Wyścig po szczepionkę przeciwko SARS-CoV-2. Wielkie nadzieje i wielkie znaki zapytania

Jak cytować: Mrukowicz J., Ściubisz M.: Wyścig po szczepionkę przeciwko SARS-CoV-2. Wielkie nadzieje i wielkie znaki zapytania. Med. Prakt., 2020; 5 (supl.): 36–48

Skróty: ACE2 – konwertaza angiotensyny typu 2, BARDA – Biomedical Advanced Research and Development Authority, BIDMC – Beth Israel Deaconess Medical Center, CEPI – Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, GSK – GlaxoSmithKline, IFN-γ – interferon γ, LNP (lipid nano particles) – nanocząsteczki lipidowe, mRNA – matrycowe RNA, NIAID – National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH – National Institutes of Health, OIT – oddział intensywnej terapii, RBD (receptor-binding domain) – domena wiążąca receptor zlokalizowana w obrębie podjednostki S1 białka S („kolca”) SARS-CoV-2, SARS-CoV-2 – (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, VLP (virus-like particle) – cząsteczki wirusopodobne

Wprowadzenie

Szczepienia ochronne są najskuteczniejszą metodą zapobiegania i kontroli chorób zakaźnych. Pandemia COVID-19 zmobilizowała zespoły badawcze na całym świecie do intensywnych badań i nawiązania współpracy w celu przyspieszenia prac nad opracowaniem bezpiecznej i skutecznej szczepionki przeciwko SARS-CoV-2. Byłaby ona krokiem milowym w walce z COVID-19, ułatwiając kontrolę tych zakażeń w przyszłości. Czy i jak szybko uda się ją wprowadzić do masowego użytku w praktyce?
Odpowiedzi na to pytanie oczekują z nadzieją miliony ludzi na całym świecie. Opracowanie i wdrożenie do praktyki nowej szczepionki to długi i złożony proces, który zazwyczaj trwa co najmniej 10 lat i jest niezwykle kosztowny. Każdy preparat eksperymentalny musi pomyślnie przejść kilka etapów badań przedklinicznych i klinicznych, w których ocenia się jego immunogenność, skuteczność i bezpieczeństwo. Wprawdzie badania nad szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2 uzyskały aktualnie priorytet we wsparciu finansowym, a instytucje regulacyjne zapaliły zielone światło dla uproszczonej ścieżki testowania i rejestracji tych preparatów, wciąż jednak pozostaje wiele ważnych znaków zapytania.^1-4
Najbardziej optymistyczny scenariusz zakłada, że szczepionka przeciwko SARS-CoV-2 będzie dostępna w praktyce nie wcześniej niż w ciągu najbliższych 12–18 miesięcy (choć naukowcy z Uniwersytetu w Oksfordzie deklarują, że ich preparat może być dostępny już we wrześniu br.; p. dalej).^3-5 Oznacza to, że przynajmniej 1 z 6 szczepionek, które w marcu lub kwietniu br. stały się przedmiotem wstępnej fazy badań klinicznych, ukończy pomyślnie wszystkie ich etapy, a proces produkcyjny uzyska niezbędne atesty. Z dotychczasowych doświadczeń wynika, że przeciętnie tylko 1 na 10 eksperymentalnych preparatów szczepionkowych przechodzi tę procedurę pomyślnie i może się następnie starać o rejestrację oraz dopuszczenie do obrotu przez odpowiednie organy nadzoru.^2,4 Dlatego im więcej zespołów badawczych jednocześnie pracuje nad szczepionkami, wykorzystując różne technologie, tym większa jest szansa na sukces. W celu przyśpieszenia prac nad szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2 wiele organizacji rządowych, pozarządowych, firm farmaceutycznych, biotechnologicznych i uniwersyteckich ośrodków badawczych nawiązało współpracę.^1-4

Globalna wymiana doświadczeń i wiedzy oraz wsparcie finansowe

Aktualnie nad szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2 pracuje kilkadziesiąt zespołów badawczych na całym świecie (tab.). Wiele z nich nawiązało współpracę badawczo-rozwojową w celu wymiany doświadczeń i wiedzy.
Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) – organizacja pozarządowa koordynująca prace nad szczepionkami przeciwko nowym chorobom zakaźnym stanowiącym duże zagrożenie dla zdrowia publicznego, finansowana przez Wellcome Trust (brytyjską organizację charytatywną), fundację Billa i Melindy Gatesów, Komisję Europejską oraz rządy kilku krajów – realizuje wiele projektów współpracy na całym świecie. Aktualnie koordynuje i współfinansuje badania nad 8 eksperymentalnymi szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2. Badania nad 3 (w 2 wykorzystano technologię wektora adenowirusowego niezdolnego do replikacji, 1 zawiera plazmidowy DNA) w marcu i kwietniu br. weszły w I fazę badań klinicznych (tab.). Spośród projektów realizowanych pod auspicjami CEPI warto wymienić współpracę z:

