Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Leczenie bólu neuropatycznego – leki pierwszego wyboru

12.11.2020
dr n. med. Magdalena Kocot-Kępska
Prezes Polskiego Towarzystwa Badania Bólu
Członek Executive Board, European Pain Federation EFIC
Zakład Badania i Leczenia Bólu UJ CM, Kraków

Leki przeciwdepresyjne

W terapii chorych z bólem neuropatycznym (BN) jako leki I wyboru zaleca się trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny (SNRI) 6,7,8,4,5. Leki przeciwdepresyjne zmniejszają ból oraz nasilenie hiperalgezji i allodynii, mają także pośrednie działanie przeciwzapalne. Najlepiej poznany mechanizm leków przeciwdepresyjnych w leczeniu chorych z BN obejmuje zahamowanie zwrotnego wchłaniania monoamin (noradrenaliny, dopaminy, serotoniny) na poziomie szczeliny synaptycznej rogów tylnych rdzenia kręgowego (RT RK). Powoduje to osłabienie lub zahamowanie dośrodkowej impulsacji bólowej. Inne możliwe mechanizmy analgetyczne to blokowanie kanałów sodowych oraz receptorów NMDA 9,10.

W praktyce klinicznej z grupy SNRI najczęściej wykorzystywana jest duloksetyna (w dawkach 60–120 mg/d), rzadziej wenlafaksyna (w dawkach 150–225 mg/d). Natomiast z grupy TLPD w Polsce najchętniej stosuje się amitryptylinę w dawce 25–150 mg/d. Eksperci sugerują, by w praktyce klinicznej nie przekraczać dawki amitryptyliny powyżej 75 mg/d, gdyż dawka większa indukuje więcej objawów niepożądanych i pacjent powinien być monitorowany.7,8,11,12,13. Leki z grupy TLPD są u chorych z BN skuteczniejsze, ale ze względu na większe ryzyko objawów niepożądanych niż SNRI, w pierwszej kolejności rekomenduje się leki z grupy SNRI 3,11,12,13

Efekt analgetyczny leków przeciwdepresyjnych zależy głównie od zahamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny, a nie serotoniny, gdyż w BN układ serotoninowy może mieć także działanie torujące [10]. Z tego względu inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) nie są zalecane w terapii chorych z BN 4,5,6,7,8.

Wenlafaksyna w dawce do 150 mg/d u dorosłych wpływa tylko na wychwyt serotoniny, natomiast do zahamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny dochodzi dopiero przy dawce większej niż 150 mg/d 7,8. Duloksetyna działa jak SNRI w całym

przedziale dawkowania 30–120 mg/d 12,13. U palących tytoń stężenie po podaniu 60 mg duloksetyny w osoczu może być mniejsze niż u niepalących, dlatego w tej grupie pacjentów należy zastosować większą dawkę – 90 mg/d.

Efekt analgetyczny leków przeciwdepresyjnych pojawia się szybciej (po 10–14 dni) niż efekt przeciwdepresyjny (po 3–4 tyg.) i co istotne efekt przeciwbólowy jest niezależny od poprawy nastroju 4,5,6,8,9.

Warto pamiętać, że nie należy nagle odstawiać leków przeciwdepresyjnych, ponieważ objawy z odstawienia mogą być niebezpieczne dla zdrowia i życia pacjenta 7,8.

Leki przeciwpadaczkowe

W leczeniu objawowym u chorych z BN zaleca się pregabalinę oraz gabapentynę 4,5,6,7,8. Leki te należą do grupy leków przeciwpadaczkowych, działających na podjednostkę alfa-2-delta białka G regulowanego napięciem kanału wapniowego (voltage gated calcium channel – VGCC) 14,15,16.

