Szczepienie niemowląt przeciwko krztuścowi: większe bezpieczeństwo za cenę krótszej ochrony?

06.03.2013
Sheridan S.L. i wsp.: Number and order of whole cell pertussis vaccines in infancy and disease protection. JAMA, 2012; 308: 454–456
Liko J. i wsp.: Priming with whole-cell versus acellular pertussis vaccine. NEJM, 2013; 368: 581–582

W liście do redakcji „Journal of the American Medical Association” zespół australijskich naukowców przedstawił wyniki badania obserwacyjnego (z retrospektywnym zbieraniem danych) oceniającego zapadalność na krztusiec u dzieci urodzonych w 1998 roku, szczepionych w 1. roku życia (szczepienie pierwotne) według różnych schematów: wyłącznie szczepionką całokomórkową (DTPw), wyłącznie szczepionką bezkomórkową (DTPa) lub z zastosowaniem obu rodzajów szczepionek. W australijskim stanie Queensland szczepionka DTPa była dostępna od 1996 roku, a od 1999 roku program szczepień niemowląt realizowano już wyłącznie z zastosowaniem preparatu bezkomórkowego. Podobnie jak w innych krajach, również w Australii od kilku lat obserwuje się istotne zwiększenie zapadalności na krztusiec; w 2011 roku w stanie Queensland największą zapadalność odnotowano u dzieci w wieku 6–11 lat. Jedną z przyczyn tego zjawiska może być zastąpienie w programach szczepień przeciwko krztuścowi szczepionek całokomórkowych preparatami bezkomórkowymi.

Badaniem objęto 40 694 dzieci, którym w 1. roku życia podano co najmniej 3 dawki szczepionki zawierającej komponent krztuścowy. Obliczono zapadalność na krztusiec w okresie nieepidemicznym (lata 1998–2008) oraz w okresie epidemii krztuśca (lata 2009–2011). Ogółem w latach 1999–2011 w analizowanej populacji zgłoszono 267 zachorowań na krztusiec. Zapadalność była większa u dzieci, które w ramach szczepienia pierwotnego otrzymały wyłącznie DTPa, niż u dzieci szczepionych tylko DTPw, zarówno w okresie nieepidemicznym, jak i w czasie epidemii: odpowiednio 13,2 vs 5,2/100 000 dzieci/rok (RR [rate ratio] 2,53 [95% CI: 1,06–6,07]) i 373,1 vs 113,3/100 000/rok (RR: 3,29 [95% CI: 2,44–4,46]). Wśród dzieci, które zaszczepiono zarówno DTPw, jak i DTPa, zapadalność w czasie epidemii była największa w grupie, w której jako pierwszą dawkę podano DTPa (409,0/100 000/rok). Natomiast u dzieci, które jako pierwszą dawkę schematu szczepienia otrzymały DTPw, zapadalność mieściła się pomiędzy wartościami obliczonymi dla grupy zaszczepionej wyłącznie DTPw a wartościami obliczonymi dla grupy zaszczepionej wyłącznie DTPa.

Autorzy badania wyciągnęli wniosek, że u dzieci urodzonych w 1998 roku realizacja szczepienia pierwotnego przeciwko krztuścowi wyłącznie za pomocą DTPw wiązała się z mniejszym ryzykiem zachorowania na krztusiec, niż u dzieci szczepionych wyłącznie DTPa. Ta różnica w zapadalności utrzymywała się przez ponad 10 lat, zarówno w okresie epidemii krztuśca, jak i w latach nieepidemicznych. Jako możliwe przyczyny autorzy podają zmiany antygenowe szczepów pałeczki krztuśca krążących w populacji lub różnice w odpowiedzi immunologicznej na oba typy szczepionek.

Podobne wyniki przedstawili amerykańscy naukowcy w liście do redakcji „New England Journal of Medicine”, którzy ocenili zapadalność na krztusiec u dzieci urodzonych w latach 1997–1999, tj. w okresie zastępowania w amerykańskim programie szczepień szczepionek całokomórkowych szczepionkami bezkomórkowymi. W latach 1997–2012 w analizowanej populacji zarejestrowano 484 zachorowania na krztusiec. Zapadalność była znamiennie większa u dzieci, które jako pierwszą dawkę szczepienia pierwotnego otrzymały DTPa, niż u dzieci zaszczepionych DTPw. Był to stały efekt, niezależnie od faktu ukończenia schematu szczepienia przeciwko krztuścowi lub podania jako dawki przypominającej szczepionki dTpa (ze zmniejszoną dawką antygenów krztuśca). Autorzy badania zwracają uwagę, że w strategii szczepień przeciwko krztuścowi należy rozważyć skuteczność dostępnych szczepionek i ryzyko związane z niepożądanymi odczynami poszczepiennymi. Jednak do czasu opracowania skuteczniejszej szczepionki przeciwko krztuścowi optymalnym postępowaniem jest kompletne szczepienie szczepionkami DTPa i dTpa w zalecanych grupach wiekowych.

