on Immunization Practices (ACIP)
przewiduje podanie dzieciom przed ukończeniem 2.
roku życia 10 szczepionek, które chronią przed 16
chorobami.2 Chociaż głównym celem programów
szczepień jest ochrona szczepionych osób, w niektórych
przepadkach efekt ochronny rozszerza
się na osoby nieszczepione i rozwija się odporność
zbiorowiskowa (tj. odporność na krążące w populacji
zakaźne drobnoustroje, która rozwija się w przypadku odpowiednio dużego odsetka osób
odpornych na chorobę, szczególnie dzięki szczepieniom).3
Reakcje nadwrażliwości po szczepieniu obserwuje
się stosunkowo często. Na szczęście większość z nich ma łagodny charakter, a wiele z nich
nie ma podłoża immunologicznego i nie występuje
po ponownej ekspozycji.4 Ciężkie reakcje
anafilaktyczne lub skórne zdarzają się natomiast
wyjątkowo rzadko. Dokładna ocena związanych
ze szczepieniem reakcji nadwrażliwości potencjalnie
uwarunkowanych immunologicznie jest
pomocna w ustaleniu ich mechanizmów.
Pacjentom z potwierdzoną nadwrażliwością o nagłym początku można podać potrzebną
szczepionkę zgodnie z protokołem desensytyzacji
lub w podzielonych dawkach (1/10 dawki, a następnie
9/10 dawki), pod warunkiem że ryzyko
ciężkiej reakcji jest małe. Osoby błędnie uznane
za „nietolerujące szczepionki” mogą być niewłaściwie
szczepione i zachorować na chorobę, której
można zapobiec poprzez szczepienia. Dokładna
ocena czasu wystąpienia reakcji niepożądanej, jej
przebieg kliniczny, prawidłowa diagnostyka alergii
IgE-zależnej, aktywacji mastocytów, produkcji
swoistych IgG, aktywacji dopełniacza oraz reakcji
typu późnego zależnych od limfocytów T zwykle
pozwala na bezpieczne powtórzenie koniecznego
szczepienia.
W niniejszym artykule opisano typy reakcji
nadwrażliwości zależnych od mechanizmów immunologicznych,
które mogą wystąpić po szczepieniu,
składniki szczepionek mogące wywołać takie
reakcje oraz częstość ciężkich reakcji o nagłym i późnym początku. Zwrócono również uwagę
na ważne nowe doniesienia w tej dziedzinie. Zainteresowanych
Czytelników odsyłamy do znakomitych,
niedawno opublikowanych artykułów
przeglądowych dotyczących reakcji alergicznych
oraz zaleceń dotyczących ich leczenia.5-10
Reakcje alergiczne na szczepionki
Reakcje alergiczne zależne od mechanizmów
immunologicznych mogą mieć nagły lub późny
początek.6 Większość natychmiastowych reakcji
to reakcje nadwrażliwości typu I zależne od IgE
skierowanych przeciwko składnikowi szczepionki.
Rozpoznanie ostrej reakcji IgE-zależnej jest ważne,
ponieważ jej objawem może być zagrażająca życiu
anafilaksja. Objawy tych reakcji na ogół występują
już kilka minut do 4 godzin po ekspozycji na
dany alergen, z wyjątkiem opóźnionej reakcji na
szczepionkę przeciwko wściekliźnie i japońskiemu
zapaleniu mózgu.9 Ostra reakcja nadwrażliwości
IgE-zależnej może się objawić pokrzywką, obrzękiem
naczynioruchowym lub anafilaksją.
Anafilaksja może wystąpić po ekspozycji
na alergeny z różnych źródeł, w tym z produktów
spożywczych, jadów, leków i szczepionek. Anafilaksja
jest rzadką, ale zagrażającą życiu reakcją
alergiczną o nagłym początku, która obejmuje
różne układy i może szybko postępować. Do najczęstszych
objawów anafilaksji należy uogólniona
pokrzywka, świszczący oddech, obrzęk warg,
języka i gardła, duszność, wymioty, biegunka,
niedociśnienie tętnicze, zaburzenia świadomości i wstrząs.6-10
Charakterystyczną cechą pokrzywki jest
obecność bąbli z towarzyszącym świądem i uczu
ciem pieczenia. Na ogół objawy te ustępują w ciągu
24 godzin. Pokrzywkę może wywołać aktywacja
mastocytów na drodze immunologicznej lub
nieimmunologicznej. Chociaż często podejrzewa
się (i w niektórych przypadkach potwierdza), że
za wystąpienie ostrej pokrzywki odpowiadają
czynniki alergiczne, takie jak jad owadów, składniki
pokarmowe i leki (w tym szczepionki), w wielu
badaniach wykazano, że nawet w 81% przypadków
jej przyczyną są zakażenia (układu moczowego i oddechowego).
Natomiast w innych badaniach wykazano, że
częstą przyczyną pokrzywki są również produkty
spożywcze, dodatki do żywności i zakażenia, a każdy z tych czynników odpowiada za 11–13%
przypadków.11
Obrzęk naczynioruchowy to zdarzenie
niepożądane potencjalnie zagrażające życiu, w przebiegu którego obrzęk nie jest tak dobrze
odgraniczony jak w przypadku pokrzywki. Obejmuje
on przede wszystkim głębiej położoną tkankę
podskórną, często twarz i/lub część ustną gardła.
Zajęcie tkanek powoduje raczej ból niż świąd i ma
tendencję do wolniejszego ustępowania, zwykle w ciągu 24–48 godzin.12 Chociaż pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy uznaje się za typową
manifestację reakcji natychmiastowych, mogą one
również wystąpić w reakcjach typu późnego. W reakcjach
typu późnego objawy te mogą nie zależeć
od IgE, a na przykład od aktywacji dopełniacza
(typ 3 nadwrażliwości lub reakcja Arthusa) lub
innych mniej dokładnie zdefiniowanych mechanizmów, w tym zależnych od limfocytów T lub –
co jest mniej prawdopodobne – późnej aktywacji
procesów IgE-zależnych.5
Reakcje typu późnego zwykle występują kilka
godzin lub dni po ekspozycji, choć niekiedy pojawiają
się dopiero po 2–3 tygodniach. Najczęstszym
objawem reakcji typu późnego jest osutka skórna
(różne morfologiczne postacie wykwitów plamisto-grudkowych).4 Niektóre reakcje typu późnego
nie zależą do mechanizmów immunologicznych.
Przewlekle utrzymujące się twarde guzki w miejscu wkłucia mogą wynikać z nieswoistych
procesów zapalnych lub reakcji podrażnieniowej
wywoływanej przez adiuwanty (np. glin) i nie muszą
koniecznie oznaczać immunologicznej reakcji
nadwrażliwości na składniki szczepionki.13,14
Duże miejscowe reakcje na szczepionkę wtórne
do nacieków z limfocytów T są zwykle związane z długotrwałą i skuteczną odpornością. Reakcje
typu późnego zwykle ustępują samoistnie i nie
stanowią przeciwwskazania do podania w przyszłości
kolejnych dawek (np. przypominających)
tej samej szczepionki.
Składniki szczepionek wywołujące reakcje alergiczne
Szczepionki, podobnie jak inne leki, mogą wywoływać reakcje alergiczne. Szczepionki zawierają składniki aktywne (antygeny) i dodatkowe. Wśród antygenów szczepionkowych wyróżnia się całe komórki lub fragmenty drobnoustrojów oraz inaktywowane toksyny (toksoidy), które wywołują ochronną odpowiedź immunologiczną. Same antygeny są rzadką, o ile w ogóle, przyczyną reakcji nadwrażliwości, które raczej wywołują pojedyncze składniki szczepionki, na przykład białko jaja kurzego (BJK), żelatyna lub inne składniki dodatkowe. Na stronie internetowej amerykańskiego urzędu Food and Drug Administration (FDA) (www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm093833.htm) umieszczono ulotki wszystkich dostępnych w Stanach Zjednoczonych szczepionek, w których można znaleźć informacje na temat procesu produkcji danego preparatu, a także ilości i roli wszystkich substancji pomocniczych. Ilość wielu substancji zawartych w szczepionkach jest bardzo mała i u większości osób z prawdopodobną nadwrażliwością na ten składnik nie wystarczy do wywołania reakcji alergicznej. Jednak osoby z wyjątkowo dużym stężeniem IgE mogą teoretycznie zareagować na bardzo małe ilości tych antygenów i może u nich wystąpić ciężka reakcja, w tym anafilaktyczna.
Antygeny drobnoustrojów
W rzadkich przypadkach ogólnoustrojowe reakcje alergiczne po szczepieniu są wywołane przez same antygeny drobnoustrojów (np. toksoidy tężca i błonicy lub antygeny pałeczki krztuśca).15 U osób po podaniu tej szczepionki często (5–13%) zgłaszano pokrzywkę i/lub obrzęk naczynioruchowy o późnym początku, a także nieswoiste osutki skórne.4 Jednak u większości z tych pacjentów nie przeprowadzono pełnej diagnostyki potwierdzającej reakcję alergiczną zależną od mechanizmów immunologicznych.
