Tłumaczyła lek. Iwona Rywczak
Skróty: ASIA – zespół autoimmunizacyjno-autozapalny wywołany przez adiuwanty, HPV – ludzki wirus brodawczaka, IBS – zespół jelita drażliwego, IT – immunoterapia, WZW – wirusowe zapalenie wątroby
Translated from J. Allergy Clin. Immunol. Pract. Vol. 5 (6), Ameratunga R., Gillis D., Gold M., Linneberg A., Elwood J.M., Evidence refuting the existence of autoimmune/autoinflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA): 1551–1555.e1. doi: 10.1016/j.jaip.2017.06.033. © 2017 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. © 2017, with permission from Elsevier Ltd.
Streszczenie
Zespół ASIA opisano w 2011 r. Z czasem termin ten rozszerzono, podobnie jak listę czynników wywołujących, zaliczając do niego różne zaburzenia autoimmunizacyjne, zespół makrofagowego zapalenia mięśniowo-powięziowego, zespół wojny w Zatoce Perskiej, zespół chorego budynku, chorobę związaną z implantami silikonowymi oraz zespół przewlekłego zmęczenia. Jako główne czynniki etiologiczne ASIA wymienia się przede wszystkim o adiuwanty zawierające glin, które wykorzystuje się w szczepionkach przeciwko WZW typu B oraz HPV. W artykule omówiono swoistość kryteriów diagnostycznych ASIA oraz przeanalizowano wyniki badań dotyczących związku przyczynowo-skutkowego u ludzi, zwłaszcza z badań, w których uczestniczyli pacjenci poddawani swoistej IT. W trakcie IT swoistej pacjent w ciągu 3–5 lat otrzymuje 100–500 razy większą dawkę glinu niż osoby szczepione przeciwko WZW typu B i HPV. W przeciwieństwie do opisów serii przypadków ASIA, w dużym badaniu farmakoepidemiologicznym u pacjentów otrzymujących w ramach IT preparaty zawierające glin obserwowano mniejszą zapadalność na choroby autoimmunizacyjne. W innym badaniu klinicznym nie stwierdzono zwiększonego ryzyka zaostrzenia przebiegu choroby u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym zaszczepionych przeciwko WZW typu B. Aktualnie dostępne dane nie wskazują na związek przyczynowy pomiędzy ASIA a adiuwantami szczepionkowymi zawierającymi glin, co powinno uspokoić pacjentów poddawanych rutynowym szczepieniom lub alergenowej IT swoistej.
ASIA i ewolucja tego pojęcia na przestrzeni lat
Zespół autoimmunizacyjno-autozapalny wywołany przez adiuwanty (ASIA) po raz pierwszy opisano w 2011 roku.1 ASIA definiowano jako zespół zaburzeń wywołanych przez adiuwanty glinowe obecne w szczepionkach, zakażenia oraz ekspozycję na substancje chemiczne, takie jak silikon lub skwalen. Do tych zaburzeń zaliczano autoimmunizację, zespół makrofagowego zapalenia mięśniowo-powięziowego, zespół wojny w Zatoce Perskiej, zespół chorego budynku (sick building syndrome) i chorobę związaną z implantami silikonowymi.2
Od czasu opublikowania pierwszego opisu tych zaburzeń ukazało się >80 artykułów.3 W 2014 roku opublikowano duży opis serii przypadków (93 pacjentów),4 z których większość (86%) spełniała kryteria ASIA (tab. 1.). Za przyczynę zaburzeń uznano szczepionkę przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu B, a wszyscy chorzy uczestniczyli w sporze sądowym w związku ze szczepieniem. Autorzy pierwszych opisów przypadków ASIA w niedawno opublikowanym artykule stwierdzili, że do tej pory ASIA rozpoznano u >4000 osób na świecie.2 Pojawiła się również sugestia, że w coraz szerszym spektrum ASIA może się mieścić także zespół Sjögrena, chłoniaki, zespół antyfosfolipidowy i narkolepsja.5-7
| Tabela 1. Proponowane kryteria diagnostyczne ASIAa |
|---|
| kryteria większe |
| ekspozycja na bodźce zewnętrzne (infekcja, szczepionka, silikon, adiuwant) przed wystąpieniem objawów klinicznych |
| wystąpienie „typowych” objawów klinicznych ból mięśni, zapalenie mięśni lub osłabienie siły mięśniowej ból stawów i/lub zapalenie stawów przewlekłe zmęczenie, sen niedający odpoczynku lub zaburzenia snu objawy neurologiczne (zwłaszcza związane z demielinizacją) upośledzenie funkcji poznawczych, zaburzenia pamięci gorączka, suchość w jamie ustnej |
| poprawa po usunięciu czynnika wyzwalającego |
| typowe zmiany w biopsji zajętych narządów |
| kryteria mniejsze |
| pojawienie się autoprzeciwciał lub przeciwciał przeciwko adiuwantowi podejrzewanemu jako czynnik wyzwalający |
| inne objawy kliniczne (tj. IBS) |
| swoiste haplotypy HLA (np. HLA DRB1, HLA DQB1) |