W komentarzu przygotowanym specjalnie dla portalu Medycyny Praktycznej, dr Sarah Sheridan z Queensland Children’s Medical Research Institute w Brisbane, współautorka badania przeprowadzonego w Australii, napisała: „Pod koniec lat 90. XX w. w australijskim programie szczepień niemowląt przeciwko krztuścowi szczepionkę całokomórkową zastąpiono szczepionką bezkomórkową (podawaną w wieku 2, 4 i 6 miesięcy). W naszym badaniu, na podstawie rejestrów zgłoszeń zachorowań na krztusiec, porównaliśmy zapadalność u dzieci urodzonych w 1998 roku szczepionych w ramach szczepienia pierwotnego wyłącznie DTPw, wyłącznie DTPa lub oboma rodzajami szczepionek. Zapadalność na krztusiec była większa u dzieci szczepionych wyłącznie DTPa niż u dzieci zaszczepionych wyłącznie DTPw (…). Podobne wyniki uzyskano w badaniu Liko i wsp. (…). Oba badania pokazują, że korzyść wprowadzenia szczepionek bezkomórkowych, jaką jest istotnie rzadsze występowanie niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP), uzyskano kosztem skrócenia czasu utrzymywania się ochrony poszczepiennej po bardziej reaktogennych szczepionkach całokomórkowych. Przyszłością jest opracowanie szczepionki przeciwko krztuścowi zapewniającej trwalszą odporność, natomiast nie wywołującej niepożądanych odczynów obserwowanych po zastosowaniu szczepionek całokomórkowych”.

O komentarz poprosiliśmy również polskich ekspertów. Dr hab. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw., z Kliniki Pediatrii i Chorób Infekcyjnych UM we Wrocławiu, stwierdził: „Pomimo bardzo skutecznego programu szczepień przeciwko krztuścowi niemowląt i małych dzieci oraz dużego odsetka zaszczepionych obserwuje się częste występowanie zachorowań w starszych grupach wiekowych. Powody takich zmian są złożone i były wielokrotnie omawiane w publikacjach Medycyny Praktycznej, w tym w kwartalniku „Medycyna Praktyczne Szczepienia”. Doświadczenia australijskie o większej i dłużej utrzymującej się skuteczności klinicznej szczepionki całokomórkowej potwierdzają, że im więcej antygenów jest zawartych w szczepionce, tym trwalsza jest ochrona poszczepienna. Dodatkowo badanie wykazało istotną rolę pierwszej dawki podanej szczepionki. Potwierdza to, jak ważną rolę w trwałości odporności klinicznej (a nie tylko immunogenności) po pierwotnym kontakcie ze szczepionką odgrywa odpowiedni stosunek różnych antygenów zawartych w preparacie oraz ich liczba. Podobne zjawiska zaobserwowano wcześniej w Stanach Zjednoczonych. Zainteresowanych odsyłam do artykułu Jamesa D. Cherry „Why Do Pertussis Vaccines Fail?” (Pediatrics, 2012; 129: 968–970). Jednak ochrona nawet po szczepieniach szczepionką całokomórkową, a także po zakażeniu naturalnym nie jest długotrwała i była szacowana na około 10 lat. Ochrona po szczepionkach bezkomórkowych jest jednak istotnie krótsza, utrzymuje się około 5 lat, co wykazały obserwacje z Kalifornii, gdzie w 2010 roku miała miejsce epidemia krztuśca z ponad 9 tysiącami potwierdzonych zachorowań oraz kilkoma zgonami wśród niemowląt (Zanikanie ochrony poszczepiennej u dzieci po podaniu piątej dawki bezkomórkowej szczepionki przeciwko krztuścowi, omówienie innego badania wraz z komentarzem ukaże się w „Med. Prakt. Szczepienia” 1/2013 – przyp. red.). Szczepionki bezkomórkowe zastąpiły całokomórkowe w sytuacji drastycznego spadku akceptacji szczepień przeciwko krztuścowi w latach 70. i 80. XX wieku oraz nawrotu zachorowań na krztusiec, co było istotnym problemem zdrowotnym w wielu krajach europejskich i w Japonii. Przypomnę, że szczepionek DTPw nie można podawać po ukończeniu 3. roku życia ze względu na zwiększające się ryzyko NOP. Stosowanie szczepionek DTPw u niemowląt i dzieci w 2. rż. nie zapewnia odpowiednio długotrwałej skuteczności w zapobieganiu krztuścowi, czego dowodzą także polskie doświadczenia. Dodatkowo ze względu na ryzyko NOP znaczący odsetek niemowląt był na stałe zwalniany ze szczepienia, co stwarzało ryzyko zachorowania we wczesnym dzieciństwie i wynikających z tego poważnych powikłań, ze zgonem włącznie. Skoro profil bezpieczeństwa szczepionki DTPw nie pozwalał na stosowanie dawek przypominających po 3. roku życia, to i tak nie ma alternatywy dla szczepionek bezkomórkowych. W Polsce obowiązkowe szczepienie przypominające wykonuje się w 6. roku życia, a Program Szczepień Ochronnych na 2013 rok wprowadził zalecenie szczepień przypominających (dTpa) dzieci w wieku 14 lat (szczepienie niefinansowane z budżetu Ministerstwa Zdrowia). Reasumując: Każdy lekarz powinien wiedzieć, że rozpoznanie krztuśca u prawidłowo zaszczepionych osób jest prawdopodobne (szczególnie, gdy minęło kilka lat od podania ostatniej dawki szczepionki oraz u dzieci szczepionych od początku preparatami bezkomórkowymi), co należy uwzględnić w planowaniu diagnostyki i leczenia. Mniejsza skuteczność kliniczna szczepionek bezkomórkowych i krócej utrzymująca się odporność poszczepienna w porównaniu ze szczepionkami całokomórkowymi jest wskazaniem do opracowania nowych generacji szczepionek przeciwko krztuścowi. W obecnej sytuacji jedynym rozwiązaniem jest jednak intensyfikacja programu szczepień przeciwko krztuścowi we wczesnym dzieciństwie, zwiększenie odsetka zaszczepionej populacji oraz wielokrotne podawanie przypominających dawek szczepionek bezkomórkowych u dzieci, młodzieży i dorosłych”.

