Jakie znaczenie mają przeciwciała monoklonalne w leczeniu COVID-19?

08.04.2021
dr n. med. Weronika Rymer
Polski Instytut Evidence Based Medicine, Kraków

Jak cytować: Wroczyńska A., Kuna A., Ściubsz M., Rymer W., Goncerz G., Mrukowicz J.: COVID-19 – co nowego w leczeniu i profilaktyce. Med. Prakt., 2021; 4: 122–140

Skróty: ACE2 – konwertaza angiotensyny typu 2, ACR – American College of Rheumatology, ADE (antibody-dependent enhancement) – wzmocnienie zakażenia zależne od przeciwciał, AOTMiT – Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, CDC – Centers for Disease Control and Prevention, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, CVST (cerebral venous sinus thrombosis) – zakrzepica zatok żylnych mózgu, DIC (disseminated intravascular coagulation) – zespół rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego, ECDC – European Centre for Disease Prevention and Control, EMA – European Medicines Agency, EUS (emergency use authorization) – zezwolenie na użycie (leku) w sytuacji wyjątkowej, GKS – glikokortykosteroid(y), HFNOT (high flow nasal oxygen therapy) – wysokoprzepływowa tlenoterapia donosowa, IL-6 – interleukina 6, IVIG (intravenous immune globulin) – immunoglobuliny dożylne, JAK (Janus-activated kinases) – kinazy janusowe, LAMP (loop-mediated isothermal amplification) – izotermalna amplifikacja DNA za pośrednictwem pętli, mAbs (monoclonal antibodies) – przeciwciała monoklonalne, nAbs (neutralizing antibody) – przeciwciała neutralizujące, NIH – National Institutes of Health, OIT – oddział intensywnej terapii, PRAC – Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (Komitet ds. Bezpieczeństwa Farmakoterapii i Oceny Ryzyka), PTEiLChZ – Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, RADT (rapid antigen detection tests) – szybkie diagnostyczne testy antygenowe, RBD (receptor-binding domain) – domena wiążąca receptor, RCT (randomized controlled trial) – badanie z randomizacją, RT-PCR (reverse-transcriptase polymerase chain reaction) – reakcja odwrotnej transkrypcji i reakcja łańcuchowa polimerazy, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ciężkiej niewydolności oddechowej typu 2, SpO2 – wysycenie krwi tętniczej tlenem, TACO (transfusion associated circulatory overload) – poprzetoczeniowe przeciążenie układu krążenia, TNF (tumor necrosis factor) – czynnik martwicy nowotworów, TRALI (transfusion related acute lung injury) – ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc

Jeśli nie zaznaczono inaczej, informacje i zalecenia przedstawione w niniejszym artykule oparto na danych zebranych do 25 marca br. Informacje dotyczące pandemii COVID-19 są aktualizowane online w serwisie www.mp.pl/covid19.

Jakie znaczenie mają przeciwciała monoklonalne w leczeniu COVID-19?

Przeciwciała monoklonalne (mAbs) stanowią szybko rozwijającą się grupę leków. Obecnie są szeroko stosowane w leczeniu chorób o podłożu immunologicznym oraz w onkologii. Od kilku lat wykorzystuje się je również w leczeniu i profilaktyce zakażeń. Paliwizumab, skierowany przeciw białku F wirusa RSV, jest pierwszym lekiem z tej grupy.1

Aby przeniknąć do komórki, wirusy w swoim cyklu rozwojowym wymagają związania powierzchownych białek wirusowych z odpowiadającymi im cząsteczkami receptorowymi znajdującymi się na powierzchni komórki docelowej. Przeciwciała są jedną z linii obronnych organizmu i w zakażeniach wirusowych ich rola polega na neutralizacji wirusa, przez co zapobiegają lub zmniejszają jego zdolność do zakażenia komórki docelowej, a tym samym zmniejszają jego zakaźność (przeciwciała neutralizujące – nAbs). W przypadku wirusów otoczkowych, a do takich należą koronawirusy, nAbs są skierowane przeciwko glikoproteinom otoczki i powodują zakłócenie łączenia się patogenu z komórką docelową. Mogą też prowadzić do agregacji wirusów, co również zaburza ich cykl rozwojowy.2

