Czy szczepienie BCG zmniejsza ryzyko hospitalizacji z powodu infekcji we wczesnym okresie życia dziecka?

Opracowała Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar

Skróty: aHR – hazard względny skorygowany o znane czynniki zakłócające, analiza ITT – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, analiza per protocol – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, BCG – szczepionka przeciwko gruźlicy, CI – przedział ufności

Metodyka: badanie z randomizacją, analiza ITT oraz per protocol, 15 miesięcy obserwacji
Populacja: 4262 dzieci (52,5% chłopców) urodzonych w ≥32. tygodniu ciąży z masą ciała ≥1000 g (śr. 3521 g) w jednym z 3 szpitali w Danii
Interwencja: szczepienie BCG w ciągu pierwszych 7 dni życia – 2129 dzieci
Kontrola: brak szczepienia BCG – 2133 dzieci
Wyniki: Do ukończenia 15. miesiąca życia w grupie dzieci zaszczepionych BCG odnotowano łącznie 588 hospitalizacji z powodu infekcji, a w grupie dzieci nieszczepionych 595 hospitalizacji. W grupie dzieci szczepionych BCG, w porównaniu z grupą dzieci nieszczepionych, w ciągu pierwszych 15 miesięcy życia odnotowano podobne ryzyko hospitalizacji z przyczyn infekcyjnych. Ryzyko to nie różniło się istotnie również w zależności od wieku ciążowego, urodzeniowej masy ciała oraz sposobu porodu. Mniejsze ryzyko hospitalizacji z powodu infekcji zaobserwowano u dzieci szczepionych BCG, których matki otrzymały BCG w przeszłości (p. tab.). Podobne wyniki uzyskano zarówno w analizie ITT, jak i per protocol.

Komentarz

dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Co już wiadomo na ten temat?

Choć funkcjonowanie układu odpornościowego jest skomplikowane i jak dotąd nie zostało w pełni poznane, w klasycznym ujęciu odpowiedź immunologiczną dzielimy na filogenetycznie starszą wrodzoną oraz nowszą nabytą. Odporność wrodzona jest gotowa od urodzenia, działa natychmiast i przeważa do czasu wytworzenia odpowiedzi nabytej.^1-3 Do jej najważniejszych elementów należą: odczyn zapalny, układ dopełniacza, properdyna, naturalne komórki cytotoksyczne (komórki NK [Natural Killer]) oraz fagocytoza przez komórki żerne, które reagują na inwazję drobnoustrojów za pośrednictwem swoistych grupowo receptorów rozpoznających wzorce (Pattern Recognizing Receptors – PRRs), na przykład lipopolisachardy wspólne dla bakterii Gram ujemnych.^1-3 Z kolei odporność nabyta, której efektorami są swoiste komórki cytotoksyczne oraz przeciwciała, jest bardzo precyzyjna (swoista antygenowo), charakteryzuje się wytworzeniem pamięci immunologicznej i z czasem się doskonali. Na rozwoju odpowiedzi nabytej oparta jest idea szczepień ochronnych, polegająca na przygotowaniu organizmu do kontaktu ze zjadliwym drobnoustrojem poprzez kontrolowane, wcześniejsze podanie osłabionego bądź zabitego drobnoustroju podobnego pod względem antygenowym. Obecnie uważa się, że choć odporność wrodzona nie wytwarza pamięci, to jednak może się rozwijać i wzmacniać pod wpływem czynników stymulujących.^1,4 Jednym z nich jest szczepionka BCG, która za pośrednictwem receptorów NOD2-podobnych aktywuje makrofagi stanowiące ważny element odporności wrodzonej. Taki „trening” odporności wrodzonej zastosowany wkrótce po urodzeniu może zapewnić silniejszą odpowiedź zapalną oraz szybszą reakcję na zakażenie, co może zmniejszyć chorobowość i umieralność niemowląt. Istnieją zatem teoretyczne przesłanki pochodzące z badań in vitro, że szczepionka BCG poza działaniem ochronnym na zakażenia wywołane przez prątki, może również zapewniać nieswoiste efekty ochronne.^1,4,5 W kilku badaniach klinicznych przeprowadzonych w ubogich krajach rozwijających się zaobserwowano, że szczepienie BCG we wczesnym okresie życia, oprócz uodpornienia na rozsiane postacie gruźlicy (prosówka, gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), zmniejszało zachorowalność, częstość hospitalizacji i umieralność niemowląt, a także ryzyko zakażeń dolnych dróg oddechowych, a nawet chorób nowotworowych, co interpretowano jako jego nieswoiste działanie ochronne, korzystny wpływ na odporność nieswoistą.^6-11 Podobne działanie wykazywała inna „żywa” szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce.¹² Nieswoiste korzystne działanie BCG zaobserwowano także w badaniach kohortowych przeprowadzonych ostatnio w Hiszpanii i Danii.^13,14 Zauważono, że dzieci szczepione przeciwko gruźlicy wkrótce po urodzeniu, w porównaniu z dziećmi nieszczepionymi BCG, były rzadziej hospitalizowane z powodu zakażeń układu oddechowego i posocznicy. Problem w tym, że badania obserwacyjne są podatne na błędy systematyczne wynikające z obecności licznych czynników zakłócających, których nie sposób całkowicie wyeliminować. Ze względu na znaczenie zagadnienia, działający przy Światowej Organizacji Zdrowia komitet ekspertów (SAGE) zasugerował już w 2014 roku przeprowadzenie w krajach rozwiniętych badań z randomizacją, które pozwoliłyby wyeliminować czynniki zakłócające. W 2016 roku opublikowano wyniki pierwszego badania z randomizacją przeprowadzonego w Danii (Danish Calmette Study), w kraju wysokorozwiniętym, w którym oceniono, czy szczepienie BCG w pierwszych 7 dniach życia dziecka zmniejsza ryzyko hospitalizacji niezależnie od przyczyny w ciągu pierwszych 15. miesięcy życia dziecka. Autorzy generalnie nie potwierdzili nieswoistego wpływu BCG na wskaźnik hospitalizacji ogólnej wśród badanych dzieci (p. Med. Prakt. Szczepienia 4/2016, s. 18–21 oraz s. 63 – przyp. red.).¹⁵ W badaniu potwierdzono natomiast bezpieczeństwo stosowania BCG w pierwszych dniach życia u noworodków – ich dalszy rozwój psychomotoryczny i tempo wzrastania obserwowane przez pierwszych 15 miesięcy życia nie były zaburzone i nie różniły się od grupy nieszczepionej.^16,17

Czego jeszcze nie wiadomo?