Jajo
Nagłe reakcje nadwrażliwości lub anafilaksja występują niezbyt często i dotyczą głównie osób z dodatnim wywiadem w kierunku alergii na jajo lub inne substancje.4 Alergia na jajo należy do najczęstszych alergii na pokarmy u dzieci, a jej objawy zwykle występują przed ukończeniem 5. roku życia. Alergia na jajo może być przyczyną reakcji nadwrażliwości na szczepionki.16 Niektóre często stosowane szczepionki zawierają śladową ilość BJK – owoalbuminy – pochodzącą z procesu produkcji. Zwykle nie podaje się informacji o stężeniu owoalbuminy, które może się różnić w poszczególnych preparatach różnych producentów i partiach szczepionek.17 Stężenie jest zwykle większe w przypadku szczepionek wykorzystujących hodowlę na embrionach kurzych zagnieżdżonych w jajach (szczepionki przeciwko grypie, żółtej gorączce i wściekliźnie) i mniejsze w przypadku szczepionek opartych na fibroblastach zarodków kurzych (szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce [MMR; Merck, Whitehouse Station]). W większości badań dotyczących bezpieczeństwa szczepionek zawierających BJK u osób z alergią na jajo oceniano szczepionki przeciwko grypie.4,17
Szczepienie przeciwko grypie i alergia na jajo
Do niedawna nieodłączną częścią procesu produkcji
szczepionek przeciwko grypie było namnażanie
wirusa na embrionach kurzych zagnieżdżonych w jajach i związana z tym obecność śladowej ilości
owoalbuminy w tych szczepionkach. Po tym, jak
ACIP zalecił w 2010 roku coroczne szczepienie
przeciwko grypie wszystkich osób >6. miesiąca
życia, całkowita liczna rozprowadzonych dawek
szczepionek przeciwko grypie w Stanach Zjednoczonych
stale się zwiększała i w sezonie 2016/2017
sięgnęła wartość około 146 mln (www.cdc.gov/flu/professionals/vaccination/vaccinesupply-2016.htm).
Szczepienie przeciwko grypie i alergia na BJK
od wielu lat były źródłem wątpliwości. Alergię
na jajo można potwierdzić na podstawie prawidłowo
zebranego wywiadu w kierunku reakcji niepożądanych
na produkty spożywcze zawierające
jajo, punktowych testów skórnych i/lub oznaczenia
stężenia IgE swoistych dla BJK. W przeprowadzonych
dotąd badaniach wykazano, że u osób z alergią na BJK rzadko występują ciężkie reakcje
alergiczne na dostępne szczepionki przeciwko
grypie oparte na BJK, dlatego ACIP konsekwentnie
modyfikował zalecenia dla takich pacjentów.
Zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w sezonie
2017/2018 większość osób z alergią na BJK może
otrzymać każdą zarejestrowaną i zalecaną, odpowiednią
dla wieku szczepionkę przeciwko grypie, a obserwacja po szczepieniu przez 30 minut nie jest
już konieczna (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2018, s. 55–61 – przyp. red.).18 Osoby z ciężką alergią na BJK należy szczepić w placówkach opieki zdrowotnej pod nadzorem personelu przeszkolonego w zakresie rozpoznawania i leczenia ciężkich reakcji
alergicznych. To aktualne oficjalne zalecenie
Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
jest nieznaczne bardziej restrykcyjne od zaleceń
American Academy of Pediatrics (AAP) Committee
on Infectious Diseases z 2017 roku, zgodnie z którym wszystkim dzieciom z alergią na BJK,
niezależnie od stopnia jej ciężkości, można podać
szczepionkę przeciwko grypie bez dodatkowych
środków ostrożności.19 W ramach uzasadnienia
takiego zalecenia podano, że częstość anafilaksji
po podaniu inaktywowanej szczepionki przeciwko
grypie u osób z alergią na BJK nie jest większa
niż po innych powszechnie stosowanych szczepionkach
ani nie jest większa niż u osób bez alergii
na BJK. Zalecenia AAP Committee on Infectious
Diseases podają również, że standardem w szczepieniach
dzieci, niezależnie od rodzaju szczepionki,
powinna być umiejętność leczenia rzadkich przypadków
ostrych reakcji nadwrażliwości.19
Żelatyna
Żelatyna jest białkiem zwierzęcym powszechnie dodawanym do produktów spożywczych oraz leków. Żelatynę pochodzenia wołowego lub świńskiego dodaje się do szczepionek „żywych” i inaktywowanych jako stabilizator. W przeszłości uważano, że reakcje alergiczne po podaniu atenuowanych szczepionek MMR zawierających żelatynę występują rzadko i prawdopodobnie są spowodowane przez BJK lub antybiotyki. Jednak w 1993 roku Kelso i wsp.20 opisali pacjenta z reakcją anafilaktyczną po podaniu MMR, u którego stwierdzono przeciwciała przeciwko żelatynie. Ryzyko wystąpienia reakcji po podaniu tej szczepionki i innych szczepionek zawierających żelatynę opisano także w doniesieniach z Japonii i państw europejskich. Dokładny mechanizm uczulenia na żelatynę u tych pacjentów jest nieznany.W Stanach Zjednoczonych Pool i wsp.21 przeprowadzili badanie kliniczno-kontrolne z retrospektywnym zbieraniem danych, w którym uwzględniono zgłoszenia reakcji anafilaktycznych po podaniu MMR do Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Od osób, u których wystąpiło takie zdarzenie, zebrano wywiad i pobrano krew w celu oceny obecności w surowicy przeciwciał IgE przeciwko żelatynie, całemu jajku i antygenom wirusów szczepionkowych. U osób z grupy kontrolnej po podaniu MMR nie obserwowano żadnych zdarzeń niepożądanych. Żaden pacjent nie zgłosił wcześniejszych objawów alergii na żelatynę. Przeciwciała IgE przeciwko żelatynie wykryto u 27% osób z grupy przypadków i u ani jednej osoby z grypy kontrolnej.
W południowo-wschodnich regionach Stanów Zjednoczonych opisano nadwrażliwość na galaktozo-α-1,3-galaktozę (α-gal) jako przyczynę alergii na czerwone mięso, powiązaną przyczynowo z ukąszeniem przez kleszcza Amblyomma americanum (W Europie za wywołanie tego rodzaju alergii może odpowiadać ukąszenie kleszcza Ixodes ricinus – przyp. red.).22 Nadwrażliwość na α-gal często objawia się reakcją anafilaktyczną o późnym początku (3–6 h) po spożyciu czerwonego mięsa. Mniej nasilone objawy występują po ekspozycji na mleko i żelatynę. W niedawno opublikowanym artykule opisano anafilaksję związaną z alergią na α-gal u 63-letniego pacjenta, która wystąpiła kilka minut po podaniu szczepionki przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca.23 Autorzy publikacji ostrzegają, że szczepionki z większą zawartością żelatyny (MMR i szczepionki zawierające wirusa ospy wietrznej i półpaśca) mogą stwarzać ryzyko dla takich pacjentów, szczególnie ze względu na pozajelitową drogę podania szczepionki.
Resztkowe ilości podłoża
Zarówno szczepionki inaktywowane, jak i „żywe”
(np. namnażane na liniach komórkowych) często
zawierają śladową ilość podłoża stosowanego
do hodowli drobnoustrojów. W szczepionkach „żywych” i inaktywowanych nie ma komórek z linii
komórkowych w nienaruszonej postaci, a w procesie
oczyszczania usuwana jest większość materiału
komórkowego, chociaż eliminacja wszystkich
substancji jest niemożliwa. Szczepionki (antygeny)
będące rekombinowanymi białkami uzyskanymi z komórek Saccharomyces cerevisiae (drożdży piekarniczych),
do których należą szczepionki przeciwko
wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW)
typu B, ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV
[szczepionka 4- i 9-walentna]) oraz jeden rodzaj
skoniugowanej szczepionki przeciwko meningokokom
(Menveo; Novartis, Bazylea, Szwajcaria),
zawierają białka drożdży.
Na podstawie przeglądu danych z systemu
VAERS pochodzących z lat 1990–2004, DiMiceli i wsp.24 znaleźli tylko 15 zgłoszeń dotyczących
prawdopodobnej lub możliwej reakcji anafilaktycznej
po szczepieniu pacjentów z rozpoznaną wcześniej
alergią na drożdże. W tej grupie 11 pacjentów
otrzymało szczepionkę przeciwko WZW typu B zawierającą
śladową ilość białka drożdży. Możliwe,
że uczulenie na drożdże odgrywało pewną rolę w przypadku opisanych reakcji niepożądanych,
jednak z uwagi na brak testów potwierdzających
nadwrażliwość na drożdże u tych pacjentów nie
można wykluczyć działania innych alergenów zawartych w szczepionkach. Dane te sugerują, że
stosowanie pochodzącej z drożdży rekombinowanej
szczepionki przeciwko WZW typu B wiąże się z niewielkim ryzykiem reakcji alergicznych u pacjentów
uczulonych na drożdże. U osób z ciężkimi
reakcjami alergicznymi na drożdże w wywiadzie
zaleca się konsultację alergologa przed podaniem
szczepionki przeciwko WZW typu B i HPV.24
Mleko
Białka mleka stosuje się jako stabilizatory w bezkomórkowych szczepionkach przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (DTPa), a także w szczepionkach o zmniejszonej dawce toksoidu błonicy i antygenów pałeczki krztuśca (dTpa), dlatego mogą one zawierać nanogramową ilość kazeiny wołowej. Reakcje anafilaktyczne po podaniu tych szczepionek występują rzadko i często są związane z zawartymi w nich toksoidami. W jednej z publikacji opisano 8 dzieci z ciężką alergią na białka mleka krowiego (BMK), u których po podaniu dawek przypominających szczepionek wystąpiła reakcja anafilaktyczna.25 Z uwagi na rzadkie reakcje anafilaksji oraz dobrą tolerancję tych szczepionek u dzieci z rozpoznaną alergią na BMK, szczepionkę DTPa należy podawać według standardowych procedur. Szczególną ostrożność trzeba jednak zachować przy podawaniu szczepień przypominających u dzieci z bardzo nasiloną alergią na BMK.
