Szczepienie przeciwko meningokokom grupy B a ryzyko rzeżączki – atrakcyjna teoria czy rzeczywisty efekt?

Skróty: 4CMenB – rekombinowana, białkowa szczepionka przeciwko meningokokom grupy B, MIC (minimal inhibitory concentration) – minimalne stężenie hamujące, OMV (outer membrane vesicle) – pęcherzyki błony zewnętrznej

Rzeżączka to choroba zakaźna przenoszona głównie poprzez bezpośredni kontakt seksualny. Czynnikiem etiologicznym jest Gram-ujemna bakteria – dwoinka rzeżączki (Neisseria gonorrhoeae). Choroba ta stanowi poważny problem zdrowotny, szczególnie w grupach o dużym ryzyku zakażenia (p. ramka).¹ Zwiększone ryzyko dotyczy także osób homoseksualnych. W ostatnich latach w wielu krajach zachorowalność na rzeżączkę się zwiększyła. W 2023 roku w krajach Unii Europejskiej/Europejskiego Obszaru Gospodarczego (UE/EOG) zgłoszono 96 969 potwierdzonych przypadków rzeżączki, co oznacza zwiększenie liczby zachorowań o 31% w porównaniu z 2022 rokiem i uderzające zwiększenie o >300% (!) w porównaniu z 2014 rokiem. W latach 2014–2023 wskaźnik zgłaszalności zwiększył się o 321%.²

Również w Polsce liczba zgłaszanych przypadków rzeżączki w ostatnich latach zwiększyła się z około 300 w 2020 roku do 1200–1300 w 2023 roku. Jednak raportowane przypadki mogą nie odzwierciedlać rzeczywistej sytuacji, a podawana oficjalnie liczba zachorowań może być niedoszacowana z powodu niedostatecznej diagnostyki i niepełnej zgłaszalności.^3,4

Ponadto problemem stała się oporność N. gonorrhoeae na standardowe leki. W ostatnich latach odnotowano zakażenia szczepami N. gonorrhoeae o rozszerzonej oporności na antybiotyki, w tym na ceftriakson, który jest jednym z ostatnich, skutecznych leków stosowanych w monoterapii rzeżączki. W krajach UE/EOG obserwuje się różnice we wrażliwości N. gonorrhoeae na antybiotyki. Bakterie wykazywały większą wrażliwość na spektynomycynę i azytromycynę, ale jednocześnie dużą oporność na cyprofloksacynę i penicylinę. Pierwsze 3 przypadki zakażenia szczepami N. gonorrhoeae o rozszerzonej oporności (XDR), czyli opornymi na ceftriakson (MIC = 0,5 mg/l) i bardzo opornymi na azytromycynę (MIC >256 mg/l), zgłoszono w Wielkiej Brytanii (1 przypadek) i Australii (2 przypadki). Zachorowania te były związane z podróżami do Azji Południowo-Wschodniej. Są to pierwsze na świecie doniesienia o szczepach N. gonorrhoeae opornych na azytromycynę i jednocześnie na ceftriakson, a także większość innych alternatywnych środków przeciwdrobnoustrojowych. W związku z tym są one oporne na pierwszą linię podwójnej terapii rzeżączki (ceftriakson i.m. i azytromycyna p.o.) zalecanej przez Europejską, Australijską i Światową Organizację Zdrowia, a także inne wytyczne. Rzeżączka wielolekooporna (MDR) i XDR oraz ograniczone możliwości terapeutyczne stanowią coraz większe zagrożenie.⁵ W aktualnej sytuacji optymalnym rozwiązaniem byłoby opracowanie skutecznej szczepionki przeciwko rzeżączce. Takiego preparatu jednak obecnie nie ma, dlatego tak interesujące są wyniki badań obserwacyjnych z grupą kontrolną, które sugerują, że szczepienie przeciwko meningokokom grupy B może w pewnym stopniu chronić również przed rzeżączką.⁶

Korzystne podobieństwo

Neisseria gonorrhoeae i Neisseria meningitidis (meningokok, szczególnie serogrupa B) są blisko spokrewnione i wykazują duże podobieństwo w budowie antygenów na powierzchni swoich komórek (obie wytwarzają pęcherzyki błony zewnętrznej [OMV], które zawierają białka błony zewnętrznej), co sugeruje możliwość ochrony krzyżowej. Oznacza to, że szczepionki przeciwko meningokokom grupy B, które zawierają antygen w postaci OMV, mogą potencjalnie oferować ochronę przed zakażeniem N. gonorrhoeae.⁶

