Leki drugiego wyboru
Tramadol
Tramadol jest analgetykiem o podwójnym mechanizmie działania – jest agonistą receptora opioidowego µ oraz hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny na poziomie szczeliny synaptycznej. W badaniach klinicznych u chorych z BN lek skutecznie zmniejszał nasilenie bólu, jakkolwiek dowody dotyczące jego skuteczności są niskiej jakości23. Jego zaletą jest znacznie szybsza ulga w bólu w porównaniu z lekami I wyboru4-6. Podanie tramadolu można rozważyć u pacjentów wymagających natychmiastowej ulgi w bólu, w trakcie miareczkowania lekami I wyboru, lub – jako monoterapię – gdy inne leki nie są skuteczne. Można go także łączyć z lekami I wyboru oraz lekami stosowanymi topikalnie. Maksymalna zalecana dawka tramadolu u dorosłych wynosi 400 mg/d. Tramadol wywołuje objawy niepożądane podobne jak obserwowane dla innych opioidów, ponadto może obniżać próg drgawkowy oraz wchodzić w interakcje m.in. z lekami przeciwdepresyjnymi SRNI i SSRI, co prowadzi do rozwoju zespołu serotoninowego7,8.
5% lidokaina w plastrze, 8% kapsaicyna w plastrze
Plastry zawierające lidokainę lub kapsaicynę są zalecane jako leki II wyboru u chorych z obwodowym zlokalizowanym BN4-8. W metaanalizach wykazano, że leki te, stosowane topikalnie, miejscowo wykazują podobną skuteczność analgetyczną u chorych z BN, przy mniejszym ryzyku objawów niepożądanych niż leki stosowane systemowo24,25. Jednakże warunek konieczny do skutecznego działania plastrów stosowanych miejscowo to odpowiedni profil zaburzeń czucia u pacjentów z BN, który świadczy raczej o miejscowej nadwrażliwości (hiperalgezja, allodynia, dysestezja) obwodowych zakończeń nerwowych niż o ich zaniku (hipoestezja, hipoalgezja)26-28.
Podstawę teoretyczną miejscowego stosowania leków u chorych z BN stanowią wyniki badań eksperymentalnych prowadzonych w ciągu ostatnich lat, w których wykazano, że w powstawanie obwodowego BN zaangażowane są nie tylko zakończenia nerwowe, ale także keratynocyty i komórki układu immunologicznego, stanowiące układ wzajemnie anatomicznie i czynnościowo powiązanych struktur w naskórku29.
W praktyce klinicznej u chorych z BN najczęściej stosowana jest lidokaina w plastrze 5% 24 i kapsaicyna, zarówno w postaci maści o małym stężeniu <0,1% (brak udowodnionej skuteczności u chorych z BN30), jak i plastrów o stężeniu 8% (NNT 10,6 dla 30% ulgi w bólu31). Leczenie miejscowe można prowadzić w monoterapii lub jako część multimodalnego programu leczenia chorego z BN.
Lidokaina to amidowy lek znieczulenia miejscowego, który blokuje kanały sodowe regulowane napięciem. W medycynie bólu jest stosowana w technikach analgezji regionalnej, wlewach dożylnych w uśmierzaniu bólu ostrego i bólu przewlekłego, miejscowo w postaci sprayu, żelów, kremów oraz plastrów. Uważa się, że przy miejscowym stosowaniu 5% lidokainy w plastrze jej efekt przeciwbólowy jest związany nie tylko z blokowaniem patologicznych kanałów sodowych w neuronach obwodowych , ale także w komórkach naskórka i komórek układu immunologicznego29.
Należy pamiętać, że miejscowo stosowany plaster zawierający 5% lidokainę nie daje objawów znieczulenia miejscowego, jakie można zaobserwować w przypadku kremu EMLA.
Zgodnie z zaleceniami leczenia BN NeuPSIG z 2015 r. 5% lidokaina w plastrze jest wprawdzie lekiem II wyboru u chorych z obwodowym BN, eksperci NeuPSIG i EFNS (European Federation of Neurological Societies) zalecają jednak, aby rozważyć zastosowanie 5% lidokainy w plastrze jako leku I wyboru. Ma to znaczenie zwłaszcza u osób starszych lub z zespołem kruchości. Ponadto – bez względu na wiek chorego – to leczenie cechuje lepszy profil bezpieczeństwa, mniejsze ryzyko interakcji lekowych i przedawkowania, brak rozwoju tolerancji oraz łatwość aplikacji plastra, co zwiększa szanse na stosowanie się pacjenta do zaleceń terapeutycznych24,27.
Kapsaicyna jest wybiórczym agonistą receptora waniloidowego TRPV1, a w wyniku jej zastosowania miejscowo początkowo następuje pobudzenie receptora, a potem jego desensytyzacja i przejściowy zanik obwodowych włókien nerwowych (przejściowe odnerwienie).