Adiuwanty
Substancje adiuwantowe dodaje się do niektórych
szczepionek w celu wzmocnienia lub ukierunkowania
odpowiedzi immunologicznej u osób szczepionych,
zwłaszcza wzmocnienia odpowiedzi komórkowej
oraz nasilenia funkcji limfocytów T pomocniczych.
Do najczęściej stosowanych w szczepionkach
adiuwantów należy wodorotlenek glinu i fosforan glinu. Dotychczas nie potwierdzono
natychmiastowych reakcji nadwrażliwości na te
substancje, jednak po podaniu szczepionek zawierających
glin może dojść do alergii kontaktowej z wytworzeniem małych ziarniniaków lub guzków i przewlekłą pokrzywką w miejscu wstrzyknięcia.
Po okresie obserwacji trwającym 5–9 lat od wstępnego
rozpoznania, u większości dzieci nie obserwowano
już dodatniej reakcji na glin w testach w kierunku
alergii kontaktowej.26 Opisano pojedyncze
przypadki dużych, nawracających guzów w miejscu
wstrzyknięcia szczepionek zawierających glin.
Częstsze występowanie anafilaksji i innych
natychmiastowych reakcji nadwrażliwości odnotowano w Kanadzie u pacjentów po ekspozycji
na system adiuwantowy 03 (AS03; nazwa handlowa
adiuwantu opartego na skwalenie [GlaxoSmithKline, Research Triangle Park]), zawarty w szczepionce przeciwko grypie pandemicznej
typu A z 2009 roku (H1N1).27 Wyniki badania kliniczno-kontrolnego
wskazują na częstsze występowanie
alergii na pokarmy w tej grupie chorych,
jednak nie potwierdzono związku obserwowanych
reakcji z AS03.28 W Stanach Zjednoczonych dotychczas
stosowano jedynie szczepionkę przeciwko
grypie pandemicznej bez adiuwantu oraz szczepionki
przeciwko grypie sezonowej.
Za zgodą FDA od sezonu 2016/2017 u osób
>65. roku życia (w Stanach Zjednoczonych) można
stosować szczepionkę przeciwko grypie sezonowej
(Fluad; Seqirus, Holly Springs) zawierającą adiuwant
skwalenowy typu emulsja olej w wodzie
(MF59).29 Wiele lat wcześniej szczepionkę tę zarejestrowano w krajach europejskich i stosowano w ramach badań klinicznych i porejestracyjnych.30
Szczepionka okazała się przejściowo bardziej reaktogenna
niż szczepionki przeciwko grypie bez
adiuwantu, jednak reakcje o charakterze alergicznym,
takie jak pokrzywka, alergiczny skurcz drzewa
oskrzelowego lub ogólnoustrojowa reakcja anafilaktyczna,
występowały niezwykle rzadko.30-33
Substancje przeciwdrobnoustrojowe
W celu zapobiegania wzrostowi bakterii lub grzybów w procesie produkcji szczepionek stosuje się gentamycynę, tetracyklinę, neomycynę, streptomycynę i polimyksynę B. Większość z tych substancji usuwa się w procesie oczyszczania, jednak niektóre szczepionki mogą zawierać ich śladową ilość.34 Antybiotyki te mogą wywoływać kontaktowe lub rzadziej ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości w trakcie ich stosowania terapeutycznego (np. w leczeniu zakażeń). Dotychczas nie udokumentowano jednak związku reakcji alergicznych ze śladową ilością antybiotyków w szczepionkach.
Konserwanty
Tiomersal, 2-fenoksyetanol i fenol dodaje się do fiolek zawierających wiele dawek szczepionek w celu zapobiegania wzrostowi bakterii. Tiomersal zawarty w szczepionkach był odpowiedzialny za występowanie alergii kontaktowej, a w rzadkich przypadkach także za ogólnoustrojowe reakcje alergiczne.35 Do 2001 roku tiomersal dodawano do kilku szczepionek stosowanych w Stanach Zjednoczonych, jednak z uwagi na teoretyczne ryzyko toksycznego działania rtęci zrezygnowano z jego stosowania w szczepionkach przeznaczonych dla małych dzieci. Tiomersal może być zawarty w śladowej ilości w niektórych inaktywowanych szczepionkach przeciwko grypie dostępnych w postaci fiolek wielodawkowych (niedostępne w Polsce – przyp. red.) oraz w kilku innych szczepionkach.34 U większości osób nie obserwuje się reakcji na tiomersal zawarty w szczepionkach, nawet kiedy wyniki płatkowych lub śródskórnych testów wskazują na nadwrażliwość na ten składnik. Miejscowe lub opóźnione reakcje nadwrażliwości na tiomersal nie stanowią przeciwwskazania do otrzymywania szczepionek zawierających tiomersal.36 2-fenoksyetanol jest dodawany nie tylko do szczepionek, ale także do kosmetyków, kropli do oczu i środków antyseptycznych. Opisano przypadki kontaktowego zapalenia skóry wywołanego przez 2-fenoksyetanol.37 Obserwowane w Japonii w latach 2011–2012 częstsze występowania reakcji anafilaktycznych związanych ze szczepieniem przeciwko grypie wiązano z zawartością 2-fenoksyetanolu w szczepionkach pochodzących od jednego producenta, a dalsze obserwacje wskazały na prawdopodobny związek nasilenia reakcji IgE-zależnych z zawartością konserwantów.38 Na podstawie tych badań nie opisano jednak możliwego mechanizmu immunologicznego odpowiedzialnego za przypadki anafilaksji po szczepieniu przeciwko grypie. Fenol powszechnie dodaje się do płynów do płukania ust, tabletek do ssania na gardło i aerozoli do gardła. Obecnie jest także dodawany jako konserwant do 3 szczepionek zarejestrowanych w Stanach Zjednoczonych: poliwalentnej szczepionki przeciwko pneumokokom (Pneumovax 23; Merck), szczepionki polisacharydowej przeciwko durowi brzusznemu zawierającej oczyszczony polisacharyd otoczkowy Vi (Typhim Vi; Sanofi Pasteur) oraz „żywej” szczepionki przeciwko ospie prawdziwej (ACAM2000; Emergent BioSolutions, Gaithersburg). Każda z tych szczepionek zawiera 0,25% fenolu. Dotychczas nie opublikowano przypadków natychmiastowych reakcji nadwrażliwości na fenol.5 Z wyjątkiem publikacji Nagao i wsp.38 dowody naukowe wskazujące na możliwość wywoływania przez konserwanty reakcji alergicznych (głównie kontaktowego zapalenia skóry o opóźnionym początku oraz osutki plamisto-grudkowej) ograniczały się do kilku opisów pojedynczych przypadków.4
Substancje pochodzenia zewnętrznego
Ekspozycja dużej powierzchni błony śluzowej na dużą ilość rozpuszczalnego w wodzie białka zawartego w produktach z naturalnego lateksu może wywoływać natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. Naturalny lateks znajduje się także w gumowych korkach zamykających niektóre fiolki ze szczepionkami oraz w tłoku gotowych do użycia strzykawek zawierających szczepionkę. Dotychczas opisano niewiele przypadków natychmiastowych reakcji nadwrażliwości w takich sytuacjach, ale w większości przypadków nie przeprowadzono szczegółowych badań określających, czy lateks był rzeczywiście przyczyną obserwowanych reakcji.39 Mimo to pacjenci z ciężką alergią na lateks powinni w miarę możliwości unikać szczepionek zapakowanych w fiolki zamknięte gumowym korkiem zawierającym lateks jak i strzykawek z tłokiem zakończonym gumową końcówką.36 Można podawać alternatywne postaci szczepionek niestwarzające ryzyka ekspozycji na naturalny lateks. W większości produktów naturalny lateks zastąpiono syntetyczną gumą pozbawioną właściwości alergicznych. W ulotkach przygotowanych przez producentów umieszczono informacje na temat szczepionek, których opakowanie zawiera naturalny lateks. Informacje te powinny być udostępnione na stronie internetowej FDA (www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm093833.htm).
Białka nośnikowe
W 2016 roku Arroabarren i wsp.40 opisali pierwszy przypadek anafilaksji po podaniu czwartej dawki skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (13-walentnej), która wystąpiła u 12-miesięcznego zdrowego niemowlęcia. Sugerowano, że reakcję wywołało białko nośnikowe CRM(197) – pozbawiona właściwości toksycznych zmutowana toksyna błonicza, a podejrzenia te potwierdziły wyniki testu skórnego i testu aktywacji bazofilów. Mimo że występują one bardzo rzadko, białka z tej grupy należy uwzględniać u osób z nadwrażliwością na skoniugowane lub skojarzone szczepionki zawierające białka nośnikowe. Bezpieczną alternatywą w tych przypadkach może być podawanie szczepionek jednoskładnikowych lub zawierających inne nośniki.
Epidemiologia reakcji anafilaktycznych wywołanych przez szczepionki
Praktycznie wszystkie szczepionki mogą wywołać anafilaksję. W niedawno opublikowanym artykule Institute of Medicine stwierdził, że dane epidemiologiczne i mechanistyczne przekonująco uzasadniają i potwierdzają związek przyczynowy pomiędzy anafilaksją a różnymi szczepionkami stosowanymi u dzieci i młodzieży, w tym szczepionką MMR, przeciwko ospie wietrznej, grypie, WZW typu B, szczepionką zawierającą DTPa, szczepionką przeciwko meningokokom oraz przeciwko HPV.15 W odniesieniu do szczepionki przeciwko WZW typu A nie ma wystarczających dowodów.15 Reakcje anafilaktyczne mogą wywołać wszystkie opisane składniki szczepionek.