W przypadku koronawirusów białkiem odpowiadającym za przyłączenie do komórki jest białko powierzchniowe kodowane przez gen S (białko S) budujące kolec – wypustkę wirusa nadającą mu charakterystyczny wygląd.3 Odgrywa ono rolę nie tylko w przyłączeniu wirusa do komórki, ale również w fuzji z błoną komórkową i wniknięciu do jej wnętrza. Jest to białko zbudowane z podjednostek: N-końcowej S1 i C-końcowej S2. Podjednostka S1 podzielona jest na domenę N-końcową (NTD) i domenę wiążącą receptor (RBD) i wchodzi w interakcję z konwertazą angiotensyny typu 2 (ACE2), będącą dla niej receptorem. Białko S2 z kolei pośredniczy w fuzji wirionu i błony komórkowej. W czasie zakażenia wirus najpierw przyłącza się do komórki gospodarza poprzez interakcję między S1-RBD a jej receptorem znajdującym się na błonie komórkowej. Powoduje to zmiany konformacyjne w podjednostce S2, które prowadzą do fuzji wirusa z błoną komórkową i wejścia do komórki docelowej.4

Abs wytworzone przez organizm powstają w efekcie zakażenia lub szczepienia i odgrywają zasadniczą rolę w kontrolowaniu infekcji wirusowej. Wykazano, że u chorych na COVID-19 neutralizująca aktywność osocza była skorelowana z wielkością odpowiedzi przeciwciał na białka S i N SARS-CoV-2.5 Ich działanie wykorzystuje się już w terapii chorych na COVID-19, stosując osocze ozdrowieńców. Alternatywą są monoklonalne przeciwciała neutralizujące (mAbs). Dane płynące z badań klinicznych II i III fazy wskazują, że mAbs skierowane przeciwko białku S mogą ograniczać progresję do ciężkiego przebiegu COVID-19 u pacjentów z chorobą o łagodnym bądź umiarkowanym przebiegu. Być może w przyszłości będą mogły być również wykorzystywane do zapobiegania zakażeniu SARS-CoV-2.

Należy podkreślić, że choć zarówno mAbs, jak i osocze ozdrowieńców zawierają przeciwciała neutralizujące wirusa, to nie można tych preparatów w tej chwili stawiać na równi. W osoczu ozdrowieńców znajduje się mieszanina przeciwciał skierowanych przeciwko wielu różnym epitopom, w tym mieszanina przeciwciał neutralizujących SARS-CoV-2. Każdy preparat będzie różny, ponieważ pochodzi od różnych dawców, co więcej – preparaty osocza pochodzące od jednego dawcy będą również się nieco różniły między poszczególnymi donacjami. Immunoglobuliny zawarte w osoczu przynależą do różnych klas i podklas. Choć w terapii stosuje się osocze ozdrowieńców cechujące się wysokim mianem przeciwciał anty-SARS-CoV-2, co przekłada się też na obecność wśród nich nAbs, to w rutynowej praktyce nie ocenia się jednak, przeciwko którym fragmentom białka S i białka N są one skierowane. W praktyce klinicznej osocze ozdrowieńców stosuje się niemal od początku epidemii COVID-19, jednak nadal trwa dyskusja na temat skuteczności tej terapii. Zastosowanie nAbs ma sens na początku choroby, gdy wirus intensywnie się replikuje. Choć nie można wykluczyć działania immunologicznego osocza ozdrowieńców, to jednak najlepszy efekt się uzyskuje, podając je w początkowej fazie choroby. Libster i wsp. wykazali w badaniu z randomizacją i z użyciem placebo, że u osób w wieku >75 lat podanie osocza ozdrowieńców cechującego się wysokim mianem przeciwciał anty-SARS-CoV-2 w ciągu 72 godzin od pojawienia się pierwszych łagodnych objawów COVID-19 zmniejszało ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19.6 Eksperci PTEiLChZ zalecają, aby osocze podawać w okresie namnażania wirusa.7 Autorzy wytycznych AOTMiT zalecają podawanie osocza najpóźniej do 8. dnia od początku objawów u chorych w ciężkim stanie, choć zaznaczają jednocześnie, że korzyści są bardzo ograniczone.8 W ostatnio opublikowanym przeglądzie systematycznym z metaanalizą wykazano jednak, że u chorych na COVID-19 stosowanie osocza ozdrowieńców w porównaniu ze stosowaniem placebo i/lub opieki standardowej nie wpływa na ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, konieczność zastosowania wentylacji mechanicznej, czas hospitalizacji ani nie wiąże się z poprawą stanu klinicznego.9