1. Uniwersytetem w Oksfordzie – CEPI przekazała uczelni środki finansowe na rozpoczęcie I fazy badań klinicznych eksperymentalnej szczepionki opartej na wektorze adenowirusowym
2. amerykańską firmą Inovio Pharmaceuticals Inc. – CEPI przekazała koncernowi 6,9 mln dolarów amerykańskich (USD) na rozpoczęcie I fazy badań klinicznych szczepionki opartej na DNA
3. koncernem farmaceutycznym GlaxoSmithKline (GSK) – GSK udostępni CEPI swój system adiuwantowy, który stosowano już w szczepionkach przeciwko grypie pandemicznej 2009
4. Instytutem Pasteura we Francji, do której zaproszono również austriacką firmę Themis oraz Uniwersytet w Pittsburghu w Stanach Zjednoczonych – podmioty te rozpoczęły badania nad szczepionką wykorzystującą wektor wirusowy jako nośnik antygenów SARS-CoV-2; w ramach powstałego konsorcjum CEPI przekazało 4,9 mln USD na rozpoczęcie badań
5. Uniwersytetem Hongkongu (UHK) – CEPI przekazała uczelni 620 000 USD na rozpoczęcie badań przedklinicznych.

CEPI zapewniła również początkowe finansowanie prac nad szczepionką przeciwko SARS-CoV-2 firmom CureVac Inc., Moderna Inc. i Novavax Inc. oraz Uniwersytetowi Queensland w Australii. CEPI wsparcia finansowego udzieliły z kolei rządy Danii, Finlandii, Niemiec, Norwegii i Wielkiej Brytanii, przeznaczając ponad 185 mln USD na badania szczepionek przeciwko SARS-CoV-2. Niedawno dołączyły do nich rządy kolejnych krajów: Holandii (54,5 mln USD), Szwajcarii (10,3 mln USD), Belgii (5,5 mln USD) i Kanady (28,2 mln USD). CEPI szacuje, że koszt opracowania bezpiecznej i skutecznej szczepionki, którą będzie można stosować w praktyce, może wynieść nawet 2 mld USD.^1-15

Lista podmiotów, które współdziałają w ramach badań nad szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2, jest jednak jeszcze dłuższa:^1,14-17

1. amerykańska agencja rządowa Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) przekazała amerykańskiej firmie biotechnologicznej Moderna 483 mln USD na przyśpieszenie prac nad eksperymentalną szczepionką „mRNA-1273”, która aktualnie znajduje się w I fazie badań klinicznych (tab.); grant BARDA jest przeznaczony na przeprowadzenie badań klinicznych II i III fazy, które być może rozpoczną się już jesienią br.
2. CSL Limited/Seqirus dostarcza wiedzę naukową i technologiczną oraz swój system adiuwantowy MF59 (wykorzystywany z powodzeniem m.in. w szczepionkach przeciwko grypie dla osób >65. rż.) zespołowi naukowców z Uniwersytetu Queensland w Australii; pracują oni nad eksperymentalną szczepionką przeciwko SARS-CoV-2, w której wykorzystano nowoczesną technologię „klipsa molekularnego” (molecular clamp), czyli specjalnego polipeptydu, który utrwala strukturę przestrzenną (czwartorzędową) i domeny antygenowe białek strukturalnych wirusa, aby po ich wyizolowaniu z kapsydu cząsteczki wirusowej (np. w szczepionkach typu split, czyli „rozszczepiony wirion”, lub w szczepionkach podjednostkowych produkowanych metodą rekombinacji genetycznej) nie utraciły swoich optymalnych właściwości antygenowych
3. GSK podjęła współpracę z firmą biotechnologiczną Clover Biopharmaceuticals, udostępniając swój system adiuwantowy stosowany w szczepionkach przeciwko grypie pandemicznej; w połowie marca br. GSK rozszerzyła krąg partnerów i aktualnie pracuje z 5 firmami partnerskimi i grupami badawczymi na całym świecie (m.in. w Stanach Zjednoczonych i Chinach)
4. Janssen Pharmaceutical Companies (należy do koncernu Johnson & Johnson) nawiązała współpracę z Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) w Bostonie, dostarczając rozwiązania technologiczne stosowane już wcześniej przez tę firmę przy pracach nad szczepionkami przeciwko wirusowi gorączki krwotocznej ebola, wirusowi zika i HIV; podmioty te rozpoczęły testy przedkliniczne kilku potencjalnych szczepionek przeciwko SARS-CoV-2, tak aby jeszcze w 2020 roku rozpocząć pierwsze badania kliniczne (do konsorcjum dołączyła także BARDA)
5. współpracę z BARDA podjęła również firma Sanofi Pasteur – prace zmierzają do wykorzystania technologii rekombinacji DNA, którą Sanofi stosowała już wcześniej w badaniach nad szczepionką przeciwko SARS; Sanofi współpracuje również z CEPI, dzieląc się swoim doświadczeniem badawczo-rozwojowym dotyczącym szczepionek
6. firma Pfizer i niemiecka firma biotechnologiczna BioNTech wspólnie rozwijają badania nad szczepionką opartą na matrycowym RNA (mRNA) – naukowcy uzyskali już zgodę odpowiednich urzędów na rozpoczęcie badania klinicznego I/II fazy w Niemczech (p. niżej „Szczepionki w fazie badań klinicznych”); obie firmy rozpoczęły współpracę już w 2018 roku w celu opracowania opartej na mRNA szczepionki przeciwko grypie, a aktualnie planują badania nad szczepionką przeciwko SARS-CoV-2 także w Chinach (we współpracy z tamtejszym koncernem farmaceutycznym Fosun Pharma) oraz w Stanach Zjednoczonych.