Definicja wystąpienia reakcji anafilaktycznej opracowana przez Brighton Collaboration
Dla badań epidemiologicznych i klinicznych kluczowe znaczenie ma określenie definicji przypadku. W 2007 roku Brighton Collaboration opublikował standaryzowaną definicję „reakcji anafilaktycznej po szczepieniu”.41 Definicje Brighton Collaboration dotyczące bezpieczeństwa szczepień są powszechnie uznawane za „złoty” standard definicji przypadku zdarzenia niepożądanego po szczepieniu, w tym anafilaksji. Zaproponowano też inne algorytmy do określenia anafilaksji, niezależnie od przyczyny, w tym bardziej szczegółowe kryteria kliniczne National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network przyjęte na drugim sympozjum.42
Częstość występowania reakcji anafilaktycznych po szczepieniach
Z uwagi na zagrażający życiu charakter reakcji anafilaktycznych oraz potwierdzony związek przyczynowy z podaniem niektórych szczepionek ogromnego znaczenia nabiera ocena ryzyka anafilaksji po szczepieniu. Obecnie dostępnych jest niewiele danych umożliwiających ilościową ocenę ryzyka anafilaksji związanego ze szczepieniem zarówno ogólnie, jak i w odniesieniu do poszczególnych szczepionek. Dokładne scharakteryzowanie związku pomiędzy ekspozycją a objawami klinicznymi wymaga przeprowadzenia badań w dużych populacjach. W tabeli 1.21,27,43-49 przedstawiono częstość występowania anafilaksji po szczepieniu w kilku niedawno opublikowanych badaniach.21,27,43-49 Tylko 2 z nich miały charakter populacyjny.43,44 Przeprowadzono je w ramach projektu Vaccine Safety Datalink (VSD) stanowiącym platformę współpracy pomiędzy amerykańskim CDC oraz kilkoma połączonymi systemami opieki medycznej w Stanach Zjednoczonych.50
Tabela 1. Wybrane badania przedstawiające sumaryczną częstość reakcji anafilaktycznych po szczepieniu | ||||
---|---|---|---|---|
Rodzaj systemu nadzoru, program | Okres obserwacji | Szczepionka | Liczba przypadków anafilaksji na 100 000 | 95% CI |
badania populacyjne | ||||
Bohlke i wsp., Stany Zjednoczone43 | 1991–1997 | wszystkie szczepionki | 0,07 | 0,21–0,15 |
McNeil i wsp., Stany Zjednoczone44 | 2009–2011 | wszystkie szczepionki | 0,13 | 0,09–0,18 |
szczepienia prowadzone w szkołach | ||||
Brotherton i wsp., Australia45 | kwiecień–grudzień 2007 r. | 4-walentna przeciwko HPV | 2,60 | 1,04–5,35 |
system biernego nadzoru (stanowy, prowincjonalny, krajowy | ||||
Zhou i wsp., Stany Zjednoczone46 | 1991–2001 | wszystkie szczepionki | 0,02 | 0,022–0,026 |
Pool i wsp., Stany Zjednoczone21 | 1991–1997 | MMR | 0,18 | 0,15–0,21 |
Kelso i wsp., Stany Zjednoczone47 | 1990–1997 | przeciwko żółtej gorączce | 0,76 | 0,55–1,04 |
Erlewyn-Lajeunesse i wsp., Wielka Brytania48 | wrzesień 2008 r. – październik 2009 r. | przeciwko odrze | 12,0 | – |
2-walentna przeciwko HPV | 0,14 | – | ||
Rouleaux i wsp., Quebec, Kanada27 | październik 2009 r. – grudzień 2009 r. | przeciwko grypie pandemicznej z AS03 | 1,3 | 1,0–1,7 |
Cheng i wsp., Nowa Południowa Walia, Australia49 | maj 2007 r. – maj 2013 r. | DTPa | 0,36 | 0,32–0,40 |
MMR | 1,25 | 1,18–1,32 | ||
AS03 – system adiuwantowy 03 |
W 3-letnim badaniu objetym projektem VSD McNeil i wsp.44 wykazali łącznie 33 przypadki anafilaksji po podaniu 25 173 965 dawek szczepionek, co daje współczynnik zapadalności wynoszący 1,31 przypadku na milion dawek szczepionek (95% CI: 0,90–1,84). W tabeli 2.44 podano dane z tego badania dotyczące częstości występowania anafilaksji po szczepieniu w zależności od wieku, płci, roku i typu szczepionki, natomiast w tabeli 3. przedstawiono częstość występowania anafilaksji w zależności od rodzaju szczepionki przeciwko grypie oraz kilku innych szczepionek.44 Najwięcej reakcji anafilaktycznych obserwowano po podaniu 3-walentnej inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie (TIV), ale współczynnik zapadalności (1,35 przypadków/ mln dawek szczepionki TIV podawanej bez innych szczepień [95% CI: 0,65–2,47]) był podobny jak w przypadku innych szczepionek. W opisanym badaniu obserwowano reakcje anafilaktyczne po podaniu kilku szczepionek nieuwzględnionych w raporcie Institute of Medicine (szczepionka przeciwko grypie pandemicznej, dTpa, polisacharydowa szczepionka przeciwko pneumokokom [23-walentna], szczepionka przeciwko WZW typu A, przeciwko półpaścowi oraz przeciwko wściekliźnie).44 Podobnie jak w innych badaniach, nie stwierdzono zgonów wśród chorych z reakcjami anafilaktycznymi.27,45,48 Nie odnotowano też żadnego przypadku reakcji anafilaktycz- nej wśród niemowląt i małych dzieci, co może mieć związek z trudnościami w rozpoznaniu anafilaksji w tej grupie wiekowej oraz z jej obrazem klinicznym. U małych dzieci objawy anafilaksji najczęściej dotyczą układu oddechowego, co może prowadzić do błędnego rozpoznania napadu astmy.51 W badaniu przeprowadzonym w ramach VSD stwierdzono, że dorosłymi pacjentami częściej były kobiety. W 2 badaniach z biernym systemem nadzoru wykazano, że reakcje anafilaksji po podaniu monowalentnej szczepionki przeciwko grypie pandemicznej najczęściej występowały u kobiet w wieku rozrodczym.27,52 Generalnie anafilaksja i natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza alergia na leki, są częstsze u kobiet w wieku rozrodczym.53-57 Opisano także różnice związane z płcią dotyczące wrodzonej, humoralnej i komórkowej odpowiedzi immunologicznej na szczepienie.58-60 W odniesieniu do kilku szczepionek, w tym przeciwko grypie61,62 i MMR,63,64 wykazano też pewne różnice w zakresie występowania zdarzeń niepożądanych w zależności od płci (gorączka, ból, stan zapalny).
Tabela 2. Częstość reakcji anafilaktycznych po szczepieniach w zależności od wieku, płci, roku i typu szczepionki44 | |||||
---|---|---|---|---|---|
Liczba przypadków | Liczba podanych dawek | Częstość (na 106 dawek) | Dolna granica 95% CI | Górna granica 95% CI | |
grupa wiekowa (lata) | |||||
0–17 | 18 | 12 403 201 | 1,45 | 0,86 | 2,29 |
18–49 | 9 | 5 063 802 | 1,78 | 0,81 | 3,37 |
≥50 | 6 | 7 706 962 | 0,78 | 0,29 | 1,69 |
płeć | |||||
żeńska | 20 | 13 770 592 | 1,45 | 0,89 | 2,24 |
męska | 13 | 11 403 373 | 1,14 | 0,61 | 1,95 |
rok | |||||
2009 | 11 | 8 535 631 | 1,29 | 0,64 | 2,31 |
2010 | 8 | 8 207 595 | 0,98 | 0,42 | 1,92 |
2011 | 14 | 8 430 739 | 1,66 | 0,91 | 2,79 |
szczepionkaa | |||||
przeciwko WZW typu B (jakikolwiek preparat) | 0 | 1 287 074 | 0 | 0,00 | 2,87 |
RV1 | 0 | 57 517 | 0 | 0,00 | 64,13 |
RV5 | 0 | 636 756 | 0 | 0,00 | 5,79 |
DTPa (jakikolwiek preparat) | 3 | 1 449 370 | 2,07 | 0,43 | 6,05 |
Hib (jakikolwiek preparat) | 0 | 1 143 025 | 0 | 0,00 | 3,23 |
