Ostre zapalenie mięśnia sercowego w przebiegu COVID-19 oraz po szczepieniu przeciwko COVID-19

Tłumaczyła lek. Iwona Rywczak
Komentarz dr hab. n. med. Krzysztof W. Michalak, prof. ICZMP, Zakład Dydaktyki Pediatrycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Skróty: CDC – Centers for Disease Control, COVID-19 (coronavirus disease 2019) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, LGE (late gadolinium enhancement) – późne wzmocnienie po podaniu gadolinu, LVEF (left ventricular ejection fraction) – frakcja wyrzutowa lewej komory, MRI (magnetic resonance imaging) – obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego, OIT – oddział intensywnej terapii, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2

Translated from Open Heart 9, Kornowski R, Witberg G, Acute myocarditis caused by COVID-19 disease and following COVID-19 vaccination: e001957, doi: 10.1136/openhrt-2021-001957.
© Authors 2022. Re-use permitted under CC BY-NC. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ. http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

Wprowadzenie

COVID-19: od subklinicznego uszkodzenia mięśnia sercowego do zapalenia mięśnia sercowego o piorunującym śmiertelnym przebiegu

Koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) dostaje się do komórek człowieka poprzez łączenie się białka kolca wirusa (które ulega rozszczepieniu w miejscach S1/ S2 i S2’) z białkiem błonowym ACE2,¹ które jest obecne w komórkach nabłonka walcowatego urzęsionego dróg oddechowych, pneumocytów typu II, a także kardiomiocytów.² Ponieważ w niewydolnym sercu większy odsetek kardiomiocytów wykazuje ekspresję ACE2, pacjenci z niewydolnością serca stanowią grupę zwiększonego ryzyka ciężkiego przebiegu zakażenia.²

Zakażenia wirusowe są również częstą przyczyną zapalenia mięśnia sercowego, do którego dochodzi na skutek bezpośredniego uszkodzenia komórek i cytotoksycznego działania limfocytów T na mięsień sercowy,³ które z kolei może nasilić zespół burzy cytokinowej.⁴ Głównym mediatorem burzy cytokinowej jest najprawdopodobniej interleukina 6 (IL-6),⁵ która aktywuje limfocyty T i dalsze uwalnianie cytokin prozapalnych oraz, w konsekwencji, stymulację limfocytów T na drodze dodatniego sprzężenia zwrotnego. W wyniku tych procesów dochodzi do uszkodzenia mięśnia sercowego.⁴ Proponuje się, aby takie zapalenie mięśnia sercowego uznać za jeden z elementów uszkodzenia serca u chorych zakażonych SARS-CoV-2 i związanej z tym systemowej reakcji zapalnej.⁶

Chorobę zapalną mięśnia sercowego klasyfikuje się jako ostrą, przewlekłą lub piorunującą. Piorunujący przebieg charakteryzuje się nagłym początkiem, ciężkimi objawami związanymi z ostrą niewydolnością serca, wstrząsem kardiogennym i zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca.⁷ Diagnostyka oparta jest na „złotym” standardzie, jaki stanowią kryteria Dallas wykorzystujące wyniki badania histologicznego materiału pobranego podczas biopsji endomiokardium.^3,8,9 Od 2009 roku w rozpoznaniu zapalenia mięśnia sercowego pomocne są kryteria z Lake Louise, uwzględniające wyniki badań obrazowych serca metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Korzystając z tych kryteriów, ocenia się trzy elementy zapalenia mięśnia sercowego: obrzęk, przekrwienie i martwicę i/lub włóknienie.¹⁰ Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego związanego z chorobą spowodowaną przez SARS-CoV-2 (COVID-19) rozpoznano na podstawie MRI, biopsję wykonywano sporadycznie.¹¹

Chorzy na zapalenie mięśnia sercowego często zgłaszają ból w klatce piersiowej, osłabienie i duszność, podobnie jak w przypadku zakażeń wirusowych, takich jak COVID-19, przebiegających z zapaleniem mięśnia sercowego lub bez zapalenia. Obserwuje się u nich również ból mięśni, biegunkę, nudności, wymioty i ból głowy.⁷ Kariyanna i wsp.¹² wykazali w przeglądzie systematycznym, że najbardziej wiarygodne wskaźniki przy podejrzeniu zapalenia mięśnia sercowego związanego z COVID-19 to zwiększone stężenie biomarkerów serca, obustronne zagęszczenia typu mlecznej szyby widoczne w tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej oraz późne wzmocnienie po podaniu gadolinu (LGE) w MRI. Dwa ostatnie objawy obserwowano u wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu.^12,13 Obrzęk mięśnia sercowego stwierdzono u ponad połowy uczestników. Według autorów przeglądu, bardziej przydatny w rozpoznaniu był obraz tkanek po zastosowaniu gadolinu (LGE) oraz obrazy wykonane w sekwencji T₁- i T₂-zależnej niż ocena funkcji komór.^12-15 W badaniach laboratoryjnych stwierdzano leukocytozę ze zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego oraz kwasicę oddechową w badaniu gazometrycznym krwi tętniczej.¹² Podczas badania elektrokardiograficznego (EKG) obserwowano uniesienie odcinka ST lub odwrócenie załamka T, a w badaniu echokardiograficznym odnotowano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) z kardiomegalią lub pogrubieniem ściany.¹²