Różnorodność kluczem do sukcesu

Różnorodność rozwiązań technologicznych zastosowanych w badaniach naukowych zwiększa szansę na sukces w wyścigu po skuteczną i bezpieczną szczepionkę przeciwko SARS-CoV-2 (p. tab.). Zwłaszcza że w niektórych projektach badawczych wykorzystuje się sprawdzone i opatentowane już wcześniej rozwiązania technologiczne (tzw. platformy technologiczne), które stosowano w pracach nad innymi szczepionkami (np. systemy adiuwantowe i inne rozwiązania skutecznie stymulujące pożądaną odpowiedź immunologiczną, systemy ekspresji antygenów) lub metodami leczenia (np. wektory adenowirusowe wykorzystywane w terapii genowej). W takich przypadkach opracowanie nowej szczepionki polega „tylko” na zmianie odpowiedniego antygenu w sprawdzonej platformie technologicznej. Prowadzone badania przedkliniczne i kliniczne nad szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2 dotyczą preparatów:

1. na bazie kwasów nukleinowych – zawierają one mRNA lub DNA kodujące białka strukturalne wirusa (czyli wchodzące w skład kapsydu cząsteczki wirusowej)
2. wykorzystujących wektor wirusowy niezdolny do replikacji jako drogę dostarczenia antygenów SARS-CoV-2 do organizmu
3. „żywych” (atenuowanych) – zawierających atenuowane (także z zastosowaniem nowych technologii) SARS-CoV-2 lub wektory wirusowe (np. zmodyfikowanego, atenuowanego wirusa odry lub grypy z ekspresją antygenów SARS-CoV-2)
4. inaktywowanych (całe „zabite” wirusy)
5. podjednostkowych – zawierających wybrany antygen lub antygeny SARS-CoV-2 (zazwyczaj rekombinowane) w postaci:
   • izolowanej
   • cząsteczek wirusopodobnych (VLP) – rekombinowanego białka lub białek strukturalnych wirusa, które po syntezie ulegają samoistnej agregacji w postaci kapsydu wirusa, ale pozbawionego materiału genetycznego („pusty” kapsyd)
   • białkowych nanocząsteczek.

Każde z tych rozwiązań technologicznych ma zalety i wady. Szczepionki „żywe” (atenuowane) silnie pobudzają odpowiedź immunologiczną, dlatego liczba koniecznych dawek jest mała (zwykle wystarczą 1 lub 2). Do oceny ich bezpieczeństwa potrzeba jednak bardziej skomplikowanych i większych badań. Z kolei szczepionki oparte na wybranych białkach wirusowych lub kwasach nukleinowych kodujących informację o antygenach wirusa kluczowych dla ochronnej odpowiedzi immunologicznej, choć są łatwiejsze w ocenie bezpieczeństwa, wywołują zazwyczaj słabszą odpowiedź immunologiczną i wymagają dodatkowych rozwiązań w celu jej wzmocnienia (np. stosowania odpowiednich adiuwantów) i/lub większej liczby dawek. Szczepionki na bazie kwasów nukleinowych zazwyczaj najszybciej stają się obiektem badań klinicznych u ludzi, jednak pomimo ponad 25-letniej historii badań nad tym rozwiązaniem technologicznym żadna szczepionka z tej grupy nie została zarejestrowana do stosowania u ludzi w profilaktyce jakiejkolwiek choroby zakaźnej.^18-20