Leki te zmniejszają stężenie jonów wapnia w komórkach OUN i hamują tym samym nadpobudliwość neuronów OUN. W badaniach eksperymentalnych udowodniono, iż leki te nasilają transmisję GABA-ergiczną, zmniejszają aktywność receptorów NMDA w rdzeniu kręgowym i nasilają działanie zstępującego układu noradrenergicznego. Wynikiem tych mechanizmów jest zahamowanie/zmniejszenie uwalniania neuroprzekaźników probólowych do szczeliny synaptycznej, zmniejszenie pobudliwości i nadwrażliwości neuronów na poziomie rdzenia i wyżej – na poziomie mózgowia. Efekt kliniczny tych mechanizmów, obserwowany u chorych z BN, stanowi zmniejszenie bólu, hiperalgezji i allodynii 14,15,16.

Pregabalina charakteryzuje się liniowym profilem farmakokinetycznym, co powoduje, że zwiększenie dawki leku wpływa na wprost proporcjonalne zwiększenie efektu analgetycznego oraz poprawę snu. W przypadku gabapentyny wraz ze zwiększaniem dawki leku zmniejsza się jego dostępność biologiczna (dostępność biologiczna 80% dla dawki 300 mg, 33% dla dawki 3600 mg), dlatego w badaniach klinicznych dotyczących chorych z BN nie obserwowano znamiennej poprawy skuteczności gabapentyny w dawkach >1800 mg/d 5,17,18.

W tabeli 1. przedstawiono istotne w praktyce klinicznej podstawowe różnice farmakologiczne pomiędzy gabapentyną a pregabaliną 4,14,17,18.

Tabela 1. Istotne w praktyce klinicznej podstawowe różnice farmakologiczne pomiędzy gabapentyną a pregabaliną
  Gabapentyna Pregabalina
Wchłanianie z przewodu pokarmowego< czas do Cmax/td> 3–4 h 1 h
Dostępność biologiczna 80–33% >90%
Specyficzność wiązania z podjednostką α-2-δ VGCC niższa wyższa
farmakokinetyka nieliniowa liniowa
NNT w BN 7,2 7,7
NNH w BN 7,5 8,1
Interakcje lekowe
morfina – zwiększenie osoczowego stężenia gabapentyny
leki nasenne – nasilenie ataksji i senności
antacida – zmniejszenie wchłaniana gabapentyny z przewodu pokarmowego
opioidy – wzrost ryzyka nasilenia objawów z przewodu pokarmowego
lorazepam – nasilenie działania sedatywnego
opioidy – potencjalnie addytywny depresyjny wpływ na OUN, ryzyko przedawkowania, nasilonej sedacji, depresji oddechowej
leki przeciwdepresyjne – objawy z OUN, zawroty głowy, senność, splątanie, zaburzenia koncentracji
osoby w starszym wieku – sedacja, zaburzenia poznawcze i koordynacji ruchowej
uwaga! jednoczesne spożywanie alkoholu może nasilać objawy z OUN
Rejestracja u chorych z BN obwodowy BN obwodowy BN
ośrodkowy BN

W badaniach klinicznych u chorych z BN efekt działania gabapetyny i pregabaliny (zmniejszenie nasilenia bólu o 1 punkt w 11-stopniowej skali numerycznej NRS) obserwowano po około 1-tygodniowym stosowaniu leków 19, ale pełny efekt analgetyczny może pojawić się nawet po 20–40 dniach stosowania leków. Leczenie powinno trwać min. 8 tygodni, przy czym okres miareczkowania powinien trwać ok. 4 tygodnie, a przez kolejne 4 tygodnie powinna być stosowana maksymalna tolerowana dawka leku. Leki te u pacjentów z BN zamiennie poprawiają również jakość snu i działają przeciwlękowo (pregabalina)17,18.

W leczeniu dorosłych z BN najbardziej efektywne dawki pregabaliny obejmują 300– 600 mg/d; w przypadku gabapentyny są to dawki >900–1200 mg/d. Częsty problem w praktyce klinicznej stanowi stosowanie zbyt małych dawek terapeutycznych leków. W badaniach obserwacyjnych wykazano, że tylko 14% chorych z PHN stosowało dawkę terapeutyczną gabapentyny 1800 mg/d, a jedynie 27% – dawkę pregabaliny >300 mg/d [20]. Taka praktyka może się przyczyniać do klinicznie mniejszej skuteczności leków i dłuższego czasu do uzyskania efektu klinicznego niż wynika to z badań klinicznych i wskaźników NNT.