W przeciwieństwie do osocza mAbs powstałe dzięki inżynierii genetycznej są preparatami bardzo homogennymi. Zawierają jeden konkretny rodzaj przeciwciał, a dzięki temu, że powstają w laboratorium, można modyfikować fragment wiążący antygen w rejonie Fab tak, aby go ukierunkować na rozpoznanie konkretnych epitopów – w tym takich, które są bardziej stabilne, tzn. niepodlegające większej zmienności. Istnieje również możliwość modyfikowania rejonu Fc przeciwciał, co wpływa na ich funkcje efektorowe. W przeciwieństwie do osocza, które w niektórych ośrodkach zaczęto stosować, zanim ukazały się pierwsze doniesienia na temat jego skuteczności, wprowadzenie mAbs do leczenia nie może się odbyć przed oceną skuteczności i bezpieczeństwa w badaniach klinicznych I–III fazy.

W listopadzie 2020 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wystawiła po raz pierwszy zezwolenie na użycie w sytuacji wyjątkowej (EUA) przeciwciał monoklonalnych przeznaczonych dla osób zakażonych SARS-CoV-2: bamlaniwimabu (Eli Lilly) oraz preparatu złożonego z kasiriwimabu z imdewimabem (preparat REGN-COV2, Regeneron Pharmaceuticals), a w lutym 2021 roku dla preparatu złożonego z bamlaniwimabu i etesewimabu.10,11 26 lutego 2021 roku European Medicines Agency (EMA) wyraziła pozytywną opinię odnośnie do stosowania u chorych na COVID-19 preparatu zawierającego kasiriwimab i imdewimab, a 5 marca odnośnie do stosowania preparatu zawierającego bamlaniwimab i etesewimab.12,13 Zarówno opinia EMA, jak i wydanie EUA przez FDA nie są równoznaczne z zatwierdzeniem leków do obrotu. Dopuszczają natomiast możliwość zastosowania leków na terytoriach Unii Europejskiej (EMA) i Stanów Zjednoczonych (FDA). Obecnie – choć danych naukowych jest coraz więcej – nadal trwa proces weryfikacji danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tych leków. W Polsce panel ekspertów AOTMiT dokonał na razie oceny bamlaniwimabu i nie zaleca rutynowego stosowania tego leku do czasu potwierdzenia jego efektywności klinicznej oraz ustalenia szczegółowych wskazań i dawkowania.8

EMA i FDA zaopiniowały pozytywnie stosowanie wyżej wymienionych mAbs u chorych w wieku ≥12 lat, z potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2, którzy nie wymagają hospitalizacji, ale mają czynniki ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19. Według FDA do leczenia kwalifikują się osoby o masie ciała ≥40 kg, u których występuje ≥1 z następujących czynników: otyłość (BMI ≥35 kg/m2), przewlekła choroba nerek, cukrzyca, stan immunosupresji lub otrzymywanie leczenia immunosupresyjnego, wiek ≥65 lat. Preparaty te można zastosować także u chorych w wieku ≥55 lat, jeśli współwystępuje choroba układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienie tętnicze, przewlekła obturacyjna choroba płuc lub inna przewlekła choroba układu oddechowego, a także u chorych w wieku 12–17 lat, jeśli współwystępuje BMI ≥85. centyla dla danego wieku, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, choroba serca, zaburzenie neurorozwojowe, astma lub inna przewlekła choroba układu oddechowego wymagająca codziennego stosowania leków, lub zależność od technologicznych rozwiązań stosowanych w medycynie (np. chorzy z tracheostomią, gastrostomią itp.).

strona 1 z 2

Aktualna sytuacja epidemiologiczna w Polsce

COVID-19 - zapytaj eksperta

Masz pytanie dotyczące zakażenia SARS-CoV-2 (COVID-19)?
Zadaj pytanie ekspertowi!

Partnerem serwisu jest