| progresja choroby autoimmunizacyjnej (tj. stwardnienia rozsianego, twardziny uogólnionej) |
| Pierwsze kryterium większe wymaga ekspozycji na różne potencjalne czynniki wyzwalające, np. adiuwanty obecne w szczepionkach, zakażenie, silikon lub skwalen. Jako kolejne kryterium wymienia się różne „typowe” objawy kliniczne, takie jak objawy występujące w chorobach reumatycznych, przewlekłe zmęczenie, zaburzenia ze strony układu nerwowego i suchość w jamie ustnej. Zgodnie z trzecim kryterium usunięcie czynnika wyzwalającego zmniejsza objawy, a ostatnie kryterium większe wymaga obecności zmian w badaniu histologicznym typowych dla danego zaburzenia. Uwzględniono również kilka kryteriów mniejszych, takich jak obecność przeciwciał przeciwko adiuwantowi, obecność innych częstych zaburzeń, np. IBS, haplotypy HLA związane z chorobami autoimmunizacyjnymi, oraz ewolucję objawów w kierunku typowej choroby autoimmunizacyjnej. Do ustalenia rozpoznania wystarczy obecność 2 kryteriów większych lub 1 większego i 2 mniejszych. a Opracowano na podstawie 1. pozycji piśmiennictwa. |
Implikacje dla alergologów i immunologów
Zakładając związek między adiuwantami glinowymi obecnymi w szczepionkach, stwierdzono, że ASIA jest ważną kwestią dla alergologów stosujących do swoistej immunoterapii (IT) alergenowej preparaty zawierające glin.8,9 Dawka kumulacyjna glinu w tych preparatach jest znacznie większa od dawki, jaką otrzymują osoby zaszczepione szczepionkami przeciwko WZW typu B lub ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV) zawierającymi adiuwanty glinowe (1–3 dawek). Szacuje się, że 1 dawka szczepionki przeciwko WZW typu B zawiera 250 µg glinu, a niektóre preparaty stosowane w IT – 1,25 mg glinu.8 Pacjent, który w okresie indukcji przez 3 miesiące otrzymuje co tydzień 4 alergeny, a następnie 4 wkłucia co miesiąc w fazie podtrzymującej, w ciągu 5 lat może otrzymać >350 mg glinu. Ta dawka glinu jest znacznie większa od zawartej w 3 dawkach szczepionki przeciwko WZW typu B (750 µg). Niektóre osoby z ciężką alergią na jad owadów błonkoskrzydłych w ramach IT otrzymują przez całe życie w odstępach miesięcznych preparaty zawierające glin.
Preparaty do IT zawierające glin stosuje się od 1937 roku.10 Warto pamiętać, że wodne roztwory alergenów lub roztwory z dodatkiem glicerolu nie zawierają glinu i stosuje się je głównie w Ameryce Północnej. Natomiast większość preparatów używanych w Europie i Australazji zawiera glin.
Poniżej przeanalizowano kryteria ASIA wywołanego przez adiuwanty glinowe oraz aktualnie dostępne dane potwierdzające istnienie takiego zespołu.3
Kryteria diagnostyczne ASIA
Kryteria diagnostyczne mogą być bardzo pomocne w rozpoznawaniu zaburzeń, których etiologia nie jest dokładnie znana. Kryteria powinny w sposób precyzyjny i powtarzalny identyfikować zaburzenie oraz jednoznacznie wykluczać inne choroby. Kryteria diagnostyczne są podstawą rozpoznania ASIA (tab. 1.).1 Poniżej omówiono swoistość wszystkich kryteriów.
Pierwsze kryterium większe w rozpoznawaniu ASIA to ekspozycja na adiuwant szczepionkowy lub czynnik zakaźny (tab. 1.). To kryterium mogłaby spełnić cała populacja, ponieważ każdy człowiek kiedyś otrzymał szczepionkę lub przebył infekcję. Kryterium to nie precyzuje, które szczepionki lub zakażenia wyzwalają zaburzenie ani w jaki sposób należy udokumentować ekspozycję. Biorąc pod uwagę dużą liczbę osób spełniających to kryterium, jego swoistość budzi wątpliwości (tab. 1.). Co więcej, nie wyznaczono ścisłej granicy czasu między ekspozycją (szczepionka, zakażenie itd.) a efektem ekspozycji (ASIA),3 dlatego ekspozycja na czynnik wyzwalający mogła mieć miejsce kilkadziesiąt lat wcześniej, co zmniejsza prawdopodobieństwo związku przyczynowego. Wyniki niedawno przeprowadzonego badania sugerują, że ASIA może się ujawnić w ciągu 2 dni do 23 lat od ekspozycji.11 Ze względu na długi przedział czasu, w którym może wystąpić ASIA, bardzo trudno zaplanować badania z randomizacją oceniające istnienie związku przyczynowego (p. załącznik 1. i materiały związane z artykułem dostępne na stronie www.jaci-inpractice.org). Jeżeli objawy ASIA wystąpiłyby w niedługim czasie po ekspozycji, można by precyzyjniej ustalić, czy istnieje między nimi związek przyczynowy.
