Skuteczność MMRV w zapobieganiu zachorowaniom na ospę wietrzną

Opracowała Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr hab. n. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw.

Skróty: analiza per protocol – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, analiza ITT – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, CI – przedział ufności, ELISA – test immunoenzymatyczny, GMC – średnia geometryczna stężenia przeciwciał, IU – jednostka międzynarodowa, MMR – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, MMRV – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, RCT – badanie z randomizacją, RRR – względne zmniejszenie ryzyka (skuteczność szczepienia), V – nieskojarzona szczepionka przeciwko ospie wietrznej, VZV – wirus ospy wietrznej i półpaśca

Metodyka: kontynuacja wieloośrodkowego (101 ośrodków w 11 krajach) RCT (p. Med. Prakt. Szczepienia 4/2014, s. 74–77), podwójnie ślepa próba; analiza per protocol dla oceny skuteczności i immunogenności, analiza ITT dla oceny bezpieczeństwa; mediana czasu obserwacji w całym badaniu wyniosła 6,4 lat (faza A+B) oraz 3,3 lat dla kontynuacji (faza B)
Populacja: zdrowe dzieci (52% chłopcy) w wieku 12–22 miesięcy (śr. 14,2 mies.), które nie chorowały na ospę wietrzną i nie były szczepione przeciwko tej chorobie oraz które miały prawdopodobny kontakt z takimi dziećmi (rodzeństwo, kontakt w żłobku lub zabawa z takimi dziećmi przez >5 min w tygodniu)

Interwencja:

• 2 dawki MMRV w schemacie 0, 42 dni (grupa MMRV) lub
• 1 dawka MMR, a po 42 dniach 1 dawka V (grupa MMR+V)

Kontrola:

• 2 dawki MMR w schemacie 0, 42 dni (grupa kontrolna)

Wyniki: Do badania (faza A+B) zakwalifikowano 5803 dzieci: 2489 otrzymało 2 dawki MMRV, 2487 – MMR (1 dawkę) + V (1 dawkę), a 827 stanowiło grupę kontrolną (2 dawki MMR). W czasie badania około 31% badanych dzieci (odpowiednio: 33,5, 32,2 oraz 28,4%) miało bezpośredni kontakt z chorym na ospę wietrzną i/lub półpasiec. W kontynuacji badania (faza B) uwzględniono 4580 z 5803 dzieci: 1802, które otrzymały 2 dawki MMRV, 1593, które otrzymały 1 dawkę MMR + 1 dawkę V, oraz 396 dzieci, które otrzymały 2 dawki MMR (grupa kontrolna).
Wykazano, że w ciągu 6,4 lat obserwacji 2 dawki MMRV (w porównaniu z grupą kontrolną) skuteczniej zapobiegały zachorowaniom na ospę wietrzną, w tym na ospę o umiarkowanym i ciężkim przebiegu, niż 1 dawka nieskojarzonej szczepionki przeciwko ospie (grupa MMR+V) – p. tab. 1. Wykazano również, że u większości dzieci z grupy MMRV oraz MMR+V, które zachorowały na ospę wietrzną pomimo szczepienia, choroba miała łagodny przebieg (≤50 wykwitów). Podobne wyniki uzyskano w analizie uwzględniającej tylko kontynuację obserwacji (faza B) – p. tab. 2.

Dwie dawki MMRV oraz jedna dawka V indukowały odpowiedź immunologiczną przeciwko antygenom VZV, która utrzymywała się przez 6 lat obserwacji, a GMC była co najmniej 5-krotnie większa niż przyjęty punkt odcięcia (>25 mIU/ml u dziecka; stężenie przeciwciał przeciwko VZV oznaczano w próbce krwi metodą ELISA). W żadnej grupie nie stwierdzono ciężkich NOP związanych ze szczepieniem.

Komentarz

dr hab. n. med. Leszek Szenborn
Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Co już wiadomo na ten temat?

Wiemy, że 2 dawki szczepionki przeciwko ospie wietrznej skuteczniej zapobiegają objawowym, rozsianym zakażeniom wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) niż 1 dawka szczepionki. Zachorowanie na ospę wietrzną po upływie 42 dni od podania szczepionki jest określane mianem breakthrough varicella (BV) – niekiedy „ospą z przełamania odporności” – i może wystąpić zarówno u osób zaszczepionych 1, jak i 2 dawkami szczepionki. Wiadomo również, że poza liczbą dawek na skuteczność szczepienia w zapobieganiu BV znaczący wpływ może mieć: (1) schemat szczepienia (2 dawki podane w odstępie 3–4 lat), (2) optymalny wiek (13–16 mż.) podania pierwszej dawki szczepionki oraz (3) rodzaj kontaktu z dzikim VZV (większe ryzyko BV w ogniskach epidemicznych niż po kontaktach sporadycznych). Powyższe dane uzyskane w retrospektywnych analizach nie wpłynęły na zmianę zaleceń dotyczących strategii szczepień przeciwko ospie wietrznej stosowanych w poszczególnych krajach. Odnotowano także różnice między skutecznością szczepionek różnych producentów, choć w praktyce nie maja one znaczenia (p. Med. Prakt. Szczepienia 2/2016, s. 60–61 – przyp. red.).

Czego jeszcze nie wiadomo?

Ponieważ 2-dawkowy schemat szczepienia przeciwko ospie wietrznej wprowadzono >10 lat temu, wraz z coraz dłużą obserwacją będziemy dysponowali wynikami pozwalającymi na lepszą ocenę wpływu szczepień na epidemiologię zakażeń VZV w populacji. Szczególnie oczekiwane są informacje na temat czasu utrzymywania się ochrony poszczepiennej oraz wpływu szczepionki skojarzonej przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej (MMRV) na długotrwałą odporność.