Szczepionki w fazie badań klinicznych

Aktualnie w I lub II fazie badań klinicznych znajdują się prace nad 6 eksperymentalnymi szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2, a wkrótce ma się rozpocząć kolejne badanie. Na razie są to głównie badania prowadzone w celu ustalenia optymalnej dawki szczepionki (bez randomizacji, metodą próby otwartej) lub badania z randomizacją, których celem jest wstępna ocena bezpieczeństwa i immunogenności szczepionki. Tylko w jednym zaplanowano ocenę skuteczności preparatu w zapobieganiu zachorowaniom na COVID-19.

„mRNA-1273” pod egidą National Institutes of Health

Badanie nadzoruje amerykański National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) wchodzący w skład rządowych National Institutes of Health (NIH). Szczepionkę dostarczyła amerykańska firma biotechnologiczna Moderna (prace badawcze prowadzono w ścisłej współpracy z NIAID i przy wsparciu CEPI). Badanie jest prowadzone w 2 ośrodkach – w Instytucie Szczepionek i Chorób Zakaźnych Kaiser Permanente Washington Health Research Institute w Seattle oraz w Klinice Chorób Zakaźnych Dzieci Emory Children’s Center (należącej do Uniwersytetu Medycznego Emory w Atlancie). Aktualnie protokół przewiduje włączenie do badania I fazy 60 zdrowych ochotników w wieku 18–55 lat.^4,21,22 Rekrutację rozpoczęto 3 marca br.
Badacze wstępnie ocenią bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki zawierającej mRNA („mRNA-1273”) kodujący glikoproteinę powierzchniową S wirusa, która tworzy na powierzchni SARS-CoV-2 „kolec” (ang. spike) i wiąże się z receptorem na powierzchni komórek człowieka (tzn. z konwertazą angiotensyny typu 2 [ACE2]). Nośnikiem mRNA w tej szczepionce są nanocząsteczki lipidowe (LNP).
Protokół badania przewiduje podanie domięśniowo 2 dawek szczepionki w odstępie 28 dni. Głównymi punktami końcowymi są m.in.: miejscowe i uogólnione zdarzenia niepożądane, jakiekolwiek zdarzenia niepożądane wymagające porady lekarskiej oraz ciężkie zdarzenia niepożądane. Dodatkowo analizowana będzie m.in. immunogenność (serokonwersja, średnie stężenie swoistych przeciwciał przed szczepieniem i po szczepieniu). Pierwszą dawkę szczepionki podano zdrowemu ochotnikowi 16 marca br. Zbieranie danych niezbędnych do oceny głównych punktów końcowych potrwa do czerwca 2021 roku.^4,21,22 Jeśli wyniki okażą się satysfakcjonujące, NIAID i Moderna planują przejście do badania II fazy klinicznej, w którym zostanie oceniona także skuteczność w profilaktyce COVID-19.⁴

Chiński wektor adenowirusowy

Badania nadzoruje chiński Instytut Biotechnologii Wojskowej Akademii Medycznej, a szczepionkę dostarczyła chińska firma biotechnologiczna CanSino Biologics. Ich celem jest wstępna ocena bezpieczeństwa i immunogenności rekombinowanej szczepionki opartej na wektorze adenowirusowym (adenowirus typu 5) niezdolnym do replikacji, do którego wprowadzono geny kodujące główne antygeny SARS-CoV-2.^4,23 Wektory wirusowe, zwłaszcza adenowirusowe, to rozwiązanie technologiczne stosowane już wcześniej z powodzeniem w terapii genowej. Projekt finansuje ze środków publicznych Ministerstwo Nauki i Technologii Chińskiej Republiki Ludowej.²³
Protokół badania I fazy przewidywał włączenie do niego 106 zdrowych ochotników w wieku 18–60 lat, a rekrutację rozpoczęto 16 marca br. Celem badania była przede wszystkim ocena zdarzeń niepożądanych występujących w ciągu 7–14 dni po szczepieniu. Choć wstępne wyniki nie zostały jeszcze ogłoszone publicznie, już w połowie kwietnia zarejestrowano badanie II fazy dotyczące bezpieczeństwa i immunogenności tej szczepionki (z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i z użyciem placebo w grupie kontrolnej), które toczy się równolegle z badaniem I fazy. Obejmie ono 375 zdrowych, dorosłych ochotników (250 w grupie eksperymentalnej i 125 w grupie kontrolnej). Głównymi punktami końcowymi badania są m.in.: zdarzenia niepożądane, ciężkie zdarzenia niepożądane oraz stężenia swoistych przeciwciał w klasie IgG i swoistych przeciwciał neutralizujących oceniane po 14 i 28 dniach oraz po 6 miesiącach po szczepieniu. Badanie ma być prowadzone w 3 ośrodkach w prowincji Hubei w Chinach, ale do końca kwietnia jeszcze nie rozpoczęto rekrutacji.^4,24