Najczęściej występujące objawy niepożądane związane ze stosowaniem ligandów VGCC to senność i zawroty głowy. Objawy te są uzależnione od dawki i pojawiają się zwykle w pierwszym tygodniu stosowania leków. Po tym okresie ryzyko sukcesywnie spada, dlatego w celu uzyskania optymalnej dawki zaleca się miareczkowanie 21,22.

W praktyce klinicznej w przypadku braku skuteczności i/lub objawów niepożądanych po jednym z leków można przejść na inny lek z tej grupy. Przyjmuje się, że w przypadku konwersji z gabapentyny na pregabalinę stosuje się przelicznik 6:1 19.

Dowody dotyczące skuteczności innych leków przeciwpadaczkowych u chorych z BN są niejednoznaczne, choć okskarbazepina i lakozamid były skuteczne w małych grupach pacjentów, ale dowody mają niską jakość.

W tabeli 2. przedstawiono dane dotyczące dawkowania, objawów niepożądanych oraz środków ostrożności dla leków I wyboru 4-8,11,12,17,18.

Tabela nr 2. Leki I wyboru – dawkowanie, objawy niepożądane oraz środki ostrożności
Leki I wyboru Dawka początkowa, miareczkowanie Dawka skuteczna Czas stosowania Najczęstsze działania niepożądane Środki ostrożności
Leki przeciwdepresyjne – TLPD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
amitryptylina 10–25 mg wieczorem Powoli zwiększać dawkę o 10– 25 mg co 3–7 dni 50–150 mg wieczorem Preferowana maksymalna dawka 75 mg/d maksymalna tolerowana dawka minimum przez 2 tygodnie senność, sedacja, suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, przyrost masy ciała, kardiotoksyczność, ryzyko nagłej śmierci sercowej, hipotensja pacjenci powyżej 65 rż. (upadki, zab. poznawcze), choroby kardiologiczne, jaskra, przerost prostaty, drgawki w wywiadzie, ryzyko prób samobójczych, leki serotoninowe
Leki przeciwdepresyjne – SNRI – inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny
wenlafaksyna 37,5 mg 1–2 razy dziennie powoli zwiększać dawkę o 75 mg co 7 dni 150–225 mg
Uwaga: SNRI powyżej dawki 150 mg/d
maksymalna tolerowana dawka przez minimum 4 tygodnie sedacja, niepokój, bezsenność, nudności, bóle brzucha, biegunka, efekty antycholinergiczne, zaburzenia seksualne, przyrost masy ciała, wzrost ciśnienia tętniczego krwi i tętna, zespół serotoninowy choroby kardiologiczne nadciśnienie tętnicze choroby wątroby uwaga – leki lepiej tolerowane niż TLPD
duloksetyna 30 mg rano
Po 7 dniach zwiększyć do 60 mg/d
60-120 mg maksymalna tolerowana dawka przez minimum 4 tygodnie
Leki przeciwpadaczkowe – ligandy podjednostki alfa-2-delta kanałów wapniowych
gabapentyna 100–300 mg na noc lub 3 × 300 mg
zwiększać o 100–300 mg co 3–7 dni do dawki skutecznej i tolerowanej
1200–3600 mg w 3 dawkach podzielonych maksymalna tolerowana dawka leku powinna być stosowana przez minimum 4 tygodnie zawroty głowy senność obrzęk i obwodowe ataksja/zaburzenia chodu przyrost masy ciała zaburzenia seksualne U chorych z niewydolnością nerek dawka powinna być zmniejszona i wydłużone odstępy pomiędzy dawkami leku.
pregabalina 25–75 mg 1 raz dziennie z
większać o 75 mg co 3–7 dni do dawki skutecznej i tolerowanej
300–600 mg w 2–3 dawkach podzielonych

Piśmiennictwo:

1. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN. et al.: Redefinition of neuropathic pain and a grading system for clinical use: consensus statement on clinical and research diagnostic criteria. Neurology 2008; 70: 1630–1635.
2. Torrance N, Ferguson JA, Afolabi E. et al.: Neuropathic pain in the community: More under-treated than refractory? Pain 2013; 154: 690–699.
3. Colloca L. et al. Neuropathic pain. Nat Rev Dis Primers. 2017 Feb 16;3:17002.
4. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015 Feb;14(2):162–73.
5. Attal N. Pharmacological treatments of neuropathic pain: The latest recommendations. Rev Neurol (Paris). 2019;175(1–2):46–50. doi:10.1016/j.neurol.2018.08.005
6. Dworkin RH, O’Connor AB, Audette J, et al. Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc. 2010;85(3 Suppl):S3–S14. doi:10.4065/mcp.2009.0649
7. Szczudlik A, Dobrogowski J, Wordliczek J. et al.: Diagnosis and management of neuropathic pain: Review of literature and recommendations of the Polish Association for the Study of Pain and the Polish Neurological Society – Part one. Neurol Neurochir Pol 2014; 48: 262–271.
8. Szczudlik A, Dobrogowski J, Wordliczek J. et al.: Diagnosis and management of neuropathic pain: Review of literature and recommendations of the Polish Association for the Study of Pain and the Polish Neurological Society – Part two. Neurol Neurochir Pol 2014; 48: 323–435.
9. Obata H. Analgesic Mechanisms of Antidepressants for Neuropathic Pain. Int J Mol Sci. 2017 Nov 21;18(11):2483. doi: 10.3390/ijms18112483. PMID: 29 160850; PMCID: PMC5713449.
10. Hayashida KI, Obata H. Strategies to Treat Chronic Pain and Strengthen Impaired Descending Noradrenergic Inhibitory System. Int J Mol Sci. 2019;20(4):822. doi:10.3390/ijms20040822
11. Moore RA, Derry S, Aldington D, Cole P, Wiffen PJ. Amitriptyline for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 7. Art. No.: CD008242. DOI: 10.1002/14651858.CD008242.pub3.
12. Lunn MP, Hughes RA, Wiffen PJ. Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(1):CD007115. Published 2014 Jan 3. doi:10.1002/14651858.CD007115.pub3
13. Hossain SM, Hussain SM, Ekram AR. Duloxetine in Painful Diabetic Neuropathy: A Systematic Review. Clin J Pain. 2016;32(11):1005-1010. doi:10.1097/ AJP.0000000000000343
14. Chincholkar M. Analgesic mechanisms of gabapentinoids and effects in experimental pain models: a narrative review. Br J Anaesth. 2018;120(6):1315–1334. doi:10.1016/j.bja.2018.02.066
15. Verma V, Singh N, Singh Jaggi A. Pregabalin in neuropathic pain: evidences and possible mechanisms. Curr Neuropharmacol. 2014;12(1):44–56. doi:10.2174/1570 159X1201140117162802
16. Bannister K, Qu C, Navratilova E, Oyarzo J, Xie JY, King T, Dickenson AH, Porreca F. Multiple sites and actions of gabapentin-induced relief of ongoing experimental neuropathic pain. Pain 2017;158(12):2386–2395.
17. Wiffen PJ, Derry S, Bell RF, Rice ASC, Tölle TR, Phillips T, Moore RA. Gabapentin for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 6. Art. No.: CD007938. DOI: 10.1002/14651858.CD007938.pub4
18. Derry S, Bell RF, Straube S, Wiffen PJ, Aldington D, Moore RA. Pregabalin for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 1. Art. No.: CD007076. DOI: 10.1002/14651858.CD007076.pub3.
19. Markman JD, Jensen TS, Semel D, et al. Effects of Pregabalin in Patients with Neuropathic Pain Previously Treated with Gabapentin: A Pooled Analysis of Parallel-Group, Randomized, Placebo-controlled Clinical Trials. Pain Pract. 2017;17(6):718–728. doi:10.1111/papr.12516

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Patronat

Partnerem serwisu jest