Zgodnie z wynikiem biopsji endomiokardialnej przedstawionym w pierwszym opisie przypadku pacjenta z podejrzeniem ostrego zapalenia mięśnia sercowego, SARS-CoV-2 wykryto nie w kardiomiocytach, lecz w makrofagach.¹⁶ W kolejnych doniesieniach opisano inwazję wirusa w miocytach i ich martwicę.^17,18 W niedawno opublikowanym artykule¹¹ Italia i wsp. podsumowali w tabeli najnowsze wnioski z wielu badań opisujących różne stopnie zapalenia mięśnia sercowego i ograniczoną martwicę mięśnia sercowego lub jej brak. Podobnie Basso i wsp.¹⁹ po przeprowadzeniu wieloośrodkowego badania obejmującego osoby zmarłe z powodu COVID-19, stwierdzili, że najczęstszym objawem (86%) podczas badania mięśnia sercowego wykonanego post mortem był nieswoisty śródmiąższowy naciek makrofagów. Z kolei u 14% zmarłych stwierdzono wieloogniskowe limfocytarne zapalenie mięśnia sercowego. Bardzo prawdopodobną przyczyną dużej śmiertelności chorych na COVID-19 jest burza cytokinowa niszcząca architekturę płuc i zapalenie mięśnia sercowego o piorunującym przebiegu.²⁰

Zapalenie mięśnia sercowego wywołane COVID-19

Chociaż coraz więcej wiadomo o zajęciu mięśnia sercowego w przebiegu COVID-19, to znana obecnie częstość tego powikłania u chorych na COVID-19 jest prawdopodobnie zaniżona.¹³ Według autorów niedawno opublikowanego badania wykorzystującego dane z dużego międzynarodowego rejestru, klinicznie potwierdzone zapalenie mięśnia sercowego stwierdzono u 0,01% (256) chorych na COVID-19 i wiązało się ono ze zwiększoną śmiertelnością, co wskazuje na istotne znaczenie wczesnego rozpoznania zapalenia mięśnia sercowego.²¹ Stosuje się głównie leczenie objawowe, możliwe są także interwencje zalecane w leczeniu COVID-19 o ciężkim przebiegu, takie jak leczenie remdesiwirem, deksametazonem czy podawanie osocza ozdrowienców.²² W przypadku wystąpienia wstrząsu kardiogennego i opornych, zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca, należy rozważyć zaawansowane mechaniczne wspomaganie krążenia. Wywiad i objawy kliniczne u chorych na zapalenie mięśnia sercowego często są nieswoiste, dlatego wczesne rozpoznanie i intensywne leczenie są ważnym czynnikiem zmniejszającym ryzyko zgonu i ciężkich powikłań. W przebiegu zapalenia mięśnia sercowego u chorych na COVID-19 mogą również wystąpić arytmie komorowe i nagły zgon sercowy.¹³

Często w przebiegu COVID-19 stwierdza się subkliniczne zajęcie mięśnia sercowego. Li i wsp.²³ opisali uszkodzenie mięśnia sercowego u 28 z 40 chorych na COVID-19, opierając się na ocenie globalnego odkształcenia podłużnego dla lewej komory w echokardiografii dwuwymiarowej. W porównaniu z osobami zdrowymi, stwierdzono mniejszą wartość tego parametru.^13,23 U 24 z 40 uczestników badania opisano zwiększoną frakcję objętości pozakomórkowej, co świadczyło o rozsianym włóknieniu śródmiąższowym u większości z nich.^13,23 Te obserwacje wskazują na dużą częstość subklinicznych zaburzeń dotyczących serca, i to tylko tych rozpoznanych kilka miesięcy po przebyciu COVID-19. Czasem trudno rozróżnić uszkodzenie mięśnia sercowego związane z COVID-19 i jawne zapalenie mięśnia sercowego. W takich przypadkach do ustalenia rozpoznania konieczne jest wykonanie MRI serca i – ewentualnie – biopsji mięśnia sercowego.