Drugie kryterium większe ASIA (tab. 1.) także jest bardzo szerokie i obejmuje większość osób z chorobą autoimmunizacyjną, wielu pacjentów z przewlekłym zmęczeniem oraz inne osoby z różnymi nieswoistymi objawami klinicznymi, takimi jak gorączka (tab. 2.). Zatem wszyscy pacjenci, u których stwierdzono gorączkę, autoimmunizację lub przewlekłe zmęczenie, będą spełniali kryteria diagnostyczne ASIA, ponieważ z pewnością kiedyś przebyli infekcję lub poddali się szczepieniu. Nie jest jasne, czy „przewlekłe zmęczenie” (tab. 1.) odnosi się do zespołu przewlekłego zmęczenia (chronic fatigue syndrome – CFS). Jednak w nowszych publikacjach CFS uznano za konsekwencję ASIA.19 Niedawno CFS zastąpiono nazwą „ogólnoustrojowa choroba nietolerancji wysiłku fizycznego” (systemic exertional intolerance disease). Przyczyna tego zaburzenia jest w większości przypadków nieznana.20,21
| Tabela 2. Objawy ASIA powszechnie występujące w populacjia | |||
|---|---|---|---|
| Objaw | Częstość występowania | Ośrodek/populacja | Pozycja piśmiennictwa |
| zmęczenie | 25% | placówki podstawowej opieki zdrowotnej | 12 |
| ból mięśni | 50% w ciągu życia | badanie obserwacyjne w warunkach pozaszpitalnych | 13 |
| ból stawów | 16,7% | poradnia dla kobiet w ciąży | 14 |
| łagodne upośledzenie funkcji poznawczych | 5,3% | badanie populacyjne, Finlandia | 15 |
| suchość jamy ustnej | 11,5% | badanie obserwacyjne w warunkach pozaszpitalnych | 16 |
| gorączka | 100% w ciągu życia | populacja ogólna | a |
| zespół jelita drażliwego | 11% | badanie obserwacyjne w warunkach pozaszpitalnych | 17 |
| bezsenność | 8–18% | badanie obserwacyjne w warunkach pozaszpitalnych | 18 |
| a Ew. z wyjątkiem niemowląt z rzadkimi chorobami, takimi jak ciężki złożony niedobór odporności (przed przeszczepieniem szpiku), jest prawdopodobne, że każda osoba w populacji miała kiedykolwiek gorączkę w ciągu swojego życia. | |||
Trzecie kryterium większe ASIA sugeruje, że objawy choroby będą się utrzymywać przez cały okres ekspozycji na czynnik etiologiczny (zakażenie, szczepionki itd.). Trudno sobie wyobrazić, w jaki sposób można usunąć szczepionkę zawierającą glin w celu wykazania poprawy w zakresie objawów klinicznych. Jest to szczególnie trudne, jeżeli szczepionkę podano wiele lat wcześniej. Zgodnie z czwartym kryterium większym konieczne jest wykazanie typowych zmian w materiale biopsyjnym. Ponieważ rozpoznanie ASIA wymaga spełnienia tylko 2 kryteriów większych, pacjent z każdą typową chorobą tkanki łącznej lub zapaleniem naczyń, ze zgodnym wynikiem badania biopsyjnego spełniłby kryteria diagnostyczne niezależnie od obecności innej przyczyny tych zaburzeń lub czynnika wyzwalającego. Zgodnie z tym kryterium wszyscy pacjenci z jakąkolwiek chorobą autoimmunizacyjną i typowymi zmianami w badaniu biopsyjnym chorują na ASIA. Można zatem spełnić kryteria ASIA, nie będąc narażonym na czynnik sprawczy (pierwsze kryterium większe – infekcja, szczepienie itp.).
Podobne wątpliwości dotyczą swoistości kryteriów mniejszych, w tym obecności przeciwciał przeciwko glinowi. Takiego badania nie wykonuje się rutynowo. Planując opracowanie takiego testu, należałoby ustalić zakres normy u zdrowych osób w różnych populacjach, szczególnie u osób starszych bez objawów klinicznych, które przeszły odczulanie preparatami zawierającymi glin lub otrzymały szczepionki z adiuwantami glinowymi.
Kolejne kryterium mniejsze obejmuje osoby z zespołem jelita drażliwego (IBS). Zaburzenie to dotyczy 11% populacji, co oznacza, że osoby te spełniłyby to kryterium (tab. 2.). IBS na ogół rozpoznaje się u dorosłych, natomiast większość szczepionek podaje się w dzieciństwie. Jeżeli okres od szczepienia do pojawienia się objawów IBS jest bardzo długi, wydaje się mało prawdopodobne, aby przyczyną tego zaburzenia były adiuwanty zawierające glin. Co więcej, biorąc pod uwagę poziom ekspozycji na glin zawarty w preparatach do IT, należałoby oczekiwać szybkiego rozwoju objawów IBS u osób poddawanych IT. Nie znaleźliśmy żadnej publikacji wskazującej na związek pomiędzy adiuwantami szczepionkowymi zawierającymi glin lub IT a IBS.
Większość pacjentów z istotną klinicznie autoimmunizacją posiada haplotypy HLA wymienione w kryteriach diagnostycznych ASIA, co zmniejsza ich swoistość, podobnie jak fakt, że często występują one także w ogólnej populacji.22 U tych pacjentów prawdopodobnie ASIA rozpoznanoby już wcześniej, ponieważ spełnili oni 2 kryteria większe. Ostatnie kryterium mniejsze obejmuje wszystkie osoby, u których rozpoznano określone choroby autoimmunizacyjne. Zatem każdy pacjent z chorobą autoimmunizacyjną i odpowiednim haplotypem, który kiedykolwiek przebył infekcję, spełni kryteria ASIA.
ASIA w różnych warunkach klinicznych
W niedawno opublikowanym przeglądzie systematycznym3 zwrócono uwagę, że większość artykułów na temat ASIA prawdopodobnie pochodzi z jednego ośrodka. Ważne jest, aby badania zaplanowane na przyszłość przeprowadzono w różnych regionach świata i oceniono występowanie ASIA poza Bliskim Wschodem oraz Ameryką Północną.