Konstrukt „ChAdOx1 nCoV-19” Instytutu Jennera w Oksfordzie

Nad szczepionką opartą na wektorze adenowirusowym niezdolnym do replikacji pracuje także zespół naukowców z Instytutu Jennera na Uniwersytecie w Oksfordzie we współpracy z CEPI. Zespół rozpoczął już badanie kliniczne fazy I/II (z randomizacją i pojedynczo ślepą próbą), którego celem jest ocena bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności szczepionki opartej na wektorze adenowirusowym (konstrukt „ChAdOx1 nCoV-19” z ekspresją glikoproteiny S SARS-CoV-2). Protokół przewiduje włączenie do badania 1112 zdrowych ochotników w wieku 18–55 lat, losowo przydzielanych do 2 grup, w których otrzymają: 1) szczepionkę „ChAdOx1 nCoV-19” (1 lub 2 dawki w odstępie miesiąca), 2) szczepionkę kontrolną (1 dawkę szczepionki przeciwko meningokokom A, C, W, Y).
Głównymi punktami końcowymi są: zachorowanie na COVID-19 potwierdzone wynikiem testu molekularnego (metoda reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR]) i ciężkie zdarzenia niepożądane. Dodatkowe punkty końcowe to m.in.: miejscowe i ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane, hospitalizacja z powodu COVID-19, hospitalizacja na oddziale intensywnej terapii (OIT) z powodu COVID-19, zgon z powodu COVID-19, serokonwersja oraz ocena swoistej odpowiedzi immunologicznej humoralnej i komórkowej (produkcja interferonu γ [IFN-γ]; test EliSpot). Pod koniec kwietnia br. rekrutację ochotników rozpoczęto już w jednym z 6 ośrodków w Wielkiej Brytanii, a według doniesień naukowców badanie postępuje w szybkim tempie.^4,25

DNA z systemem do elektroporacji (INO-4800)

Chińskie szczepionki inaktywowane

W Chinach toczą się aktualnie niezależne od siebie 2 badania różnych szczepionek inaktywowanych (z „zabitym” wirusem).
Pierwsze prowadzą wspólnie Beijing Institute of Biological Products oraz Wuhan Institute of Biological Products. Jest to badanie fazy I/II z randomizacją, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, a jego celem jest ocena bezpieczeństwa i immunogenności szczepionki inaktywowanej (wirus namnażany w hodowli komórek Vero). O samej szczepionce na razie wiadomo niewiele. Protokół przewiduje włączenie do badania zdrowych osób w wieku >6 lat (w rejestrze nie podano liczby uczestników) i aktualnie jest to jedyne badanie, w którym uczestniczą dzieci. Głównymi punktami końcowymi są m.in.: zdarzenia niepożądane, ciężkie zdarzenia niepożądane oraz serokonwersja. Okres obserwacji zaplanowano na 12 miesięcy, a badanie prowadzą 2 ośrodki w chińskiej prowincji Henan (do końca kwietnia nie rozpoczęto rekrutacji).^4,27
Drugie badanie prowadzi chiński koncern biotechnologiczny Sinovac Biotech, który opracował i dostarczył prototypową szczepionkę Pi-CoVacc zawierającą wirusa inaktywowanego ß-propionolaktonem oraz adiuwant glinowy. Jest to badanie fazy I/II z randomizacją, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo w grupie kontrolnej, a jego celem jest ocena bezpieczeństwa i immunogenności szczepionki. Protokół przewiduje włączenie do badania w sumie 744 zdrowych ochotników w wieku 18–59 lat (144 do badania I fazy oraz kolejnych 600 do badania II fazy klinicznej), a schemat szczepienia obejmuje 2 dawki podawane – zależnie od wielkości – co 14 lub 28 dni. Głównymi punktami końcowymi są m.in.: zdarzenia niepożądane, serokonwersja, a dodatkowymi – ciężkie zdarzenia niepożądane i immunogenność (serokonwersja w zakresie przeciwciał neutralizujących, stężenie swoistych przeciwciał IgG i IgM oraz przeciwciał neutralizujących). Okres obserwacji w badaniu wynosi 56 dni, a zbieranie danych do oceny głównych punktów końcowych potrwa do sierpnia br.^4,28 Rekrutacja ochotników odbywa się w jednym ośrodku w Suining County Center for Disease Control and Prevention w mieście Xuzhou w Chinach.
Na internetowej platformie preprintowej ukazał się nierecenzowany artykuł podsumowujący wyniki badań szczepionki PiCoVacc u myszy, szczurów oraz małp nienaczelnych (rezusów). Badania te wykazały, że skutecznie stymulowała ona produkcję swoistych przeciwciał neutralizujących wszystkie znane aktualnie linie genetyczne SARS-CoV-2, które wywołują zachorowania w różnych rejonach świata, a także niemal całkowicie chroniła małpy przed zachorowaniem po eksperymentalnej ekspozycji na SARS-CoV-2.²⁹