Dotychczas w bogatych krajach uprzemysłowionych, gdzie wskaźniki chorobowości i umieralności z powodu zakażeń są małe, a opieka zdrowotna bardzo dobra, nie potwierdzono jednoznacznie korzystnego, nieswoistego wpływu BCG na odporność przeciwzakaźną u małych dzieci, gdyż nie prowadzono badań z randomizacją w tym zakresie, a jedynie badania obserwacyjne. Nie wiadomo również, jak na nieswoiste działanie BCG u niemowląt wpływają przeciwciała przekazane od matek szczepionych przeciwko gruźlicy w przeszłości.

Co nowego wnosi badanie?

W komentowanym badaniu po raz kolejny oceniono populację niemowląt uczestniczących w badaniu z randomizacją Danish Calmette Study, które przeprowadzono w bogatym kraju uprzemysłowionym (Dania).^15-18 Autorzy badania tym razem przeanalizowali częstość hospitalizacji z powodu infekcji u niemowląt. Choć nie udało się potwierdzić, aby szczepienie BCG w pierwszych 7 dniach życia dziecka zmniejszało ryzyko hospitalizacji z powodu zakażeń w pierwszych 15 miesiącach życia, to jednak wykazano, że mniejsze ryzyko hospitalizacji z powodu zakażeń dotyczyło podgrupy dzieci szczepionych BCG, których matki w przeszłości otrzymały szczepienie przeciwko gruźlicy. Może to oznaczać, że BCG wykazuje potencjalne silniejsze działanie nieswoiste u niemowląt, o ile szczepione były ich matki, co jest typową sytuacją w krajach ubogich. Podsumowując, choć badanie nie potwierdziło nieswoistego wpływu BCG, to jednak obserwacje prowadzono krótko, punktem końcowym była hospitalizacja z powodu infekcji, a odpowiedź małych dzieci na BCG może zależeć od tego, czy matka była szczepiona lub miała kontakt z gruźlicą (w Danii niewielki odsetek ciężarnych był w przeszłości szczepiony przeciwko gruźlicy). Należy uznać, że nieswoisty efekt ochronny BCG może być słabszy niż oczekiwano i do jego wykrycia potrzebne są dłuższe obserwacje lub większe grupy niemowląt.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Wyniki badania są wiarygodne. Choć interwencji nie można było zaślepić, metodyka badania obejmowała właściwie przeprowadzoną randomizację, która pozwoliła znieść wpływ czynników zakłócających. Uzyskane wyniki analizowano zgodnie z ITT oraz per protocol. Badanie przeprowadził doświadczony zespół duńskich lekarzy i naukowców, a nad jego przebiegiem czuwała komisja bioetyczna. Nie stwierdzono istotnych konfliktów interesów. Wyniki badania opublikowano w dobrym czasopiśmie o wysokim współczynniku wpływu (IF), po wnikliwych recenzjach. Nie ma zatem powodu, aby podważać jego wiarygodność. Jedynymi słabymi stronami badania, w dodatku wskazanymi przez samych autorów, były zbyt małe podgrupy badanych dzieci, co ograniczyło moc statystyczną obliczeń, oraz zastosowanie pojedynczego, duńskiego szczepu BCG (1331), innego niż w badaniach w krajach ubogich. A jak wiadomo poszczególne szczepy mogą się znacznie różnić pod względem działania.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Znaczenie badania dla obecnej praktyki klinicznej jest niewielkie. Prowadząc powszechne szczepienia przeciwko gruźlicy, kierujemy się epidemiologią tej choroby, nie biorąc pod uwagę ich możliwego dodatkowego działania nieswoistego. Możemy jednak oczekiwać, że ewentualne efekty nieswoiste BCG będą znacznie bardziej wyraźne w populacjach narażonych na zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń, jak to obserwowano w ubogich krajach rozwijających się, jak też w populacjach powszechnie szczepionych przeciwko gruźlicy, co ma miejsce na przykład w Polsce (p. Med. Prakt. Szczepienia 3/2018, s. 15– 20 – przyp. red.). Być może zapadalność na zakażenia jest większa w tej grupie, na co mogą jednak wpływać czynniki związane z ryzykiem zakażeń (starsze matki – w Danii szczepienia BCG zakończono w latach 70. XX w., imigranci – aż 40% podgrupy w ocenianym badaniu, gorsze warunki socjalne). Wyniki komentowanego badania stanowią też argument za tym, aby nie rezygnować zbyt pochopnie z powszechnych szczepień BCG, zwłaszcza że duńskie badanie potwierdziło ich bezpieczeństwo stosowania, a prawie wszystkie kobiety ciężarne w Polsce były w przeszłości szczepione przeciwko gruźlicy. Badanie Stensballe i wsp. daje też nadzieję, że pochodzący z Brazylii, a wytwarzany przez Biomed Lublin szczep BCG używany w Polsce może się charakteryzować silniejszym działaniem nieswoistym niż szczep duński.