ASIA nie uwzględniono w dziesiątej rewizji Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób, co może mieć wpływ na wyniki badań, w których wykorzystuje się duże bazy dokumentacji medycznej. Pacjenci ci mogą bowiem być pomijani przy podawaniu kodu rozpoznania w karcie wypisowej. Jednocześnie może to sugerować, że ASIA nie jest uznawany w środowisku medycznym. W Stanach Zjednoczonych funkcjonuje rządowy system wypłacania odszkodowań za niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) bez orzekania o przyczynie. Zgodnie z naszą wiedzą, jak dotąd nie uznano żadnego roszczenia, w którym jako powikłanie podano ASIA.23
Nie wiadomo także nic na temat uznania takich roszczeń zgłaszanych do podobnych systemów odszkodowawczych bez orzekania o przyczynie w innych krajach. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby ASIA spełnił definicję zdarzenia niepożądanego wywołanego szczepieniem przyjętą przez Światową Organizację Zdrowia (WHO).24 Wcześniejsze raporty WHO na temat adiuwantów szczepionkowych są dostępne w internecie.25
Problematyczne jest również wykorzystanie w walidacji kryteriów ASIA pacjentów uczestniczących w sporach sądowych,4 ponieważ motywacja finansowa może utrudnić obiektywną ocenę przebiegu klinicznego, zwłaszcza objawów. W przyszłości należy przeprowadzić oddzielną analizę dla pacjentów i badaczy zaangażowanych w spory sądowe lub z innymi konfliktami interesów, lub wykluczyć takie osoby z badania.2,8
Badania przeprowadzone na zwierzętach
Badania na modelach zwierzęcych mogą dostarczyć bardzo ważnych informacji o mechanizmach chorób u ludzi, pod warunkiem że są one bardzo podobne do zaburzeń występujących u ludzi. Badania wykorzystujące modele zwierzęce, które rzekomo potwierdzają występowanie ASIA u ludzi, są obarczone błędami.3 W większości badań zastosowano nieprawidłową dawkę lub niewłaściwy adiuwant. Na przykład, w wywołaniu choroby autoimmunizacyjnej u myszy z predyspozycją genetyczną do takich chorób wykorzystano kompletny adiuwant Freunda. Wiążą się z tym dwa problemy. Po pierwsze, w żadnej szczepionce przeznaczonej dla ludzi nie stosuje się tego adiuwantu. Po drugie, tylko u bardzo niewielu osób stwierdza się tak znaczną predyspozycję genetyczną do chorób autoimmunizacyjnych.26 Wniosków z takich modeli zwierzęcych nie można zatem uogólniać na populację ludzi. Niedawno redaktor naczelny czasopisma „Vaccine” wycofał z druku artykuł na temat ASIA z uwagi na duże błędy metodologiczne.27 W artykule tym napisano, że u samic gryzoni,którym podano szczepionkę przeciwko HPV (Gardasil), obserwowano powikłania w postaci zaburzeń behawioralnych. Artykuł tych samych autorów, o podobnym tytule, najprawdopodobniej opublikowano później w innym czasopiśmie.28 Drugą publikację zwolenników ASIA niedawno wycofali wydawcy czasopisma „Rheumatology”, tłumacząc swoją decyzję istotnymi błędami w metodyce i przedstawieniu wyników.29
Wyniki badań nad szczepieniami przeprowadzonych u ludzi
Przyznajemy, że w przeszłości zdarzały się bardzo rzadko przypadki, w których konkretne szczepionki mogły wywołać autoimmunizację.30 Jednak dostępne są dane z badań przeprowadzonych na ludziach silnie przemawiające przeciwko ASIA wywołanemu przez adiuwanty szczepionkowe zawierające glin lub przez preparaty stosowane w IT. W badaniu z prospektywnym zbieraniem danych nie stwierdzono większego ryzyka zaostrzenia choroby podstawowej w grupie chorych (n = 28) na toczeń rumieniowaty układowy zaszczepionych przeciwko WZW typu B.31 Jeżeli adiuwanty zawierające glin wywołują ASIA, należałoby oczekiwać, że u pacjentów z ciężką chorobą autoimmunizacyjną powinno dojść do zaostrzenia objawów. Takich pacjentów można uznać za podobnych do myszy z predyspozycją do autoimmunizacji, a podatność u tych chorych jest chyba nawet większa, bo u nich ciężka choroba autoimmunizacyjna już się ujawniła. Podobnie odrzucono związek między szczepionkami przeciwko WZW typu B a stwardnieniem rozsianym.30 We wcześniejszych badaniach wykazano również, że szczepionka przeciwko Haemophilus influenzae typu b nie wywołuje cukrzycy.30
Najmocniejszym argumentem przeciwko istnieniu ASIA wywołanego przez szczepionkowe adiuwanty zawierające glin jest mniejsza zapadalność na choroby autoimmunizacyjne u osób otrzymujących w ramach IT preparaty zawierające glin.32 W dużym badaniu populacyjnym przeprowadzonym w Danii pacjentów z alergicznym nieżytem nosa otrzymujących preparaty alergenów zawierające glin porównano z pacjentami leczonymi standardowo lekami donosowymi w aerozolu i lekami przeciwhistaminowymi.32 Na podstawie danych z rejestru przepisanych leków uzyskano informacje o osobach poddawanych IT, u których rozwinęła się choroba wieńcowa lub autoimmunizacyjna.