W badaniach klinicznych u chorych z BN (bolesna neuropatia cukrzycowa, PHN, neuropatia w przebiegu infekcji HIV) ulga w bólu po jednorazowej 30-minutowej aplikacji 8% plastra z kapsaicyną trwała do 12 tygodni31. Plaster z z kapsaicyną o tak dużym stężeniu należy aplikować na uprzednio znieczulony obszar skóry w miejscu maksymalnego odczuwanego bólu. Leczenie powinno się prowadzić w specjalistycznych ośrodkach dysponujących odpowiednio przeszkolonym personelem.
Leki trzeciego wyboru
Silne analgetyki opioidowe
Silne analgetyki opioidowe (AO) są lekami III wyboru u chorych z BN, głównie ze względu na zastrzeżenia dotyczące ich długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa u chorych bez choroby nowotworowej. Skuteczność AO u chorych z BN jest porównywalna ze skutecznością leków I wyboru. Zaletę stosowania AO stanowi prawie natychmiastowa ulga w bólu. Optymalna dawka AO wymaga miareczkowania w celu zmniejszenia bólu przy akceptowalnych objawach niepożądanych.
Objawy niepożądane indukowane AO obejmują głównie: nudności, wymioty, zawroty głowy przy krótkotrwałym stosowaniu, a przy stosowaniu długoterminowym – zaparcie, immunosupresja i zaburzenia endokrynologiczne. Istotne znaczenie ma także ryzyko uzależnienia.
AO mogą być stosowane jako leki I wyboru w wybranych sytuacjach klinicznych:
• w okresie miareczkowania leków I wyboru
• przy okresowych zaostrzeniach bólu
• w ostrym BN
• w BN u chorych na nowotwór
• w BN o dużym nasileniu.
W leczeniu chorych z BN mogą być szczególnie przydatne leki, takie jak: buprenorfina, metadon, oksykodon, tapentadol lub morfina. Fentanyl nie jest skuteczny u chorych z BN. Można je także łączyć z lekami I wyboru oraz lekami stosowanymi topikalnie7,8.
Toksyna botulinowa
Toksyna botulinowa typ A (BoNT/A) jest zalecana jako lek III wyboru u chorych z obwodowym zlokalizowanym BN4,5. Podawana jest miejscowo, śródskórnie, na obszar maksymalnego bólu. Mechanizm analgetyczny BoNT/A nie został dokładnie poznany, ale prawdopodobnie wiąże się z zahamowaniem uwalniania neurotransmiterów probólowych z pierwotnych zakończeń nerwowych (CGRP, SP), obwodowym efektem przeciwzapalnym, ale także mechanizmami na poziomie rdzenia kręgowego32.
Skuteczność BoNT/A potwierdzono w badaniach klinicznych u chorych z BN w przebiegu neuropatii pourazowej, PHN oraz neuralgii trójdzielnej33. Brakuje natomiast przejrzystych klinicznych zaleceń dotyczących dawki BoNT/A, miejsca podania i liczby iniekcji. W badaniach klinicznych zwykle stosowano dawki 2,5–5 U/ punkt iniekcji maksymalnie 300 U33.
W tabeli przedstawiono dane dotyczące dawkowania, objawów niepożądanych oraz środków ostrożności przy stosowaniu leków II i III wyboru4-8,23,24,30-33.
| Tabela. Leki II i III wyboru – dawkowanie, objawy niepożądane oraz środki ostrożności | ||||
|---|---|---|---|---|
| Leki | Dawka początkowa | Dawka maksymalna | Najczęstsze objawy niepożądane | Środki ostrożności, jakie należy zachować podczas stosowania leku |
| Leki II wyboru | ||||
| Lidokaina 5% plastry | 1–3 plastry przez 12 godz./ dobę
zwykle nie ma konieczności miareczkowania |
maksymalnie 3 plastry przez 12–18 godzin/dobę | zaczerwienienie skóry
świąd |
nie stosować, gdy skóra jest uszkodzona w miejscu aplikacji plastra |
| Kapsaicyna 8% plastry | 1–4 plastry na obszar bolesny na 30–60 min
aplikację można powtórzyć po 3 miesiącach |
maksymalnie 4 plastry jednorazowo | ból, zaczerwienienie skóry, świąd | aplikację plastra wykonuje przeszkolony personel w specjalistycznych ośrodkach |
| Tramadol | 50 mg 1–2 razy dziennie
zwiększanie dawki o 50-100 co 3–7 dni do dawki skutecznej przy akceptowalnych objawach niepożądanych |
400 mg/dobę w dawkach
podzielonych,
u pacjentów powyżej 75 rż. maks. 300 mg/dobę |
nudności, wymioty, zaparcia, zawroty głowy, senność | wywiad w kierunku uzależnień
od substancji,
prób samobójczych jednoczesne stosowanie TLPD, SNRI interakcje lekowe tramadol obniża próg drgawkowy |
| Leki III wyboru | ||||
| Opioidy z III stopnia drabiny WHO – silne analgetyki opioidowe (oksykodon, tapentadol metadon, buprenorfina) | miareczkowanie minimalną dostępną dawką
leku, np.