Pierwsze obserwacje sugerujące ochronę krzyżową pochodzą z Nowej Zelandii. W latach 2004–2008 w odpowiedzi na epidemię inwazyjnej choroby meningokokowej (IChM) przeprowadzono tam masowe szczepienia przeciwko meningokokom grupy B z użyciem szczepionki MeNZB zawierającej OMV. Wyjściową populację badania stanowili pacjenci w wieku 15–30 lat leczeni w poradniach chorób wenerycznych w Nowej Zelandii, u których w latach 2004–2016 potwierdzono rzeżączkę lub zakażenie Chlamydia trachomatis i którzy w trakcie wspomnianej epidemii IChM kwalifikowali się do szczepienia. Okazało się, że osoby, u których potwierdzono zakażenie N. gonorrhoeae, rzadziej były szczepione MeNZB niż osoby z grupy kontrolnej – 41 vs 51% (iloraz szans [OR]: 0,69 [95% CI: 0,61–0,79]). Oszacowano tym samym, że skuteczność rzeczywista MeNZB w zapobieganiu zakażeniom N. gonorrhoeae może wynosić 31% (95% CI: 21–39).⁷

Obiecujące wyniki badań obserwacyjnych

Doniesienia z Nowej Zelandii wzbudziły zainteresowanie naukowców i stały się bodźcem do przeprowadzenia dalszych badań. Szczepionka MeNZB nie jest już dostępna, ale stosowana obecnie rekombinowana, białkowa szczepionka przeciwko meningokokom grupy B (4CMenB) ma w swoim składzie identyczny antygen jak ten w szczepionce MeNZB (oprócz tego zawiera 3 dodatkowe rekombinowane białka: NHBA, NadA oraz fHbp).⁸ Do tej pory opublikowano wyniki kilku badań obserwacyjnych z grupą kontrolną, które sugerują dodatkowy efekt ochronny 4CMenB w postaci zmniejszenia ryzyka zachorowania na rzeżączkę (p. tab. 1).^6,9-15 W przeglądzie systematycznym piśmiennictwa z metaanalizą badań obserwacyjnych opublikowanym w lipcu 2024 roku wykazano, że dodatkowy efekt ochronny ≥1 dawki 4CMenB wobec rzeżączki może wynosić 23–47%, 2 dawek 33–40%, a 1 dawki 26% (p. także Co wiadomo z badań nad skutecznością szczepienia przeciwko meningokokom grupy B w zapobieganiu rzeżączce? – przyp. red.).¹⁶

Należy również podkreślić, że potencjalną ochronę krzyżową obserwowano tylko dla szczepionek przeciwko meningokokom grupy B zawierających OMV (MeNZB, 4CMenB). Podobnego korzystanego efektu wobec zachorowań na rzeżączkę nie stwierdzono dla szczepionki zawierającej rekombinowane lipidowane białko fHbp (MenB-FHbp).¹⁷

Dostępne dane naukowe stały się podstawą dla brytyjskiego Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI) do sformułowania w 2023 roku ostrożnych porad i zaleceń dotyczących ewentualnego programu szczepień przeciwko rzeżączce w grupach ryzyka z wykorzystaniem 4CMenB (takiego programu szczepień jeszcze nie rozpoczęto [w Anglii program bezpłatnych szczepień przeciwko rzeżączce w grupach ryzyka z użyciem 4CMenB rozpoczęto 4 sierpnia 2025 r.: Rozpoczęto pierwszy na świecie programu szczepień przeciwko rzeżączce – przyp. red.]).¹⁸ Preparat ten nie jest jednak oficjalnie zarejestrowany przez odpowiednie organy regulacyjne w profilaktyce rzeżączki, dlatego jego ewentualne zastosowanie w tym wskazaniu będzie postępowaniem off label.^8,18

Chociaż wyniki badań obserwacyjnych wskazują, że 4CMenB może zmniejszyć ryzyko zachorowania na rzeżączkę, to JCVI podkreśla, że dowody te są wciąż ograniczone i nie wystarczają do jej powszechnego zalecania w tym wskazaniu. To interesujące odkrycie, które może wpłynąć na strategie zdrowia publicznego w przyszłości, ale wymaga dalszych badań. Jeśli skuteczność 4CMenB zostanie potwierdzona, może to być przełom w walce z antybiotykooporną rzeżączką.