Wyniki były optymistyczne. W tym dużym badaniu z 10-letnim okresem obserwacji u osób poddanych swoistej IT alergenowej (n = 18 841) zapadalność na choroby autoimmunizacyjne była o 14% mniejsza niż u osób leczonych standardowymi lekami (n = 428 484; skorygowany hazard względny: 0,86 [95% CI: 0,74–0,99]).32
W latach uwzględnionych w badaniu na rynku dostępny był tylko jeden preparat z alergenami do IT (Alutard SQ, ALKAbelló A/S, Horsholm, Dania). Pełny cykl leczenia indukcyjnego i podtrzymującego 2 alergenami obecnymi w tym preparacie wiązałby się z podaniem łącznie około 65 mg glinu w ciągu 3 lat. Taka dawka glinu jest około 100-krotnie większa od zawartej w 3 dawkach szczepionki przeciwko WZW typu B. Zakładając mało prawdopodobny scenariusz, gdyby osoby z alergią i predyspozycją do chorób autoimmunizacyjnych przypisać do kohorty leczonej konwencjonalnie, oczekiwalibyśmy zwiększenia wraz z upływem czasu zapadalności na choroby autoimmunizacyjne w grupie otrzymującej preparaty alergenowe zawierające glin.32 Takie duże populacyjne badanie farmakoepidemiologiczne może być najskuteczniejszą metodą wykrywania takich zaburzeń, jak ASIA, ponieważ autoimmunizacja jest raczej rzadkim zjawiskiem.32 Warto by także ponownie przeanalizować kohortę opisaną w badaniu duńskim i zaktualizować wyniki w celu określenia, czy zwiększyła się zapadalność na choroby autoimmunizacyjne. Powtórzenie takiego badania w innych krajach dysponujących odpowiednimi danymi pozwoliłoby ocenić potencjalny związek między IT a ASIA. Nie jest to jednak łatwe, ponieważ takie badania wymagają rekrutacji dużej liczby osób poddawanych IT oraz dobrej jakości kompatybilnych rejestrów z danymi o potencjalnych odległych efektach, optymalnie gromadzonymi na poziomie krajowym lub regionalnym.
Zgodnie z wnioskami przeglądu opublikowanego w 2012 roku dane dotyczące swoistej IT alergenowej jako czynnika wyzwalającego choroby autoimmunizacyjne są słabej jakości i opierają się głównie na małej liczbie opisów przypadków.33 Ponieważ IT zwykle trwa kilka lat, u niektórych pacjentów choroba autoimmunizacyjna może się rozwinąć po prostu przypadkowo, czyli jest to zdarzenie losowe. Trudno zatem ustalić związek przyczynowo-skutkowy. Dostępnych jest kilka doniesień o zapaleniu naczyń u osób, którym podano we wstrzyknięciu preparaty zawierające różne alergeny – wykazano w nich związek czasowy (w krótkim czasie po ekspozycji), a obserwacje te były powtarzalne. Ponieważ wystąpienie zapalenia naczyń po wstrzyknięciu preparatu z alergenami można byłoby wytłumaczyć reakcją nadwrażliwości typu 3 z krążącymi kompleksami antygen–przeciwciało, te odczyny nie mają podłoża typowo autoimmunizacyjnego.34 Są one podobne do obserwowanych wcześniej reakcji na surowicę końską (choroba posurowicza) i nie są pierwotnym zaburzeniem autoimmunizacyjnym.
Badania zaplanowane na przyszłość
Metodyka innych badań opierająca się na danych producentów szczepionek lub na spontanicznych zgłoszeniach do rejestrów agencji rządowych może się wiązać z błędami systematycznymi, szczególnie niedoszacowaniem liczby przypadków. Biorąc pod uwagę, że w Stanach Zjednoczonych stosuje się głównie wodne roztwory alergenów lub roztwory z dodatkiem glicerolu, w badaniach zaplanowanych na przyszłość można porównać zapadalność na choroby autoimmunizacyjne u pacjentów poddawanych swoistej IT alergenowej pochodzących ze Stanów Zjednoczonych i z Europy. Niektórzy badacze uważają, że biologicznym wskaźnikiem ASIA jest chemokina CCL2.2 Warto byłoby porównać ten wskaźnik u osób otrzymujących preparaty alergenowe zawierające glin z osobami poddanymi IT z zastosowaniem preparatów bez glinu. Następnie pacjentów należałoby obserwować pod kątem wystąpienia różnych zaburzeń, w tym ASIA. Badanie to musiałoby być jednak raczej duże, z obserwacją trwającą nawet kilkadziesiąt lat.
Wnioski
Podsumowując, zgodnie z naszą oceną kryteria ASIA są bardzo szerokie, a w konsekwencji nieprecyzyjne, co sprawia, że trudno je stosować i interpretować w praktyce klinicznej. Wydaje się, że ASIA obejmuje wszystkich pacjentów z chorobą autoimmunizacyjną, a także duży odsetek osób z ogólnej populacji, u których występują nieswoiste objawy (tab. 2.). W opinii naszej oraz innych autorów3,30,35 związek między szczepieniami a autoimmunizacją jest raczej pozorny i najprawdopodobniej jest wynikiem zdarzeń losowych lub błędnej interpretacji wyników, a nie związkiem przyczynowo-skutkowym (załącznik). Nasz przegląd piśmiennictwa wskazuje, że ASIA wywołany przez adiuwanty szczepionkowe nie stanowi obecnie zdefiniowanej choroby lub zespołu objawów. To duże wsparcie dla lekarzy prowadzących powszechne szczepienia szczepionkami zawierającymi adiuwanty glinowe lub alergenową IT swoistą preparatami zawierającymi glin. Jesteśmy zaniepokojeni, że strach przed ASIA i podobnymi niepotwierdzonymi „zaburzeniami” zmniejsza poziom wyszczepialności, co z kolei zwiększa ryzyko zgonów z powodu chorób, którym można zapobiegać poprzez szczepienia, w tym z powodu raka szyjki macicy. Nadszedł zatem czas, aby międzynarodowe organizacje, takie jak WHO i International Union of Immunological Societies, powołały niezależną grupę ekspertów, którzy obiektywnie ocenią kryteria diagnostyczne ASIA oraz dane potwierdzające faktyczne istnienie tego zespołu.