Dr hab. n. med. Anna Lutyńska, prof. nadzw. Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego – Państwowego Zakładu Higieny (NIZP-PIH), członek europejskiej grupy ekspertów EUpert zajmującej się badaniami przyczyn zmniejszenia się efektywności szczepień przeciw krztuścowi w Europie oraz opracowaniem zoptymalizowanych strategii szczepień, stwierdziła: „Obie prace wskazują na większe ryzyko zachorowania na krztusiec u dzieci, które jako pierwszą dawkę szczepienia przeciw krztuścowi otrzymały szczepionkę DTPa w stosunku do tych, które otrzymały szczepionkę DTPw. Wobec dostępnych wyników badań na temat ukierunkowywania odpowiedzi immunologicznej, wyrażoną markerami szlaków limfocytów Th1/Th2 (Mascart F. i wsp., 2007*), można wnioskować, że w porównaniu z dziećmi zaszczepionymi szczepionką DTPw, dzieci szczepione DTPa mogą charakteryzować się odmiennymi i długofalowymi konsekwencjami braku możliwości odpowiedzi komórkowej Th1. Można przypuszczać, że taka polaryzacja odpowiedzi mogła wpłynąć na zwiększoną podatność na zachorowanie w opisanych badaniach z Australii i Stanów Zjednoczonych. Należy jednak mieć na uwadze, że efekt ten, podobnie jak czas utrzymywania się odporności poszczepiennej, może zależeć od rodzaju zastosowanej szczepionki bezkomórkowej, która w zależności od składu, zawartości i stosunku antygenów oraz innych swoistych dla danego producenta właściwości, wywołuje po podaniu kolejnych dawek zróżnicowany w skali i czasie zmniejszenie stężenia przeciwciał przeciwko toksynie krztuścowej (PT) i – jeżeli dotyczy – innym antygenom (FHA, PRN lub FIM2/3; Guerra FA. i wsp., 2009*). Wobec nasilenia skali zachorowań na krztusiec rejestrowanych w Stanach Zjednoczonych, Australii oraz Europie, wiązanej z krótszym czasem utrzymywania się ochronnej odpowiedzi immunologicznej po szczepionkach bezkomórkowych, poprawa obecnej sytuacji epidemiologicznej nie będzie możliwa bez powszechnego i regularnego ich stosowania w odpowiednich przedziałach czasu, dobranych na podstawie rzetelnej oceny skali krążenia Bordetella pertussis we wszystkich grupach wiekowych. Wybór optymalnej strategii zapobiegawczej wymaga dalszych badań, w tym oceny częstości krążenia w populacji innych gatunków z rodzaju Bordetella, zdolnych do wywoływania objawów krztuśca, którym nie zapobiegają szczepionki bezkomórkowe oraz wyjaśnienia roli zmienności genetycznej krążących szczepów B. pertussis (Mosiej E. i wsp., 2011*). Oczekuje się, że optymalnym rozwiązaniem mogłoby być opracowane nowych, skuteczniejszych szczepionek przeciw krztuścowi lub zmodyfikowanych szczepionek całokomórkowych o zmniejszonej reaktogenności”.