PCV-7 | 0 | 558 201 | 0 | 0,00 | 6,61 |
PCV-13 | 0 | 742 467 | 0 | 0,00 | 4,97 |
PPSV-23 | 2 | 698 482 | 2 | 0,35 | 10,34 |
IPV (jakikolwiek preparat) | 2 | 1 215 163 | 2,86 | 0,20 | 5,95 |
TIV | 14 | 8 830 935 | 1,59 | 0,87 | 2,66 |
LAIV | 0 | 530 737 | 0 | 0,00 | 6,95 |
MIV | 3 | 1 422 921 | 2,11 | 0,43 | 6,16 |
LAMV | 0 | 298 721 | 0 | 0,00 | 12,35 |
inne szczepionki przeciwko grypie | 0 | 36 338 | 0 | 0,00 | 101,51 |
przeciwko grypie (jakikolwiek preparat) | 17 | 11 119 652 | 1,53 | 0,89 | 2,45 |
MMR | 3 | 584 103 | 5,14 | 1,06 | 15,01 |
MMRV | 2 | 100 897 | 19,8 | 2,40 | 71,60 |
VAR | 6 | 866<129 | 6,93 | 2,54 | 15,08 |
HAV | 4 | 1 197 047 | 3,34 | 0,91 | 8,56 |
dTpa | 9 | 3 116 161 | 2,89 | 1,32 | 5,48 |
Td | 0 | 203 970 | 0 | 0,00 | 18,09 |
HPV-4 | 1 | 775 833 | 1,29 | 0,03 | 7,18 |
MCV-4 | 4 | 649 199 | 6,16 | 1,68 | 15,78 |
HZV | 2 | 304 001 | 6,58 | 0,80 | 23,77 |
przeciwko wściekliźnie | 1 | 18 041 | 55,43 | 1,40 | 308,79 |
przeciwko durowi brzusznemu | 0 | 164 483 | 0 | 0,00 | 22,43 |
YFV | 0 | 34 176 | 0 | 0,00 | 107,93 |
JEV | 0 | 4 448 | 0 | 0,00 | 828,99 |
przeciwko wąglikowi | 0 | 81 | 0 | 0,00 | 44 520,26 |
przeciwko ospie prawdziwej | 0 | 31 | 0 | 0,00 | 112 188,75 |
wszystkie szczepionki | 33 | 25 173 965 | 1,31 | 0,90 | 1,84 |
a Całkowita liczba podanych szczepionek >33, ponieważ niektórzy pacjenci otrzymali więcej niż 1 szczepionkę. Uwzględniono dawki podane pojedynczo oraz wraz z innymi szczepionkami na tej samej wizycie. HAV – szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A, HIB – szczepionka przeciwko Haemophilus influenzae typu B vaccine, HPV-4 – 4-walentna szczepionka przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka, HZV – szczepionka przeciwko półpaścowi, IPV – inaktywowana szczepionka przeciwko polio, JEV – szczepionka przeciwko japońskiemu zapaleniu mózgu, LAIV – żywa szczepionka przeciwko grypie, LAMV – żywa monowalentna szczepionka przeciwko grypie, MCV-4 – skoniugowana szczepionka przeciwko meningokokom, MIV – monowalentna szczepionka przeciwko grypie pandemicznej A/H1N1, MMRV – szczepionka przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej, PCV – skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PPSV-23 – 23-walenta polisacharydowa szczepionka przeciwko pneumokokom, RV – szczepionka przeciwko rotawirusom, VAR – szczepionka przeciwko ospie wietrznej, YFV – szczepionka przeciwko żółtej gorączce |
Tabela 3. Częstość anafilaksji po podaniu poszczególnych szczepionek44 | |||||
---|---|---|---|---|---|
Szczepionka (podana jako wyłączna szczepionka na jednej wizycie) | Liczba przypadków (n=18) | Liczba podanych daweka | Częstość (na 106 dawek) | Dolna granica 95% CI | Górna granica 95% CI |
TIV | 10 | 7 434 628 | 1,35 | 0,65 | 2,47 |
MIV | 2 | 1 090 279 | 1,83 | 0,22 | 6,63 |
dTpa | 1 | 1 951 153 | 0,51 | 0,01 | 2,86 |
PPSV-23 | 1 | 403 803 | 2,48 | 0,06 | 13,8 |
HAV | 1 | 296 271 | 3,38 | 0,09 | 18,81 |
HZV | 2 | 208 407 | 9,60 | 1,16 | 34,67 |
przeciwko wściekliźnie | 1 | 11 619 | 86,1 | 2,18 | 479,43 |
a Dawki poszczególnych szczepionek, na tej samej wizycie nie podawano innych szczepionek. HAV – szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A, HZV – szczepionka przeciwko półpaścowi, MIV – monowalentna szczepionka przeciwko grypie pandemicznej A/H1N1, PPSV-23 – 23-walenta polisacharydowa szczepionka przeciwko pneumokokom |
Dokładne mechanizmy biologiczne leżące u podstawy różnicy pomiędzy odpowiedzią na szczepienie u obu płci nie są znane, jednak uważa się, że duże znaczenie mają czynniki genetyczne i hormonalne.58 Wcześniej potwierdzono, że hormony płciowe modulują odpowiedź immunologiczną,65,66 a Hox i wsp.67 stwierdzili niedawno w badaniach nad mysim modelem anafilaksji, że różnice związane z płcią wynikają głównie z działania żeńskiego hormonu steroidowego estradiolu. W niedawno przeprowadzonym badaniu VSD wykazano z kolei, że u 85% pacjentów w przeszłości rozpoznano różne choroby atopowe, co jest zgodne z wynikami wcześniejszych obserwacji wskazujących, że współwystępowanie chorób atopowych, zwłaszcza astmy, stanowi istotny czynnik ryzyka anafilaksji.44
Kierunki dalszych badań
Nowe szczepionki przeciwko grypie
Jeszcze do niedawna szczepionki przeciwko grypie
sezonowej przygotowywano co roku w celu ochrony
przed 3 różnymi szczepami wirusa. Były to
szczepionki 3-walentne, obejmujące wirusa grypy A H1N1, wirusa A H3N2 oraz jeden typ wirusa B. Z uwagi na fakt, że istnieją 2 różne linie wirusów B,
część obecnie produkowanych szczepionek zawiera 2 szczepy wirusów A i 2 szczepy wirusów B (szczepionki
4-walentne) w celu rozszerzenia ochrony
przeciwko krążącym wirusom grypy. W 2014 roku
4-walentną szczepionkę Fluzone Intradermal (Sanofi
Pasteur, Swiftwate) dopuszczono do użycia u osób w wieku 18–64 lat (preparat niedostępny w Polsce – przyp. red.). Szczepionka Fluzone Intradermal
wywołuje podobną odpowiedź immunologiczną
jak standardowa szczepionka domięśniowa,
wymaga jednak mniejszej ilości antygenu.29
Ostatnio w Stanach Zjednoczonych zarejestrowano i dopuszczono do użytku u osób >65. roku życia
następujące szczepionki 4-walentne: Afluria
Quadrivalent (Seqirus), Fluarix Quadrivalent
(GlaxoSmithKline), Flulaval Quadrivalent (GlaxoSmithKline) i Fluzone Quadrivalent (Sanofi Pasteur).18 W badaniach klinicznych prowadzonych w okresie przedrejestracyjnym z użyciem wszystkich 4 szczepionek 4-walentnych i szczepionki Fluad
(Seqirus) nie wymieniano reakcji alergicznych
wśród najczęstszych zdarzeń niepożądanych. Nie
obserwowano też niepokojących sygnałów dotyczących
bezpieczeństwa szczepionki.29-33
Starsze osoby stanowią szczególną grupę ryzyka,
którą należy szczepić przeciwko grypie.
Jedną z cech procesu starzenia jest pogorszenie
funkcjonowania układu odpornościowego zarówno
odpowiedzi humoralnej, jak i komórkowej, co
określa się mianem starzenia się układu immunologicznego.68 Obejmuje to zarówno możliwość
odpowiedzi organizmu gospodarza na zakażenia,
jak i wytworzenie długotrwałej pamięci immunologicznej,
zwłaszcza w odpowiedzi na szczepienia.
Dwie niedawno opracowane strategie, które mają
poprawić skuteczność szczepionki przeciwko grypie w zakresie wywoływania odpowiedzi immunologicznej,
obejmują: (1) zwiększenie zawartości
hemaglutyniny (HA) w szczepionce i (2) dodanie
do szczepionki odpowiedniego adiuwantu. Szczepionka
Fluzone High-Dose zawiera 4 razy więcej
antygenu niż standardowa TIV.18 Od czasu zarejestrowania
Fluzone High-Dose nadal jest 3-walentną
inaktywowaną szczepionką.