Wyniki pierwszego badania z randomizacją

W 2024 roku na łamach czasopisma „The Lancet Infectious Diseases” opublikowano wyniki pierwszego badania z randomizacją (RCT) o akronimie DOXYVAC, przeprowadzonego metodą próby otwartej, w którym w grupie 556 mężczyzn mających kontakty seksualne z mężczyznami (MSM) oceniono m.in. skuteczność kliniczną 4CMenB w zapobieganiu rzeżączce. Wyniki tego badania zdają się rzucać cień na dotychczasowe wnioski z badań obserwacyjnych, nie stwierdzono w nim bowiem efektu ochronnego szczepionki wobec pierwszego epizodu rzeżączki (skorygowany hazard względny (aHR) wyniósł 0,78 [95% CI: 0,6–1,01]). Nie przesądza to jednak o braku efektu, bo – jak zwracają uwagę sami autorzy – większość rozpoznanych zakażeń N. gonorrhoeae była bezobjawowa (4CMenB ma również ograniczony wpływ na nosicielstwo meningokoków w nosowej części gardła).^19,20

Aktualnie prowadzonych jest jeszcze kilka innych RCT, których wyniki być może będą bardziej optymistyczne (p. tab. 2).⁶ W toku są również badania nad szczepionkami skierowanymi bezpośrednio przeciwko N. gonorrhoeae.^20,21

Nadzieje i wątpliwości

Wobec braku szczepionki skierowanej bezpośrednio przeciwko N. gonorrhoeae wyniki badań obserwacyjnych z grupą kontrolną, które wskazują, że szczepionka 4CMenB może częściowo chronić również przed zachorowaniem na rzeżączkę, są bardzo obiecujące. Zakładając, że skuteczność szczepionki byłaby nie mniejsza niż w badaniach obserwacyjnych, korzyści ze szczepienia przeważają nad potencjalnym ryzykiem z nim związanym (bezpieczeństwo potwierdzono przed rejestracją szczepionki w zapobieganiu inwazyjnej chorobie meningokokowej). Szczepienie, to nie tylko mniejsza liczba zachorowań, ale także mniejsze użycie antybiotyków, co jest drugą niewspółmierną korzyścią. Należy jednak pamiętać, że badania obserwacyjne są obarczone dużym ryzykiem błędów systematycznych, dlatego przed powszechnym zaleceniem 4CMenB w profilaktyce rzeżączki potrzebne są dalsze badania. Zgodnie z sugestiami brytyjskiego JCVI potencjalna grupa docelowa szczepienia 4CMenB w celu zapobiegania rzeżączce powinna obejmować tylko osoby z grupy dużego ryzyka zakażenia (osoby aktywne seksualnie, z wieloma partnerami, MSM, osoby korzystające z usług seksu komercyjnego, z wieloma zakażeniami przenoszonymi drogą kontaktów seksualnych w wywiadzie). Tu pojawiają się również wątpliwości prawne i etyczne. 4CMenB aktualnie nie jest oficjalnie zarejestrowana w takim wskazaniu, więc podanie jej w profilaktyce rzeżączki byłoby postępowaniem off label. W zasadzie szczepionki powinno się stosować off label, gdy nie ma innych dostępnych metod profilaktyki lub leczenia. Decyzję należy także poprzedzić dodatnim wynikiem oceny bilansu korzyści i ryzyka. Jeśli w rzeczywistości skuteczność szczepionki byłaby mniejsza niż oczekiwano (w tym przypadku mniejsza niż wynika to z badań obserwacyjnych), mogłoby to przyczynić się do niesłusznej rezygnacji ze stosowania innych środków profilaktycznych w grupach dużego ryzyka z powodu pozornego poczucia bezpieczeństwa. Skuteczna szczepionka może być cennym narzędziem w zmniejszaniu liczby zachorowań i antybiotykooporności, ale nie zastąpi leczenia (p. tab. 3). Optymalne może być połączenie obu strategii.