Natomiast dr med. Iwona Paradowska-Stankiewicz, Zastępca Kierownika Zakładu Epidemiologii NIZP–PIH, napisała: „Przedstawione listy do redakcji w czasopismach JAMA oraz NEJM zwracają uwagę na ważny problem ostatnich lat, jakim jest zwiększenie zachorowalności na krztusiec w grupie starszych dzieci i młodzieży, pomimo realizowanych od wielu lat programów szczepień przeciwko krztuścowi. Autorzy listów powołując się na wyniki prowadzonych badań epidemiologicznych próbują znaleźć przyczynę takiego stanu. Jako jedną z możliwych przyczyn podają zastąpienie w programach szczepień szczepionek DTPw przez szczepionki DTPa, uzasadniając tę zmianę mniejszą reaktogennością i porównywalną skutecznością szczepionki z komponentem bezkomórkowym. W związku z powyższym w drugiej połowie lat 90. wiele krajów wycofało całkowicie lub częściowo z programów szczepień szczepionki z komponentem całokomórkowym. W naszym kraju utrzymany jest schemat mieszany szczepień, tzn. szczepienie podstawowe wykonywane jest szczepionką DTPw, natomiast dawka przypominająca w 6. roku życia – DTPa. W przypadku przeciwwskazań do szczepień szczepionką DTPw istnieje możliwość zastąpienia jej szczepionką DTPa, ale taką decyzję może podjąć lekarz kwalifikujący dziecko do szczepień. Wracając do omawianych badań, (…) zarówno w badaniu australijskim, jak i amerykańskim wyniki wskazują na większe ryzyko zachorowania na krztusiec u dzieci, które otrzymały w ramach szczepienia pierwotnego szczepionkę bezkomórkową, bądź jako pierwszą dawkę podano DTPa. (…) W podsumowaniu należy podkreślić, że obecna sytuacja epidemiologiczna krztuśca determinuje nowe podejście do strategii szczepień przeciwko krztuścowi, tzn. zwiększenia ich skuteczności oraz zmniejszenia reaktogenności. Dopóki jednak nie zostanie opracowana nowa generacja szczepionek, należy bezwzględnie kontynuować schemat szczepień dostępnymi szczepionkami zgodnie z krajowymi programami szczepień”.

Zobacz także: Ceną za bezpieczniejsze szczepionki przeciwko krztuścowi jest krótsza ochrona poszczepienna

*Piśmiennictwo:
1. Mascart F., Hainaut M., Peltier A. i wsp.: Modulation of the infant responses by the first pertussis vaccine administrations. Vaccine, 2007; 25: 391–398
2. Guerra F.A., Blatter M.M., Greenberg D.P. i wsp.; Pentacel Study Group: Safety and immunogenicity of a pentavalent vaccine compared with separate administration of licensed equivalent vaccines in US infants and toddlers and persistence of antibodies before a preschool booster dose: a randomized clinical trial. Pediatrics, 2009; 123: 301–312
3. Mosiej E., Augustynowicz E., Zawadka M. i wsp.: Strain variation among Bordetella pertussis isolates circulating in Poland after 50 years of whole-cell pertussis vaccine use. J. Clin. Microbiol., 2011; 49: 1452–1457

Zadaj pytanie ekspertowi

Masz wątpliwości w zakresie szczepień? Nie wiesz jak postąpić? Wyślij pytanie, dostaniesz indywidualną odpowiedź eksperta!

Konferencje i szkolenia

Kraków – 7–8 września 2018 r.: Krakowska Jesień Pediatryczna 2018 - Krajowa Konferencja Szkoleniowa, szczegółowe informacje »

Przegląd badań