24 listopada 2015 roku FDA dopuścił do użytku
Fluad – pierwszą w Stanach Zjednoczonych
szczepionkę zawierającą adiuwant, przeznaczoną
do stosowania u osób >65. roku życia, począwszy
od sezonu epidemicznego 2016/2017.18 W procesie
produkcji preparatu Fluad wykorzystuje się
BJK i adiuwant MF59.30 W połączonej analizie
64 badań klinicznych przeprowadzonych Europie,
Stanach Zjednoczonych, Australii i Ameryce Południowej w populacji ogólnej i u osób >65. roku
życia szczepionych przeciwko grypie sezonowej i pandemicznej preparatami zawierającymi adiuwant
MF59 nie wykazano zwiększonego ryzyka
reakcji alergicznych.31 W 2 badaniach klinicznych
przeprowadzonych u dzieci, w których porównano
szczepionkę zawierającą adiuwant MF59 ze szczepionką
TIV bez adiuwantu, również nie stwierdzono
zwiększonego ryzyka reakcji alergicznych lub
ciężkich zdarzeń niepożądanych. Zaobserwowano
jedynie, że szczepionka ta jest bardziej reaktogenna.69,70 Na podstawie wyników badania Nolan i wsp.70 w styczniu 2015 roku agencja Health Canada zarejestrowała szczepionkę Fluad Pediatric
(Seqirus) do stosowania u dzieci w wieku od 6 miesięcy
do 2. roku życia.71
Innowacyjną strategią było również wprowadzenie
do użytku szczepionek przeciwko grypieopartych na hodowli komórkowej, przygotowywanych
przez namnażanie wirusa w komórkach
zwierzęcych (komórki psiej nerki [Madin-Darby
Canine Kidney]) w płynnym podłożu zamiast tradycyjnego
procesu wytwarzania opartego na jaju
kurzym. Spośród wielu zalet warto podkreślić,
że technologia oparta na komórkach jest bardziej
elastyczna niż tradycyjna metoda z wykorzystaniem
jaja kurzego i nie zależy od odpowiedniej
dostępności jajek. Ponadto wirusy znajdujące się w szczepionkach wytwarzanych z wykorzystaniem
komórek potencjalnie zapewniają skuteczniejszą
ochronę, ponieważ są bardziej podobne do krążących
wirusów grypy, a namnażanie na jajku może
doprowadzić do związanych z tym zmian, osłabiających
właściwości ochronne szczepionki. Taki
proces wykorzystuje się w produkcji 4-walentnej
szczepionki Flucelvax (ccIIV4; Seqirus), która jest
dopuszczona do użytku u osób >4 lat.18
Od niedawna w procesie produkcji szczepionek
przeciwko grypie stosuje się także technikę
rekombinacji, która nie wymaga namnażania
wirusa na jajku kurzym. Pierwszą rekombinowaną
szczepionką przeciwko grypie zawierającą
hemaglutyninę jest Flublok (Protein Sciences,
Meriden), którą w styczniu 2013 roku FDA zarejestrował
jako szczepionkę 3-walentną, a w tym
samym roku ACIP zaakceptował jej alternatywne
stosowanie u osób z alergią na BJK.72 Od sezonu
2017/2018 szczepionka jest już dostępna w postaci
3-walentnej i 4-walentnej do stosowania u osób
>18. lat.18 Proces wytwarzania szczepionki obejmuje
produkcję hemaglutyniny (białka wirusa
grypy) w zakażonych komórkach oraz uzyskanie
oczyszczonej hemaglutyniny niezawierającej BJK,
konserwantów ani antybiotyków.72 Dane z okresu
sprzed rejestracji wskazują, że szczepionka Flublok
jest dobrze tolerowana i prowadzi do wytworzenia
większego miana przeciwciał przeciwko wirusowi
grypy A niż w przypadku inaktywowanej
szczepionki, prawdopodobnie z powodu 3-krotnie
większej zawartości rekombinowanej hemaglutyniny w szczepionce Flublok. Mimo iż szczepionka
Flublok nie zawiera BJK, w amerykańskim systemie
VAERS zarejestrowano reakcje alergiczne
po jej podaniu u chorych z alergią na jajko w wywiadzie
lub z reakcjami alergicznymi po zaszczepieniu
szczepionką inaktywowaną w przeszłości.73
Warto podkreślić, że VAERS jest biernym systemem
nadzoru, co sprawia, że ma wiele ograniczeń
(np. notowanie zbyt małej liczby zdarzeń lub brak
grupy porównawczej). Na jego podstawie raczej
nie można zweryfikować związku przyczynowego
między podaniem szczepionki a wystąpieniem
zdarzenia niepożądanego.74
Reakcje nadwrażliwości po kolejnym podaniu szczepionki przeciwko grypie
W 2011 roku Glanz i wsp.75 opublikowali wyniki
porejestracyjnego badania dotyczącego bezpieczeństwa
TIV u pacjentów oddziałów szpitalnych i oddziałów pomocy doraźnej. W drugorzędowej
analizie u dzieci otrzymujących corocznie szczepionkę
TIV wykazano zależne od dawki reakcje
alergiczne występujące wkrótce po szczepieniu.
Istnieje pewien precedens uzasadniający biologicznie
podatność niektórych subpopulacji na reakcje
po wielokrotnej ekspozycji na szczepionkę.
Na przykład zaczerwienienie lub obrzęk całej
kończyny obserwuje się u 1–2% dzieci otrzymujących
piątą dawkę DTPa między 4. a 6. rokiem
życia. W opinii Glanza i wsp.75 w związku z powszechnym
zaleceniem szczepień przeciwko grypie
we wszystkich grupach wiekowych, zależności te
wymagają dalszych badań, obejmujących większe
populacje i różne grupy wiekowe. Warto również
opracować metody analityczne umożliwiające ocenę
skumulowanego ryzyka zdarzeń niepożądanych
po wielokrotnej, corocznej ekspozycji na szczepionkę
oraz w całym życiu.
Możliwe długookresowe następstwa
Alergia jest jednym z głównych problemów zdrowotnych
większości rozwiniętych społeczeństw. Z nieznanych powodów w ciągu kilku ostatnich
dekad dramatycznie zwiększyła się zapadalność
na choroby atopowe, takie jak astma, alergiczne
zapalenie błony śluzowej nosa i atopowe zapalenie
skóry, w których istotną rolę dogrywają przeciwciała
klasy IgE.76 Towarzyszy temu wyraźna
poprawa higieny, warunków społeczno-ekonomicznych
oraz zmniejszenie zachorowalności na wiele
chorób zakaźnych. Hipoteza zaproponowana przez
Strachana zakłada, że poprawa higieny ogranicza
ekspozycję na drobnoustroje odgrywające istotną
rolę w inicjacji odpowiedzi immunologicznej i wykazujące
ochronną rolę w odniesieniu do chorób
atopowych.77 Hipoteza ta odnosi się także do astmy i chorób autoimmunizacyjnych.78 W związku z tym brak ekspozycji w dzieciństwie na czynniki
zakaźne oraz drobnoustroje środowiskowe w krajach
zachodnich może predysponować do rozwoju
alergii i astmy. W odniesieniu do mechanizmów
immunologicznych hipotezę tę interpretowano
początkowo jako brak zmiany kierunku swoistej
odpowiedzi na alergen z fenotypu Th2 (alergicznego)
na fenotyp Th1 (niealergiczny). Od niedawna
podkreśla się jednak znaczenie zmniejszenia
aktywności ochronnych limfocytów T regulatorowych
wobec alergenów.79 Proces przejścia z odpowiedzi
Th2 na Th1 nazwano polaryzacją odpowiedzi
immunologicznej i uważa się, że zachodzi on
we wczesnym dzieciństwie.
Czynniki występujące we wczesnym dzieciństwie,
zwłaszcza zróżnicowane bodźce środowiskowe, w tym różne zakażenia, mogą zaostrzać
przebieg chorób alergicznych i wywoływać stan
tolerancji.78-83 Hipotezę dotyczącą higieny przywołuje
się, aby zasugerować, że szczepionki, które zapobiegają
niektórym zakażeniom w dzieciństwie,
mogą jednocześnie zwiększać ryzyko rozwoju
alergii lub astmy. Poprzez zawarte w szczepionkach
antygeny, które mają za zadanie stymulować
układ immunologiczny podobnie jak naturalne
patogeny, szczepionki mogą chronić przed tymi
zakażeniami i modulować odpowiedź immunologiczną,
zmniejszając ryzyko atopii, lub stymulować
układ immunologiczny, promując rozwój chorób
atopowych niezależnie do wpływu na zakażenia.84
Dostępne dane nie potwierdzają jednoznacznie hipotezy,
że rutynowe szczepienia niemowląt zwiększają
ryzyko chorób atopowych. W przeprowadzonym
niedawno badaniu przekrojowym znaleziono
przesłanki mogące potwierdzać hipotezę, że szczepienia w niewielkim stopniu zmniejszają ryzyko
rozwoju atopii w późniejszym życiu (p. Med. Prakt.
Szczepienia 1/2018, s. 88 – przyp. red.).84 Autorzy
tego badania sugerowali także, że w badaniach zaplanowanych
na przyszłość należy przeanalizować
potencjalny wpływ czasu wykonania szczepienia
oraz liczby podanych antygenów w szczepionce
na ryzyko wystąpienia chorób atopowych.
Pewne dane wskazują, że szczepienie we wczesnym
okresie życia może zmieniać funkcjonowanie
układu immunologicznego w kierunku mniej lub
bardziej alergicznego fenotypu.85 Czas wykonania
rutynowych szczepień w okresie niemowlęcym
może wpływać na podatność na choroby alergiczne w następstwie niezamierzonych efektów działania
szczepionki na podatność organizmu dziecka
na zakażenia i choroby alergiczne. Jednak w podsumowaniu
Kiraly i wsp.85 stwierdzili, że wyniki
badań obserwacyjnych oceniających zależność
między wiekiem, w którym podawano niemowlętom
szczepionkę przeciwko krztuścowi, a występowaniem
chorób alergicznych są sprzeczne,
co prawdopodobnie jest związane z zastosowaną
metodologią (np. zakłócający wpływ czynników
związanych z podaniem lub odmówieniem szczepienia,
różnice w schematach szczepień) oraz objęciem
analizą głównie całokomórkowej szczepionki
przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi, której już
się nie stosuje w większości uprzemysłowionych
krajów. Ponadto w przeprowadzonym niedawno
kohortowym badaniu populacyjnym Kiraly i wsp.
nie potwierdzili ogólnego związku pomiędzy opóźnionym w czasie podaniem szczepionki DTPa a alergią na pokarmy, choć u dzieci zaszczepionych
DTPa z opóźnieniem rzadziej rozpoznawano
wyprysk i stosowano mniej leków z tego powodu.85
Co już wiadomo na ten temat?
- Po szczepieniu rzadko występują ciężkie reakcje alergiczne. W kilku badaniach częstsze występowanie takich reakcji obserwowano u kobiet oraz u osób z atopią.
- Anafilaksja jest rzadką, potencjalnie zagrażającą życiu reakcją, która może wystąpić natychmiast (zwykle w ciągu kilku minut) po ekspozycji na jedną szczepionkę lub kilka szczepionek.
- Praktycznie prawie każda szczepionka może wywołać reakcję anafilaktyczną, zwykle raczej w odpowiedzi na składniki szczepionki (np. białko jajka), a nie zawarte w niej antygeny.
- Wyniki dużych badań epidemiologicznych wskazują, że reakcje anafilaktyczne po szczepieniu (w tym po szczepionkach przeciwko grypie sezonowe) występują z częstością 1,31/milion dawek szczepionki.
- Mimo że anafilaksja występuje po szczepieniach bardzo rzadko, w placówkach medycznych, w których wykonuje się szczepienia, powinny obowiązywać odpowiednie procedury postępowania w przypadku wystąpienia anafilaksji.
Czego jeszcze nie wiadomo?