Siódme badanie już w „blokach startowych”

BioNTech i Pfizer uzyskały niedawno zgodę niemieckiego Urzędu Regulacyjnego Paul-Ehrlich-Institut na rozpoczęcie badania klinicznego I/II fazy szczepionki „BNT162” przeciwko SARS-CoV-2. Jego protokół przewiduje ocenę 4 eksperymentalnych preparatów zawierających mRNA kodujący różne antygeny SARS-CoV-2, które pomyślnie przeszły fazę badań przedklinicznych na zwierzętach. Będzie to pierwsze badanie kliniczne potencjalnej szczepionki przeciwko COVID-19 w Niemczech.^4,30-32
W skład 4 prototypowych szczepionek wchodzą różne formaty mRNA kodujące inne antygeny: 2 zawierają mRNA ze zmodyfikowanymi nukleozydami (modRNA), kolejna – mRNA z urydyną (uRNA), a ostatnia – samoreplikujący się mRNA (saRNA). Każdy format mRNA połączono z LNP jako nośnikiem. Większą sekwencję kodującą fragment glikoproteiny S („kolca”) wirusa zawarto w 2 szczepionkach, a w 2 pozostałych wykorzystano mniejszą, zoptymalizowaną sekwencję kodującą domenę wiążącą receptor (RBD) podjednostki S1 „kolca”. RBD uznaje się za najważniejszą domenę antygenową stymulującą wytwarzanie swoistych przeciwciał neutralizujących SARS-CoV-2.^30-32
Celem badania jest określenie optymalnej dawki szczepionki, a także wstępna ocena jej bezpieczeństwa i immunogenności. W badaniu weźmie udział około 200 zdrowych ochotników w wieku 18–55 lat. W kolejnych etapach zostaną do niego włączeni także pacjenci z grup ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19.

Wyzwania „pandemicznej szybkości”

Kiedy będzie dostępna szczepionka chroniąca przed COVID-19? – to jedno z częściej zadawanych aktualnie pytań. Jak wspomniano na wstępie niniejszego artykułu, choć badania nad szczepionką przeciwko SARS-CoV-2 mają aktualnie najwyższy priorytet i zapewnione finansowanie, normalny cykl opracowania, oceny skuteczności i bezpieczeństwa nowej szczepionki, przygotowania jej produkcji i uzyskania wymaganych pozwoleń na wprowadzenie preparatu na rynek trwa zazwyczaj kilkanaście lat.^33-35 Uzyskanie odpowiedzi na powyższe pytanie zależy więc od rozwiązania problemów, z którymi aktualnie mierzą się świat nauki i instytucje regulacyjne. Jak skrócić czas potrzebny na wprowadzenie nowej bezpiecznej szczepionki do masowego stosowania w obliczu ogromnego zapotrzebowania podczas pandemii, która już trwa? Przed jakimi wyzwaniami staną w związku z tym naukowcy, producenci, urzędy regulacyjne oraz rządy poszczególnych krajów? Na łamach „The New England Journal of Medicine” głos w tej sprawie zabrali pod koniec marca br. eksperci CEPI.³