Konflikt interesów: R. Ameratunga otrzymał zlecenie od rządu Nowej Zelandii dokonania oceny dostępnych danych na temat faktycznego istnienia zespołu ASIA. Praktykuje jako specjalista alergologii i immunologii, prowadzi alergenową immunoterapię z zastosowaniem preparatów zawierających glin i preparatów bez glinu, jako konsultant otrzymywał wynagrodzenie od rządu Nowej Zelandii. M. Gold otrzymał grant na projekt badawczy od Australian National Health and Medical Council. A. Linneberg otrzymał honorarium od ALK-Abelló A/S (Hørsholm, Dania) za wykłady na temat epidemiologii chorób alergicznych. J. M. Elwood otrzymał zlecenie zbadania przypadku podejrzenia ASIA od nowozelandzkiej komisji odszkodowawczej Accident Compensation Commisison oraz otrzymał wynagrodzenie za konsultacje. D. Gillis nie zgłasza konfliktu interesów związanego z artykułem.
Piśmiennictwo:
1. Shoenfeld Y., Agmon-Levin N.: ‘ASIA’ – autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. J. Autoimmun., 2011; 36: 4–82. Watad A., Quaresma M., Brown S., et al.: Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (Shoenfeld’s syndrome) – an update. Lupus, 2017; 26: 675–681
3. Hawkes D., Benhamu J., Sidwell T., Miles R., Dunlop R.A.: Revisiting adverse reactions to vaccines: a critical appraisal of autoimmune syndrome induced by adjuvants (ASIA). J. Autoimmun., 2015; 59: 77–84
4. Zafrir Y., Agmon-Levin N., Paz Z., Shilton T., Shoenfeld Y.: Autoimmunity following hepatitis B vaccine as part of the spectrum of ‘Autoimmune (Autoinflammatory) Syndrome induced by Adjuvants’ (ASIA): analysis of 93 cases. Lupus, 2012; 21: 146–152
5. Colafrancesco S., Perricone C., Priori R., Valesini G., Shoenfeld Y.: Sjogren’s syndrome: another facet of the autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA). J. Autoimmun., 2014; 51: 10–16
6. Arango M.T., Kivity S., Shoenfeld Y.: Is narcolepsy a classical autoimmune disease? Pharmacol. Res., 2015; 92: 6–12
7. Butnaru D., Shoenfeld Y.: Adjuvants and lymphoma risk as part of the ASIA spectrum. Immunol. Res., 2015; 61: 79–89
8. Exley C.: Aluminium adjuvants and adverse events in sub-cutaneous allergy immunotherapy. Allergy Asthma Clin. Immunol., 2014; 10: 4
9. Soriano A., Nesher G., Shoenfeld Y.: Predicting post-vaccination autoimmunity: who might be at risk? Pharmacol. Res., 2015; 92: 18–22
10. Jensen-Jarolim E.: Aluminium in allergies and allergen immunotherapy. World Allergy Organ J., 2015; 8: 7
11. Jara L.J., Garcia-Collinot G., Medina G., et al.: Severe manifestations of autoimmune syndrome induced by adjuvants (Shoenfeld’s syndrome). Immunol. Res., 2017; 65: 8–16
12. Cullen W., Kearney Y., Bury G.: Prevalence of fatigue in general practice. Ir. J. Med. Sci., 2002; 171: 10–12
13. McBeth J., Jones K.: Epidemiology of chronic musculoskeletal pain. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 2007; 21: 403–425
14. Choi H.J., Lee J.C., Lee Y.J., et al.: Prevalence and clinical features of arthralgia/arthritis in healthy pregnant women. Rheumatol. Int., 2008; 28: 1111–1115
15. Hanninen T., Hallikainen M., Tuomainen S., Vanhanen M., Soininen H.: Prevalence of mild cognitive impairment: a population-based study in elderly subjects. Acta Neurol. Scand., 2002; 106: 148–154
16. Hochberg M.C., Tielsch J., Munoz B., Bandeen-Roche K., West S.K., Schein O.D.: Prevalence of symptoms of dry mouth and their relationship to saliva production in community dwelling elderly: the SEE project. Salisbury Eye Evaluation. J. Rheumatol., 1998; 25: 486–491
17. Canavan C., West J., Card T.: The epidemiology of irritable bowel syndrome. Clin. Epidemiol., 2014; 6: 71–80
18. Ohayon M.M.: Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med. Rev., 2002; 6: 97–111
19. Agmon-Levin N., Zafrir Y., Kivity S., Balofsky A., Amital H., Shoenfeld Y.: Chronic fatigue syndrome and fibromyalgia following immunization with the hepatitis B vaccine: another angle of the ‘autoimmune (auto-inflammatory) syndrome induced by adjuvants’ (ASIA). Immunol. Res., 2014; 60: 376–383
20. Castro-Marrero J., Saez-Francas N., Santillo D., Alegre J.: Treatment and management of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: all roads lead to Rome. Br. J. Pharmacol., 2017; 174: 345–369
21. Haney E., Smith M.E., McDonagh M., et al.: Diagnostic methods for myalgic encephalomyelitis/ chronic fatigue syndrome: a systematic review for a National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop. Ann. Intern. Med., 2015; 162: 834–840
22. Collins M.M., Tang T., Slack R., et al.: The relative frequencies of HLA-DRB1*01 alleles in the major US populations. Tissue Antigens, 2000; 55: 48–52
23. Reiss D.R.: Vaccine injury compensation and autoimmune syndromes. Available from: www.skepticalraptor.com/skepticalraptorblog.php/vaccine-injurycompensation-and-autoimmune-syndromes/ (Accessed July 29, 2017)
24. World Health Organization. Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI). Available from: www.who.int/vaccine_safety/publications/gvs_aefi/ en/ (Accessed July 29, 2017)
25. World Health Organization. Adjuvants. Available from: www.who.int/vaccine_safety/ committee/topics/adjuvants/en/ (Accessed July 29, 2017)
26. Agmon-Levin N., Arango M.T., Kivity S., et al.: Immunization with hepatitis B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model. J. Autoimmun., 2014; 54: 21–32
27. Inbar R., Weiss R., Tomljenovic L., et al.: WITHDRAWN: behavioral abnormalities in young female mice following administration of aluminum adjuvants and the human papillomavirus (HPV) vaccine Gardasil. Vaccine, 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.12.067.