- Czy ostatnie zmiany w produkcji szczepionek (stosowanie metod opartych na komórkach, nowe adiuwanty, nowe szczepionki przeciwko grypie [4-walentne, z dużą dawką antygenu i rekombinowane]) mają wpływ na występowanie reakcji alergicznych po szczepieniu? W przyszłości należy monitorować bezpieczeństwo w zakresie występowania anafilaksji i innych reakcji alergicznych.
- Jaka jest immunopatogeneza alergii poszczepiennych, zwłaszcza anafilaksji?
- Jaki wpływ na różnice w częstości występowania reakcji alergicznych po szczepieniu między płciami mają hormony płciowe i inne czynniki?
- Jaki wpływ na rozwój reakcji alergicznych ma coroczne podawanie inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie?
- Czy istnieje zależność pomiędzy liczbą antygenów w szczepionce a występowaniem reakcji alergicznych?
- Czy istnieje zależność pomiędzy czasem wykonywania rutynowych szczepień niemowląt a podatnością na choroby alergiczne?
Podsumowanie
Postęp w produkcji szczepionek pozwala uzyskać lepszą odpowiedź immunologiczną na szczepienie, zwłaszcza po zastosowaniu adiuwantów. W planowaniu badań klinicznych z nowymi szczepionkami lub składnikami szczepionek istotną rolę odgrywa ścisły nadzór nad bezpieczeństwem i monitorowanie zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza tych, które potencjalnie mogą mieć podłoże alergiczne. Z uwagi na ograniczoną liczebność populacji zakwalifikowanych do badań klinicznych konieczne jest też prowadzenie porejestracyjnych badań bezpieczeństwa w celu wykrycia rzadko występujących ciężkich zdarzeń niepożądanych, m.in. na podstawie elektronicznych baz dokumentacji medycznej. Konieczne są też dodatkowe badania wyjaśniające patofizjologię różnych zaburzeń alergicznych związanych ze szczepieniami, zależnych i niezależnych od przeciwciał IgE oraz potencjalne czynniki ryzyka chorób alergicznych, w tym rolę corocznych, wielokrotnych szczepień za pomocą inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie, liczby antygenów zawartych w szczepionce oraz czasu przeprowadzenia rutynowych szczepień niemowląt.
Piśmiennictwo:
1. National Vaccine Advisory Committee. Protecting the public’s health: critical functions of the Section 317 Immunization Program – a report of the National Vaccine Advisory Committee. Public Health Rep 2013;128:78–95.2. Robinson C.L., Romero J.R., Kempe A., Pellegrini C.: Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Child/Adolescent Immunization Work Group. Advisory Committee on Immunization Practices Recommended immunization schedule for children and adolescents aged 18 years or younger – United States, 2017. MMWR Morb. Mortal Wkly Rep., 2017; 66: 134–135
3. Scarbrough Lefebvre C.D., Terlinden A., Standaert B.: Dissecting the indirect effects caused by vaccines into the basic elements. Hum. Vaccines Immunother., 2015; 11: 2142–2157
4. Caubet J.C., Ponvert C.: Vaccine allergy. Immunol. Allergy Clin. North Am., 2014; 34: 597–613
5. Dreskin S.C., Halsey N.A., Kelso J.M., et al.: International consensus (ICON): allergic reactions to vaccines. World Allergy J., 2016; 9: 32
6. Simons F.E.R., Ebisawa M., Sanchez-Borges M., et al.: 2015 update of the evidence base: World Allergy Organization anaphylaxis guidelines. World Allergy Organ. J., 2015; 8: 32
7. Simons F.E.R., Sampson H.A.: Anaphylaxis: unique aspects of clinical diagnosis and management in infants (birth to age 2 years). J. Allergy Clin. Immunol., 2015; 135: 1125–1131
8. Lieberman P., Nicklas R.A., Randolph C., et al.: Anaphylaxis – a practice parameter update 2015. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2015; 115: 341–384
9. Nilsson L., Brockow K., Alm J., et al.: Vaccination and allergy: EAACI position paper, practical aspects. Pediatr. Allergy Immunol., 2017; 28: 628–640
10. Zafack J.G., De Serres G., Rouleau I., et al.: Clinical approach used in medical consultations for allergic-like events following immunization: case series report in relation to practice guidelines. J. Allergy Clin. Immunol., 2017; 5: 718–727
11. Radonjic-Hoesli S., Hofmeier K.S., Micaletto S., et al.: Urticaria and angioedema: an update on classification and pathogenesis. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2018; 54 (1): 88–101
12. Jaiganesh T., Weise M., Hollingsworth J., et al.: Acute angioedema: recognition and management in the emergency department. Eur. J. Emerg. Med., 2013; 20: 10–17
13. Miliauskas J.R., Mukherjee T., Dixon B.: Postimmunization (vaccination) injectionsite reactions. A report of four cases and review of the literature. Am. J. Surg. Pathol., 1993; 17: 516–524
14. Lauren C.T., Belsito D.V., Morel K.D., LaRussa P.: Case report of subcutaneous nodules and sterile abscesses due to delayed hypersensitivity to aluminumcontaining vaccines. Pediatrics, 2016; 138: e20141690
15. Stratton K., Ford A., Rusch E., Clayton E.W. (eds): Adverse effects of vaccines; evidence and causality. Washington (DC): Institute of Medicine, National Academies Press; 2001
16. Echeverria-Zudaire L.A., Ortigosa-del Castillo L., Alonso-Lebrero E., et al.: Consensus document on the approach to children with allergic reactions after vaccination or allergy to vaccine components. Allergol. Immunopathol. (Madr.), 2015; 43: 304–325
17. Kelso J.M.: Influenza vaccine and egg allergy: nearing the end of an evidence-based journey. J. Allergy Clin. Immunol., 2015; 3: 140–141
18. Grohskopf L.A., Sokolow L.Z., Broder K.R., et al.: Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices – United States, 2017–18 Influenza Season. MMWR Recomm. Rep., 2017; 66 (RR-2): 1–24
19. Committee on Infectious Diseases. Recommendations for prevention and control of influenza in children, 2017–2018. Pediatrics, 2017; 140: e20172550
20. Kelso J.M., Jones R.T., Yunginger J.W.: Anaphylaxis to measles, mumps, and rubella vaccine mediated by IgE to gelatin. J. Allergy Clin. Immunol., 1993; 91: 867–872
21. Pool V., Braun M.M., Kelso J.M., et al.: Prevalence of anti-gelatin IgE antibodyes in people with anaphylaxis after measles-mumps rubella vaccine in the United States. Pediatrics, 2002; 110: e71
22. Commins S.P., Satinover S.M., Hosen J., et al.: Delayed anaphylaxis, angioedema, or urticaria after consumption of red meat in patients with IgE antibodies specific for galactose-alpha-1,3-galactose. J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123: 426–433
23. Stone C.A., Hemler J.A., Commins S.P., et al.: Anaphylaxis after zoster vaccine: Implicating alpha-gal allergy as a possible mechanism. J. Allergy Clin. Immunol., 2017; 139: 1710–1713.e2
24. DiMiceli L., Pool V., Kelso J.M., Shadomy S.V., Iskander J.; VAERS Team: Vaccination of yeast sensitive individuals: review of safety data in the US Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Vaccine, 2006; 24: 703–707
25. Kattan J.D., Konstantinou G.N., Cox A.L., et al.: Anaphylaxis to diphtheria, tetanus, and pertussis vaccines among children with cow’s milk allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 2011; 128: 215–218
26. Bergfors E., Trollfors B.: Sixty-four children with persistent itching nodules and contact allergy to aluminium after vaccination with aluminium-adsorbed vaccinesprognosis and outcome after booster vaccination. Eur. J. Pediatr., 2013; 172: 171–177
27. Rouleaux I., De Serres G., Drolet J.P., et al.: Increased risk of anaphylaxis following administration of 2009 AS03-adjuvanted monovalent pandemic A/H1N1 (H1N1pdm09) vaccine. Vaccine, 2013; 31: 5989–5996
28. Rouleaux I., De Serres G., Skowronski D.M., et al.: Risk factors associated with anaphylaxis and other allergic-like events following receipt of 2009 monovalent AS03-adjuvanted pandemic influenza vaccine in Quebec, Canada. Vaccine, 2014; 32: 3480–3487
29. Grohskopf L.A., Sokolow L.Z., Broder K.R., et al.: Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)-United States, 2016–17 influenza season. MMWR Morb. Mortal Wkly Recomm. Rep., 2016; 65: 691–697
30. Tsai T.F.: Fluad®-MF59®-Adjuvanted influenza vaccine in older adults. Infect. Chemother., 2013; 45: 159–174
31. Pellegrini M., Nicolay U., Lindert K., Groth N., Della Cioppa G.: MF59®-adjuvanted versus non-adjuvanted influenza vaccines: integrated analysis from a large safety database. Vaccine, 2009; 27: 6959–6965
32. Cuhna J.P.: RxList FLUAD. Available at: www.rxlist.com (date of last RxList review 7/3/2017) [Accessed October 20, 2017]
33. November 23, 2015 Summary basis for regulatory action – FLUAD. Available at: www.fda.gov [Accessed December 12, 2017]
34. Centers for Disease Control and Prevention. [In:] Hamborsky J., Kroger A., Wolfe S. (eds): Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 13th ed. Washington (DC): Public Health Foundation; 2015
35. Leventhal J.S., Berger E.M., Brauer J.A., Cohen D.E.: Hypersensitivity reactions to vaccine constituents: a case series and review of the literature. Dermatitis, 2012; 23: 102–109