Sprawdzone i uniwersalne platformy technologiczne

Eksperci CEPI podkreślają znaczenie, jakie dla skrócenia czasu potrzebnego do uzyskania nowej skutecznej szczepionki ma wybór odpowiedniego rozwiązania technologicznego jeszcze na etapie badań przedklinicznych. W procesie decyzyjnym należy uwzględnić kilka kryteriów:

1. jaka jest szansa na to, by dana technologia umożliwiła szybkie uzyskanie produktu gotowego do badań klinicznych na ludziach – pod tym względem najbardziej atrakcyjne są szczepionki oparte na kwasach nukleinowych RNA lub DNA, w drugiej kolejności zaś bierze się pod uwagę szczepionki podjednostkowe
2. ile dawek należy podać w schemacie szczepienia pierwotnego, aby uzyskać optymalną odpowiedź immunologiczną – teoretycznie pojedyncza dawka zazwyczaj wystarcza w przypadku szczepionek „żywych” (atenuowanych) oraz opartych na wektorze wirusowym zdolnym lub niezdolnym do replikacji
3. czy technologia jest już opatentowana i stosowana w praktyce w medycynie (aktualnie są to technologie wykorzystywane w produkcji szczepionek inaktywowanych, atenuowanych i podjednostkowych)
4. jakie jest doświadczenie instytucji regulacyjnych w ocenie wniosków rejestracyjnych szczepionek opracowanych z użyciem poszczególnych technologii
5. jakie jest doświadczenie producentów w produkcji szczepionek opartych na danej technologii na masową skalę.³

Dzięki „idealnej” platformie technologicznej, która pozwalałaby na uzyskanie optymalnej odpowiedzi immunologicznej i szybką produkcję szczepionki na masową skalę niezależnie od zastosowanego w niej ostatecznie antygenu, czas od wyizolowania materiału genetycznego drobnoustroju do rozpoczęcia pierwszych badań klinicznych można skrócić do <16 tygodni.³⁴

Zmiana paradygmatu prac nad opracowaniem szczepionek

Korzystanie ze sprawdzonych rozwiązań (platform) technologicznych to nie jedyny sposób na skrócenie czasu niezbędnego do uzyskania bezpiecznej i skutecznej nowej szczepionki. Eksperci CEPI wskazują także na konieczną zmianę całego procesu prac i potrzebę odejścia od modelu „tradycyjnego” na rzecz szybszego modelu „pandemicznego” (ryc.).
Opracowanie i wdrożenie do praktyki klinicznej nowej szczepionki to długi, złożony i niezwykle kosztowny proces.³⁵ Każdy preparat eksperymentalny musi pomyślnie przejść kilka etapów badań przedklinicznych, a następnie klinicznych (tzn. na ludziach), w których ocenia się jego tolerancję i bezpieczeństwo, immunogenność oraz skuteczność kliniczną. Ze względu na duże ryzyko niepowodzenia na każdym z tych etapów ścieżka „tradycyjna” zakłada podążanie liniową sekwencją kroków – do kolejnego przechodzi się dopiero po uzyskaniu pomyślnych wyników poprzedniego.
Ścieżka „pandemiczna” zakłada natomiast szybkie podjęcie decyzji o rozpoczęciu prac (i poczynieniu koniecznej inwestycji) oraz realizację kilku etapów jednocześnie. Wykorzystując w pracach nad nową szczepionką sprawdzoną, przebadaną wcześniej platformę technologiczną, badania kliniczne I fazy na ochotnikach prowadzi się jednocześnie z badaniami przedklinicznymi na zwierzętach i już na wczesnym etapie badań klinicznych rozpoczyna się przygotowywanie linii produkcyjnej i jej rozruch do mocy umożliwiających produkcję eksperymentalnego preparatu na masową skalę, jeszcze zanim się ostatecznie pozna jego skuteczność.³ Taką szybką ścieżką „pandemiczną” podąża aktualnie w pracach nad swoją szczepionką wspomniany powyżej zespół naukowców z Instytutu Jennera Uniwersytetu w Oksfordzie.⁵