oksykodon o kontrolowanym uwalnianiu 5 mg co 12 h buprenorfina TDS – 1/4–1/2 plastra a 35 mcg/h co 3–4 dni tapentadol PR 50 mg co 12h zwiększanie dawki o 30–50% aż do uzyskania ulgi w bólu przy akceptowalnych objawach niepożądanych |
nie ma dawki maksymalnej
tapentadol – nie przekraczać dawki 500 mg/dobę oksykodon/ nalokson – nie przekraczać dawki 160/80 mg na dobę |
nudności, wymioty, zaparcia, zawroty
głowy, senność, sedacja
zatrzymanie moczu, świąd skóry |
konieczna profilaktyka przeciw
zaparciowa i przeciwwymiotna
wywiad w kierunku nadużywania, uzależnień od substancji przy długotrwałym stosowaniu ryzyko uzależnienia, zaburzeń immunologicznych, endokrynologicznych |
| Toksyna botulinowa BoNT/A | 50–300 j
podskórnie w obszarze bólu
można powtarzać co 3 miesiące |
300 j | ból przy podawaniu | nadwrażliwość na lek
infekcja w miejscu podawania |
Piśmiennictwo:
1. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN. et al.: Redefinition of neuropathic pain and a grading system for clinical use: consensus statement on clinical and research diagnostic criteria. Neurology 2008; 70: 1630–1635.2. Torrance N, Ferguson JA, Afolabi E. et al.: Neuropathic pain in the community: More under-treated than refractory? Pain 2013; 154: 690–699.
3. Colloca L. et al. Neuropathic pain. Nat Rev Dis Primers. 2017 Feb 16;3:17002.
4. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015 Feb;14(2):162–73.
5. Attal N. Pharmacological treatments of neuropathic pain: The latest recommendations. Rev Neurol (Paris). 2019;175(1–2):46–50. doi:10.1016/j.neurol.2018.08.005
6. Dworkin RH, O’Connor AB, Audette J, et al. Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc. 2010;85(3 Suppl):S3–S14. doi:10.4065/mcp.2009.0649
7. Szczudlik A, Dobrogowski J, Wordliczek J. et al.: Diagnosis and management of neuropathic pain: Review of literature and recommendations of the Polish Association for the Study of Pain and the Polish Neurological Society – Part one. Neurol Neurochir Pol 2014; 48: 262–271.
8. Szczudlik A, Dobrogowski J, Wordliczek J. et al.: Diagnosis and management of neuropathic pain: Review of literature and recommendations of the Polish Association for the Study of Pain and the Polish Neurological Society – Part two. Neurol Neurochir Pol 2014; 48: 323–435.
9. Obata H. Analgesic Mechanisms of Antidepressants for Neuropathic Pain. Int J Mol Sci. 2017 Nov 21;18(11):2483. doi: 10.3390/ijms18112483. PMID: 29 160850; PMCID: PMC5713449.
10. Hayashida KI, Obata H. Strategies to Treat Chronic Pain and Strengthen Impaired Descending Noradrenergic Inhibitory System. Int J Mol Sci. 2019;20(4):822. doi:10.3390/ijms20040822
11. Moore RA, Derry S, Aldington D, Cole P, Wiffen PJ. Amitriptyline for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 7. Art. No.: CD008242. DOI: 10.1002/14651858.CD008242.pub3.
12. Lunn MP, Hughes RA, Wiffen PJ. Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(1):CD007115. Published 2014 Jan 3. doi:10.1002/14651858.CD007115.pub3
13. Hossain SM, Hussain SM, Ekram AR. Duloxetine in Painful Diabetic Neuropathy: A Systematic Review. Clin J Pain. 2016;32(11):1005-1010. doi:10.1097/ AJP.0000000000000343
14. Chincholkar M. Analgesic mechanisms of gabapentinoids and effects in experimental pain models: a narrative review. Br J Anaesth. 2018;120(6):1315–1334. doi:10.1016/j.bja.2018.02.066
15. Verma V, Singh N, Singh Jaggi A. Pregabalin in neuropathic pain: evidences and possible mechanisms. Curr Neuropharmacol. 2014;12(1):44–56. doi:10.2174/1570 159X1201140117162802
16. Bannister K, Qu C, Navratilova E, Oyarzo J, Xie JY, King T, Dickenson AH, Porreca F. Multiple sites and actions of gabapentin-induced relief of ongoing experimental neuropathic pain. Pain 2017;158(12):2386–2395.