36. Kroger A.T., Duchin J., Vázquez M.: General best practice guidelines for immunization. Best Practices Guidance of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Available at: www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/generalrecs/downloads/general-recs.pdf [Accessed December 12, 2017]
37. Vogt T., Landthaler M., Stolz W.: Generalized eczema in an 18-month-old boy due to phenoxyethanol in DPT vaccine. Contact Dermatitis, 1998; 38: 50–51
38. Nagao M., Fujisawa T., Ihara T., Kino Y.: Highly increased levels of IgE antibodies to vaccine components in children with influenza vaccine–associated anaphylaxis. J. Allergy Clin. Immunol., 2016; 137: 861–867
39. Russell M., Pool V., Kelso J.M., Tomazic-Jezic V.J.: Vaccination of persons allergic to latex: a review of safety data in the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Vaccine, 2004; 23: 664–667
40. Arroabarren E., Anda M., Sanz M.L.: Anaphylaxis to pneumococcal vaccine; CRM (197): novel cause of vaccine allergy. Pediatr. Allergy Immunol., 2016; 27: 425–437
41. Ruggeberg J.U., Gold M.S., Bayas J.M., et al.: Anaphylaxis: case definition and guidelines for data collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine, 2007; 25: 5675–5684
42. Sampson H.A., Munoz-Furlong A., Bock S.A., et al.: Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report-second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network Symposium. J. Allergy Clin. Immunol., 2006; 117: 391–397
43. Bohlke K., Davis R.L., Marcy S.M., et al.: Risk of anaphylaxis after vaccination of children and adolescents. Pediatrics, 2013; 112: 815–820
44. McNeil M.M., Weintraub E.S., Duffy J., et al.: Risk of anaphylaxis after vaccination in children and adults. J. Allergy Clin. Immunol., 2016; 137: 868–878
45. Brotherton J.M., Gold M.S., Kemp A.S., et al.: Anaphylaxis following quadrivalent human papillomavirus vaccination. CMAJ, 2008; 179: 525–533
46. Zhou W., Pool V., Iskander J.K., et al.: Surveillance for safety after immunization: Vaccine Adverse Event Reporting Systemn (VAERS) – United States, 1991–2001. MMWR Surveill. Summ., 2003; 52: 1–24
47. Kelso J., Mootrey G.T., Tsai T.F.: Anaphylaxis from yellow fever vaccine. J. Allergy Clin. Immunol., 1999; 103: 698–701
48. Erlewyn-Lajeunesse M., Hunt L.P., Heath P.T., Finn A.: Anaphylaxis as an adverse event following immunization in the UK and Ireland. Arch. Dis. Child., 2012; 97: 487–490
49. Cheng D.R., Perret K.P., Choo S., et al.: Pediatric anaphylactic adverse events following immunization in Victoria, Australia from 2007 to 2013. Vaccine, 2015; 33: 1602–1607
50. McNeil M.M., Gee J., Weintraub E.S., et al.: The Vaccine Safety Datalink: successes and challenges monitoring vaccine safety. Vaccine, 2014; 32: 5390–5398
51. Sargant N., Erlewyn-Lajeunesse M., Benger J.: Does anaphylaxis masquerade as asthma in children? Emerg. Med., 2015; 32: 83–84
52. Tavares F., Delaigle A., Slavin D., et al.: Anaphylaxis following H1N1 pandemic vaccines: safety data in perspective. Vaccine, 2011; 29: 6402–6407
53. Erlewyn-Lajeunesse M., Dymond S., Slade I., et al.: Diagnostic utility of two case definitions for anaphylaxis: a comparison using a retrospective case notes analysis in the UK. Drug Saf., 2010; 33: 57–64
54. González-Pérez A., Aponte Z., Vidaurre C.F., Rodríguez L.A.: Anaphylaxis epidemiology in patients with and patients without asthma: a United Kingdom database review. J. Allergy Clin. Immunol., 2010; 125: 1098–1104
55. Clark S., Wei W., Rudders S.A., Camargo C.A. Jr: Risk factors for severe anaphylaxis in patients receiving anaphylaxis treatment in US emergency departments and hospitals. J. Allergy Clin. Immunol., 2014; 134: 1125–1130
56. Chen W., Mempel M., Schober W., Behrendt H., Ring J.: Gender difference, sex hormones, and immediate type hypersensitivity reactions. Allergy, 2008; 63: 1418–1427
57. Decker W.W., Campbell R.L., Manivannan V., et al.: The etiology and incidence of anaphylaxis in Rochester, Minnesota: a report from the Rochester Epidemiology Project. J. Allergy Clin. Immunol., 2008; 122: 1161–1165
58. Cook I.F.: Sexual dimorphism of humoral immunity with human vaccines. Vaccine, 2008; 26: 3551–3555
59. Cook I.F.: Sex differences in injection site reactions with human vaccines. Hum. Vaccin., 2009; 5: 441–449
60. Klein S.L., Jedlicka A., Pekosz A.: The Xs and Y of immune responses to viral vaccines. Lancet Infect. Dis., 2010; 10: 338–349
61. Engler R.J., Nelson M.R., Klote M.M., et al.: Half vs full-dose trivalent inactivated influenza vaccine (2004–2005): age, dose, and sex effects on immune responses. Arch. Intern. Med., 2008; 168: 2405–2414
62. Nichol K.L., Margolis K.L., Lind A., et al.: Side effects associated with influenza vaccination in healthy working adults. A randomized, placebo-controlled trial. Arch. Intern. Med., 1996; 156: 1546–1550
63. Khalil M.K., Al-Mazrou Y.Y., Al-Ghamdi Y.S., et al.: Effect of gender on reporting of MMR adverse events in Saudi Arabia. East Mediterr. Health J., 2003; 9: 152–158
64. Benjamin C.M., Chew G.C., Silman A.J.: Joint and limb symptoms in children after immunisation with measles, mumps, and rubella vaccine. BMJ, 1992; 304: 1075–1078
65. Pennell L.M., Galligan C.L., Fish E.N.: Sex affects immunity. J. Autoimmun., 2012; 38: 282–291
66. Verthelyi D.: Sex hormones as immunomodulators in health and disease. Int. Immunopharmacol., 2001; 1: 983–993
67. Hox V., Desai A., Bandara G., et al.: Estrogen increases the severity of anaphylaxis in female mice through enhanced endothelial nitric oxide synthase expression and nitric oxide production. J. Allergy Clin. Immunol., 2015; 135: 729–736
68. Bektas A., Schurman S.H., Sen R., Ferrucci L.: Human T cell immunosenescence and inflammation in aging. J. Leukoc. Biol., 2017; 102: 977–988
69. Vesikari T., Pellegrini M., Karvonen A., et al.: Enhanced immunogenicity of seasonal influenza vaccines in young children using MF59 adjuvant. Pediatr. Infect. Dis. J., 2009; 28: 563–571
70. Nolan T., Bravo L., Ceballos A., et al.: Enhanced and persistent antibody response against homologous and heterologous strains elicited by a MF59®-adjuvanted influenza vaccine in infants and young children. Vaccine, 2014; 32: 6146–6156
71. An Advisory Committee Statement (ACS) National Advisory Committee on Immunization (NACI), Canadian Immunization Guide Chapter on Influenza and Statement on Seasonal Influenza Vaccine for 2015–2016. Ottawa, Ontario, Canada: Public Health Agency of Canada; 2015
72. Yang L.P.H.: Recombinant trivalent influenza vaccine (Flublok®): a review of its use in the prevention of seasonal influenza in adults. Drugs, 2013; 73: 1357–1366
73. Woo E.J., Moro P.L., Cano M., Jankoskyi C.: Allergic reactions after egg-free recombinant influenza vaccine: reports of the US Vaccine Adverse Event Reporting System. Clin. Infect. Dis., 2015; 60: 777–780
74. Shimabukuro T.T., Nguyen M., Martin D., DeStefano F.: Safety monitoring in the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Vaccine, 2015; 33: 4398–4405
75. Glanz J.M., Newcomer S.R., Hambidge S.J., et al.: Safety of trivalent inactivated influenza vaccine in children aged 24 to 59 months in the Vaccine Safety Datalink. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2011; 165: 749–755
76. Anonymous: Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet, 1998; 351: 1225–1232
77. Strachan D.P.: Hay fever, hygiene, and household size. BMJ, 1989; 299: 1259–1260
78. Brooks C., Pearce N., Douwes J.: The hygiene hypothesis in allergy and asthma: an update. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2013; 13: 70–77
79. Romagnani S.: The increased prevalence of allergy and the hygiene hypothesis: missing immune deviation, reduced immune suppression, or both? Immunology, 2004; 112: 352–363
80. Stiemsma L.T., Reynolds L.A., Turvey S.E., Finlay B.B.: The hygiene hypothesis: current perspectives and future therapies. Immunotargets Ther., 2015; 4: 143–157
81. Kemp A., Björksten K.A.: Immune deviation and the hygiene hypothesis: a review of the epidemiological evidence. Pediatr. Allergy Immunol., 2003; 14: 74–80
82. Keet C.A., Savage J.H., Seopaul S., et al.: Temporal trends and racial/ethnic disparity in self-reported pediatric food allergy in the United States. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2014; 112: 222–229
83. Reynolds L.A., Finlay B.B.: Early life factors that affect allergy development. Nat. Rev. Immunol., 2017; 17: 518–528
84. Schlaud M., Schmitz R., Poethko-Müller C., Kuhnert R.: Vaccinations in the first year of life and risk of atopic disease – results from the KiGGS study. Vaccine, 2017; 35: 5156–5162
85. Kiraly N., Koplin J.J., Crawford N.W., et al.: Timing of routine infant vaccinations and risk of food allergy and eczema at one year of age. Allergy, 2016; 71: 541–549