28. Inbar R., Weiss R., Tomljenovic L., et al.: Behavioral abnormalities in female mice following administration of aluminum adjuvants and the human papillomavirus (HPV) vaccine Gardasil. Immunol. Res., 2017; 65: 136–149
29. Kivity S., Shoenfeld Y., Arango M.T., et al.: Retracted: Anti-ribosomal-phosphoprotein autoantibodies penetrate to neuronal cells via neuronal growth associated protein, affecting neuronal cells in vitro. Rheumatology (Oxford), 2016. Available from: https:// academic.oup.com/rheumatology/article/doi/10.1093/rheumatology/kex259/4080369/ Retracted-Antiribosomalphosphoprotein (Accessed August 25, 2017)
30. Wraith D.C., Goldman M., Lambert P.H.: Vaccination and autoimmune disease: what is the evidence? Lancet, 2003; 362: 1659–1666
31. Kuruma K.A., Borba E.F., Lopes M.H., de Carvalho J.F., Bonfa E.: Safety and efficacy of hepatitis B vaccine in systemic lupus erythematosus. Lupus, 2007; 16: 350–354
32. Linneberg A., Jacobsen R.K., Jespersen L., Abildstrom S.Z.: Association of subcutaneous allergen-specific immunotherapy with incidence of autoimmune disease, ischemic heart disease, and mortality. J. Allergy Clin. Immunol., 2012; 129: 413–419
33. Linneberg A., Madsen F., Skaaby T.: Allergen-specific immunotherapy and risk of autoimmune disease. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2012; 12: 635–639
34. Sanchez-Morillas L., Reano Martos M., Iglesias Cadarso A., Perez Pimiento A., Rodriguez Mosquera M., Dominguez Lazaro A.R.: Vasculitis during immunotherapy treatment in a patient with allergy to Cupressus arizonica. Allergol. Immunopathol. (Madr), 2005; 33: 333–334
35. van der Laan J.W., Gould S., Tanir J.Y.; ILSI HESI Vaccines and Adjuvants Safety Project Committee: Safety of vaccine adjuvants: focus on autoimmunity. Vaccine, 2015; 33: 1507–1514
36. Hill A.B.: The environment and disease: Association or causation? Proc. R. Soc. Med., 1965; 58: 295–300
37. Ioannidis J.P.: Exposure-wide epidemiology: revisiting Bradford Hill. Stat. Med., 2016; 35: 1749–1762
38. Thygesen L.C., Andersen G.S., Andersen H.: A philosophical analysis of the Hill criteria. J. Epidemiol. Comm. Health, 2005; 59: 512–516
39. Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks. Potential health effects of exposure to electromagnetic fields (EMF). Available from: https://ec.europa.eu/ health/scientific_committees/emerging/docs/scenihr_o_041.pdf (Accessed July 29, 2017)
Załącznik. Zastosowanie kryteriów Bradforda Hilla oceny związku przyczynowo-skutkowego36
Zastosowaliśmy metodę Sir Austina Bradforda Hilla oceny związku przyczynowo-skutkowego.36 Chociaż niedawno pojawiły się pewne kontrowersje na temat tej metody, jest ona nadal powszechnie akceptowana w ocenie związku przyczynowego.37,38 Kryteria te podsumowano poniżej.
Siła związku: Związek pomiędzy szczepieniami a ASIA jest słaby, ponieważ jest to rzadkie zdarzenie występujące po szczepieniu lub infekcji. Jeżeli to zaburzenie występowałoby częściej, obserwowanoby dużą liczbę przypadków ASIA po IT, co wzmocniłoby związek pomiędzy szczepieniem a zdarzeniem (autoimmunizacja).