17. Wiffen PJ, Derry S, Bell RF, Rice ASC, Tölle TR, Phillips T, Moore RA. Gabapentin for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 6. Art. No.: CD007938. DOI: 10.1002/14651858.CD007938.pub4
18. Derry S, Bell RF, Straube S, Wiffen PJ, Aldington D, Moore RA. Pregabalin for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 1. Art. No.: CD007076. DOI: 10.1002/14651858.CD007076.pub3.
19. Markman JD, Jensen TS, Semel D, et al. Effects of Pregabalin in Patients with Neuropathic Pain Previously Treated with Gabapentin: A Pooled Analysis of Parallel-Group, Randomized, Placebo-controlled Clinical Trials. Pain Pract. 2017;17(6):718–728. doi:10.1111/papr.12516
20. Johnson P, Becker L, Halpern R, Sweeney M. Real-world treatment of post-herpetic neuralgia with gabapentin or pregabalin. Clin Drug Investig. 2013; 33(1):35–44.
21. Arnold LM, McCarberg BH, Clair AG, et al. Dose-response of pregabalin for diabetic peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia, and fibromyalgia. Postgrad Med. 2017;129(8):921–933. doi:10.1080/00325481.2017.1384691
22. Onakpoya IJ, Thomas ET, Lee JJ, Goldacre B, Heneghan CJ. Benefits and harms of pregabalin in the management of neuropathic pain: a rapid review and meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ Open. 2019;9(1):e023600. Published 2019 Jan 21. doi:10.1136/bmjopen-2018-023600
23. Duehmke RM, Derry S, Wiffen PJ, Bell RF, Aldington D, Moore RA. Tramadol for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 6. Art. No.: CD003726. DOI: 10.1002/14651858.CD003726.pub4.
24. Baron R, Allegri M, Correa-Illanes G, et al. Plaster leczniczy z 5% lidokainą: miejsce w międzynarodowych wytycznych dotyczących leczenia zlokalizowanego bólu neuropatycznego i dowody kliniczne przemawiające za stosowaniem. Pain Ther 2016; 5:149–169
25. van Nooten F, Treur M, Pantiri K, Stoker M, Charokopou M. Capsaicin 8% Patch Versus Oral Neuropathic Pain Medications for the Treatment of Painful Diabetic Peripheral Neuropathy: A Systematic Literature Review and Network Meta-analysis. Clin Ther. 2017;39(4):787–803.e18. doi:10.1016/j.clinthera.2017.02.010
26. Demant DT, Lund K, Finnerup NB, et al. Pain relief with lidocaine 5% patch in localized peripheral neuropathic pain in relation to pain phenotype: a randomised, double-blind, and placebo-controlled, phenotype panel study. Pain. 2015;156(11):2234– 2244. doi:10.1097/j.pain.0000000000000266
27. de León-Casasola OA, Mayoral V. The topical 5% lidocaine medicated plaster in localized neuropathic pain: a reappraisal of the clinical evidence. J Pain Res. 2016;9:67–79. doi:10.2147/JPR.S99231
28. Nicolaou A, Nicholson B, Hans G, Brasseur L. Outcome predictors for treatment success with 5% lidocaine medicated plaster in low back pain with neuropathic components and neuropathic pain after surgical and nonsurgical trauma. J Pain Res. 2011;4:25–38. doi:10.2147/JPR.S15534
29. Keppel Hesselink JM, Kopsky DJ, Bhaskar AK. Skin matters! The role of keratinocytes in nociception: a rational argument for the development of topical analgesics. J Pain Res. 2016;10:1–8. doi:10.2147/JPR.S122765
30. Derry S, Moore RA. Topical capsaicin (low concentration) for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012(9):CD010111. doi:10.1002/14651858.CD010111
31. Blair HA. Capsaicin 8% Dermal Patch: A Review in Peripheral Neuropathic Pain. Drugs. 2018;78(14):1489–1500. doi:10.1007/s40265-018-0982-7
32. Matak I, Bölcskei K, Bach-Rojecky L, Helyes Z. Mechanisms of Botulinum Toxin Type A Action on Pain. Toxins (Basel). 2019;11(8):459. doi:10.3390/toxins11080459
33. Wei J, Zhu X, Yang G, et al. The efficacy and safety of botulinum toxin type A in treatment of trigeminal neuralgia and peripheral neuropathic pain: A meta-analysis of randomized controlled trials. Brain Behav. 2019;9(10):e01409. doi:10.1002/brb3.1409