Wsparcie finansowe i podział ryzyka

Przestawienie się na „pandemiczny” paradygmat prac nad szczepionką wiąże się jednak ze zwiększeniem kosztów i ryzyka strat finansowych dla inwestorów. Uruchamianie produkcji preparatu o niepotwierdzonej skuteczności, często z wykorzystaniem nieopatentowanej technologii, która wymaga opracowania i walidacji procesów produkcyjnych, jest bardzo kosztowne, a do tego nie daje jakiejkolwiek gwarancji opłacalności.^3,35 W takiej sytuacji kluczowe staje się wsparcie instytucji rządowych, które choć w części wezmą na siebie ryzyko finansowe związane z „pandemicznym tempem” prac nad nową szczepionką.
W tym kontekście eksperci CEPI przypominają historię szczepionek przeciwko wirusom SARS i zika. Epidemie obu chorób wygasły, zanim udało się opracować skuteczną szczepionkę. Przeznaczone na ten cel fundusze rządowe wycofano, rozpoczęte prace przerwano, a laboratoria i firmy biotechnologiczne oraz koncerny farmaceutyczne pozostawiono ze stratami finansowymi. Ważne, aby z tej historii wyciągnąć mądre wnioski. CEPI apeluje więc, aby intensywne prace nad najbardziej obiecującymi eksperymentalnymi szczepionkami przeciwko SARS-CoV-2 kontynuować niezależnie od sytuacji epidemiologicznej.³ Nie tylko dlatego, żeby nie zmarnować dotychczas podjętych wysiłków i zainwestowanych funduszy, ale także po to, by przygotować sprawdzone platformy technologiczne i rozwiązania produkcyjne do szybkiego wykorzystania podczas kolejnych epidemii, które nieuchronnie nastąpią.³⁴

Aspekty etyczne

Wyzwaniem podczas pandemii jest również prowadzenie badań klinicznych, których celem jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa nowej szczepionki.³⁶ Eksperci CEPI zwracają uwagę, że w sytuacji choroby o dużej śmiertelności badania kliniczne z użyciem placebo mogą nie uzyskać społecznej akceptacji. Istnieją wprawdzie metody na pokonanie tej trudności – można na przykład porównać efekty „wczesnego” i „późniejszego” podania szczepionki lub oceniać skuteczność kilku różnych preparatów szczepionkowych jednocześnie, ale ze wspólną grupą kontrolną w ramach nowego modelu badań adaptacyjnych (w ten sposób więcej osób otrzymuje „aktywny lek”, a do niezbędnego minimum ogranicza się liczbę osób otrzymujących placebo lub interwencję kontrolną) – ale logistyka takich badań jest dużo bardziej skomplikowana, a analiza statystyczna i interpretacja wyników stają się w nich trudniejsze.³⁶ Niestety również producenci niechętnie zgadzają się na takie bezpośrednie porównanie ich szczepionek w ramach jednego badania klinicznego.
Trzeba się liczyć także z tym, że jeżeli w drugiej połowie br. duża liczba eksperymentalnych szczepionek przeciwko SARS-CoV-2 będzie gotowa do wejścia w fazę badań klinicznych, to „wąskim gardłem” może być uzyskanie zgody na ich rozpoczęcie od przeciążonych pracą organów regulacyjnych i komisji bioetycznych.
Kończąc rozważania, eksperci CEPI zadają nie mniej ważne pytania związane z charakterystycznym dla pandemii zapotrzebowaniem na ogromną liczbę dawek szczepionki jednocześnie na całym świecie. Czy będziemy w stanie sprostać produkcji szczepionki na tak olbrzymią skalę w krótkim czasie? Jak zagwarantować jej sprawiedliwą dystrybucję między krajami i najbardziej zagrożonymi populacjami? Być może należy pomyśleć o stworzeniu globalnego systemu finansowania, który będzie wspierał całościowy rozwój, produkcję i dystrybucję szczepionek na masową skalę, a także chronił partnerów z sektora prywatnego przed znacznymi stratami finansowymi.^3,36 Spełnienie tego postulatu będzie kluczowym elementem gotowości na kolejne pandemie, które z pewnością wcześniej lub później wystąpią.
Wydaje się, że na ten apel CEPI właśnie odpowiedziała Komisja Europejska. W ramach zorganizowanej przez nią międzynarodowej inicjatywy zbierane są fundusze na opracowanie skutecznych metod leczenia COVID-19 i szczepionki przeciwko SARS-CoV-2. Cel to 7,5 mld euro. Na oficjalnej stronie internetowej Unii Europejskiej dostępna jest aktualizowana na bieżąco mapa darczyńców (https://global-response.europa.eu/pledge_pl), a w dniu 5 maja br. fundusz wsparły już rządy 36 krajów z całego świata (w tym Polska kwotą 750 000 euro). Do osiągnięcia założonej sumy brakuje już „tylko” 100 mln euro. Zebrane fundusze zostaną przekazane Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), Global Alliance for Vaccines and Immunization (GAVI), a także CEPI. Środki mają zapewnić globalny i sprawiedliwy dostęp do innowacyjnych narzędzi oraz metod zwalczania zakażeń SARS-CoV-2.³⁷