Przy założeniu słabego związku, typowa metodyka badań może nie być odpowiednia dla identyfikacji przypadków. Jak opisano w artykule, w jedynym wysokiej jakości badaniu epidemiologicznym wykazano mniejszą zapadalność na choroby autoimmunizacyjne u pacjentów poddanych alergenowej IT swoistej. Tego typu badania są prawdopodobnie najlepszą metodą na wykazanie takiego związku.32 Podobnie, brak zaostrzenia przebiegu tocznia rumieniowatego układowego po szczepieniu przeciwko WZW typu B nie wskazuje na istnienie ASIA.31
Powtarzalność (spójność danych): Dane z różnych badań nie są spójne. Zatem zarówno badanie populacyjne przeprowadzone w Danii, jak i badanie kliniczne obejmujące chorych na toczeń rumieniowaty układowy zaprzeczają opisom serii przypadków sugerujących zwiększone ryzyko autoimmunizacji po szczepieniach.31,32
Swoistość: Oznacza precyzyjnie zdefiniowane zaburzenie/chorobę, z typowym (nawet jeśli rzadko występującym) powikłaniem, jakie pojawia się po ekspozycji na czynnik wyzwalający. Wydaje się, że nie ma to zastosowania w przypadku ASIA, ponieważ wiele czynników wyzwalających wiąże się z wieloma zaburzeniami prowadzącymi do ASIA. Przyznajemy jednak, że swoistość jest względnie słabym kryterium związku przyczynowego. Na przykład palenie tytoniu może być przyczyną wielu chorób, w tym choroby wieńcowej, rozedmy płuc czy raka płuc.
Związek czasowy: Jak zauważono w artykule, związek czasowy między ekspozycją (infekcja, szczepienie itp.) a zdarzeniem (ASIA) nie jest jasno zdefiniowany. Im krótszy jest czas od ekspozycji do zdarzenia, tym łatwiej sprawdzić hipotezę, czy ekspozycja (szczepienie) prowadzi do powikłania/choroby (ASIA). Przyjęto jednak, że niektóre zaburzenia mogą się nie ujawnić przez kilkadziesiąt lat od ekspozycji. Tak się dzieje u osób, u których dochodzi do rozwoju podostrego stwardniającego zapalenia mózgu po przechorowaniu odry wiele lat wcześniej. W takich przypadkach o związku przyczynowym wnioskuje się na podstawie innych metod, w tym izolacji zmutowanego wirusa z mózgu. Szybszego ujawnienia się choroby po kontakcie z czynnikiem wyzwalającym można oczekiwać u pacjentów bardziej eksponowanych, na przykład otrzymujących każdorazowo 4 wstrzyknięcia preparatu zawierającego glin.32 Taki związek można ocenić w przyszłości.
Gradient biologiczny (odpowiedź zależna od dawki): Jak zauważono w badaniu, w którym uczestniczyły osoby poddane IT, raczej nie ma silnego związku dawka–efekt między dawką glinu, na jaką narażony był pacjent, a ryzykiem choroby i/lub jej nasileniem. U osób, które przeszły 3-letni cykl desensytyzacji, można by oczekiwać mniejszej zapadalności na choroby autoimmunizacyjne niż u osób, u których desensytyzacja trwała 5 lat. Podobnie osoby, które w ramach IT otrzymują 1 wstrzyknięcie na 1 wizycie, powinny być narażone na mniejsze ryzyko niż osoby otrzymujące 4 wstrzyknięcia preparatu zawierającego glin. I odwrotnie, jeśli IT zmniejsza ryzyko autoimmunizacji, co sugerowano w duńskim badaniu, u pacjentów otrzymujących 4 wstrzyknięcia zapadalność na ASIA mogłaby być mniejsza. Wszystkie te hipotezy można sprawdzić w badaniach zaplanowanych na przyszłość.
Uzasadnienie biologiczne: Jest oczywiście prawdopodobne, że adiuwant podany przy szczepieniu może wyzwolić chorobę autoimmunizacyjną u osoby z predyspozycją do takich chorób. To efektowna hipoteza, jednak w naszej opinii nadal jej nie udowodniono. Aktualnie dostępne dane sugerują, że może być odwrotnie – większe dawki glinu mogą zmniejszyć ryzyko autoimmunizacji.
Zgodność z aktualnym stanem wiedzy: Może istnieć wiele innych środowiskowych i genetycznych czynników wyzwalających choroby autoimmunizacyjne, których jeszcze nie zidentyfikowano. W wielu przypadkach autoimmunizację prawdopodobnie inicjują i podtrzymują czynniki środowiskowe u osób z predyspozycją genetyczną. Zakażenie paciorkowcem grupy Lancefield A jest dobrze udowodnioną przyczyną gorączki reumatycznej. Na podstawie przedstawionych danych można stwierdzić, że glin nie wywołuje choroby autoimmunizacyjnej ani nie wpływa na utrwalenie się tej choroby. Wydaje się, że nie ma dowodów na mniejszą zapadalność na ASIA związany ze szczepieniem w krajach, w których rzadziej stosuje się adiuwanty zawierające glin. Nie znaleźliśmy również publikacji donoszących o związku pomiędzy stosowaniem protez zawierających glin a zwiększonym ryzykiem autoimmunizacji.
Dowody eksperymentalne: Rezygnacja ze szczepionek nie jest możliwa, a metodyka badań przeprowadzonych na zwierzętach ma ograniczenia, które opisano powyżej. Przy założeniu rzadkiego występowania zaburzenia, badania z randomizacją nie będą mieć wystarczającej mocy, aby można było wychwycić takich pacjentów. Ponieważ czas od ekspozycji do wystąpienia objawów ASIA jest zmienny,11 takie badania prospektywne musiałyby trwać wiele lat w celu umożliwienia identyfikacji takich chorych.
Analogia: ASIA może być zjawiskiem analogicznym do innych powszechnych czynników środowiskowych, takich jak ekspozycja na pole elektromagnetyczne i związane z tym różne niekorzystne następstwa. Należy to jeszcze potwierdzić.39