Co nowego wnosi badanie?

Komentowane badanie jest pierwszym, w którym oceniono skuteczność szczepienia (VE) w schemacie 1- lub 2-dawkowym po 6 latach (mediana 6,4 lat), i to z użyciem preparatu skojarzonego MMRV. Dzieci szczepiono w ramach wieloośrodkowego badania z randomizacją, a około 18% z nich stanowiły dzieci z Polski. Wykazano bardzo dużą (>95%) skuteczność MMRV w zapobieganiu wszystkim potwierdzonym przypadkom ospy wietrznej oraz ospie wietrznej o umiarkowanym i ciężkim przebiegu. Ochrona poszczepienna była przez 6 lat obserwacji większa po szczepieniu 2 dawkami MMRV niż po 1 dawce nieskojarzonej szczepionki przeciwko ospie wietrznej podawanej jednoczasowo ze szczepionką przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR+V), która wyniosła 67% wobec wszystkich przypadków potwierdzonych oraz >90% wobec zachorowań o umiarkowanym i ciężkim przebiegu.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Do drugiej fazy badania zakwalifikowano >90% dzieci, w tym >72% szczepionych 2 dawkami MMRV. Metodyka badania była prawidłowa. Badanie odzwierciedla pośrednio skuteczność szczepień w polskiej populacji, ponieważ zostało przeprowadzone w krajach, w większości których do dzisiaj nie wprowadzono powszechnych szczepień przeciwko ospie wietrznej, co ma istotny wpływ na narażenie i sposób kontaktu z dzikim wirusem VZV dzieci uczestniczących w badaniu i tym samym ryzyko wystąpienia BV. Wskazuje na to dobitnie odsetek seronegatywnych uczestników w 6. roku po szczepieniu, który w Rumunii wyniósł 0% (95% CI: 0–28,5), a w Szwecji do 80% (95% CI: 28,4–99,5).

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Praktycznym celem szczepień jest zapobieganie chorobie, która chociaż w większości przypadków przebiega łagodnie, to jest przyczyną licznych konsultacji medycznych i niezdolności opiekunów do pracy. Jednak najważniejszym zadaniem szczepień jest zapobieganie powikłaniom zagrażającym zdrowiu i życiu, a przez to również hospitalizacjom. Szczepienie przeciwko ospie wietrznej jest w Polsce od wielu lat zalecane, a w wybranych grupach ryzyka obowiązkowe (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2019, s. 45 – przyp. red.). Bardzo duża skuteczność szczepionek przeciwko ospie wietrznej w zapobieganiu zachorowaniom o umiarkowanym i ciężkim przebiegu powinna tym bardziej zachęcać do ich wykonywania w określonym polskim PSO schemacie – nieodpłatnie w grupach docelowych i zachęcania wszystkich innych nieuodpornionych do odpłatnego wykonania szczepienia. Efektywność kosztowa tych szczepień została dobrze potwierdzona. Większość polskich lekarzy może mieć osobiste doświadczenie z występowaniem zachorowań na ospę wietrzną u dzieci uprzednio zaszczepionych 1 dawką szczepionki oraz będzie miało okazję rozpoznać BV u zaszczepionych 2 dawkami. W Klinice Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu są to najczęściej dzieci po kontakcie w ogniskach epidemicznych (żłobkach i przedszkolach) oraz po bliskich kontaktach rodzinnych.
W niniejszym badaniu po raz kolejny wykazano, że szczepienie nawet 1 dawką istotnie zmniejsza nasilenie choroby. Zauważmy, że w grupie szczepionej MMRV lub MMR+V w większości przypadków (odpowiednio 90 i 90,3%) BV miała łagodny przebieg (u 80% <50 wykwitów na skórze), a w grupie kontrolnej (nieszczepionej) łagodny przebieg choroby dotyczył tylko 59,2% dzieci (u 49% <50 wykwitów). Zachorowania o umiarkowanie ciężkim przebiegu w grupach zaszczepionych (MMRV lub MMR+V) stanowiły około 10%, a w grupie kontrolnej prawie 38% i dodatkowo prawie 4% stanowiły przypadki o ciężkim przebiegu. W badaniu nie odnoszono się do powikłań w postaci nadkażeń bakteryjnych, przede wszystkim wywołanych paciorkowcem grupy A, które są przyczyną ciężkich i zagrażających życiu powikłań. Z innych badań wiemy, że ryzyko powikłań bakteryjnych zwiększa się proporcjonalnie do intensywności osutki. U dzieci, u których obserwowano ≥50 pęcherzyków, ryzyko powikłań w postaci bakteryjnych zakażeń skóry i tkanki podskórnej, zapalenia płuc i zapalenia móżdżku było 2-krotnie większe niż u dzieci z mniej intensywną osutką. Interesującym wynikiem badania jest także rodzaj osutki. Może to mieć praktyczne znaczenie dla lekarzy konsultujących przypadki BV. Nie stwierdzono znaczących różnic w proporcji występowania grudek i pęcherzyków we wszystkich badanych grupach, jednak u dzieci z BV częściej choroba manifestowała się występowaniem plamek. W grupie szczepionej MMRV lub MMR+V plamki obserwowano odpowiednio u 10 i 3,2% chorych, a w grupie kontrolnej (nieszczepionej) tylko u 0,8%. W badaniu potwierdzono także duże bezpieczeństwo stosowanych szczepionek.