Zapalenie mięśnia sercowego po szczepieniu przeciwko COVID-19

Szczepienia są najważniejszym elementem działań z zakresu zdrowia publicznego ukierunkowanych na zakończenie pandemii COVID-19. Badania z randomizacją przeprowadzone w dużych grupach chorych wykazały, że szczepionki przeciwko COVID-19 są bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu laboratoryjnie potwierdzonej, objawowej COVID-19,^24-26 chociaż zgłaszano zdarzenia niepożądane po szczepieniu. W wybranych populacjach młodych dorosłych i nastoletnich chłopców zapalenie mięśnia sercowego uważa się za rzadkie zdarzenie niepożądane po szczepieniu preparatami mRNA²⁷ (tj. BNT162b2-Comirnaty firmy BioNTech/Pfizer oraz Spikevax-mRNA-1273 firmy Moderna).

Od 29 grudnia 2020 roku do 11 czerwca 2021 roku do amerykańskiego Vaccine Adverse Event Reporting System (systemu biernego zgłaszania zdarzeń niepożądanych po szczepieniach, które może zgłosić każda osoba, w tym pracownik placówki opieki zdrowotnej, producent szczepionki, osoba szczepiona lub jej opiekun – przyp. red.) wpłynęło 1226 zgłoszeń zapalenia mięśnia sercowego po podaniu szczepionki mRNA. Mediana wieku szczepionych osób wyniosła 26 lat (zakres: 12–94 lat), a mediana czasu od wykonania szczepienia do pojawienia się objawów – 3 dni (zakres: 0–179).²⁷ W grupie 1094 osób, w odniesieniu do których dostępna była informacja o liczbie otrzymanych dawek, u 76% zapalenie mięśnia sercowego wystąpiło po podaniu drugiej dawki szczepionki mRNA, dotyczyło to zarówno osób zaszczepionych preparatem Comirnaty, jak i Spikevax.²⁷ Jednym z pierwszych artykułów na ten temat był retrospektywny opis serii przypadków,²⁸ obejmujący osoby korzystające z amerykańskiego systemu opieki zdrowotnej dla wojska. W artykule opisano odbiegającą od spodziewanej liczbę zachorowań na objawowe zapalenie mięśnia sercowego po szczepieniu wśród mężczyzn służących w wojsku.

Autorzy artykułu i ich zespół przebadali szerzej ten temat. W populacji około 2,5 miliona osób korzystających ze świadczeń największego w Izraelu systemu opieki zdrowotnej (Clalit Health Fund), które otrzymały ≥1 dawkę Comirnaty, zapadalność na zapalenie mięśnia sercowego oszacowano na 2,13/100 000 osób, przy czym największą wartość odnotowano u młodych mężczyzn (16–29 lat; 10,7/100 000 osób).²⁹ Przebieg kliniczny większości przypadków zapalenia mięśnia sercowego był łagodny.

W innym badaniu, przeprowadzonym w Izraelu w populacji około 5,4 miliona zaszczepionych osób, standaryzowany współczynnik zapadalności na zapalenie mięśnia sercowego związane z podaniem drugiej dawki szczepionki wyniósł 5,34/100 000 osób. Ta wartość wynikała głównie z zapadalności w grupie młodszych mężczyzn.³⁰ Ryzyko względne wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego, w porównaniu z osobami nieszczepionymi, wyniosło 1,8 (czyli było prawie 2-krotnie większe – przyp. red.).³⁰ W grupie wiekowej <30 lat standaryzowany współczynnik zapadalności miał wartość 12,2/100 000 zaszczepionych osób. Spośród 136 potwierdzonych zachorowań tylko 1 miało piorunujący przebieg. Stałym objawem zapalenia mięśnia sercowego był ból w klatce piersiowej 2–3 dni po podaniu drugiej dawki. Obserwowano także zwiększenie stężenia troponin sercowych, nieprawidłowy zapis EKG z obecnym w większości przypadków uniesieniem odcinka ST. U wszystkich osób, u których wykonano MRI, obraz sugerował zapalenie mięśnia sercowego. Nie stwierdzono żadnych wskaźników świeżej COVID-19 i innych zakażeń wirusowych.³¹

W opisie serii przypadków 15 mężczyzn z klinicznie potwierdzonym zapaleniem mięśnia sercowego, które rozwinęło się w okresie 42 dni po podaniu pierwszej dawki szczepionki Comirnaty, MRI serca było zgodne z obrazem „klasycznego zapalenia mięśnia sercowego.”³² LGE stwierdzono u 13 z 15 pacjentów (w zdrowym mięśniu gadolin nie wnika do komórek – przyp. red.), a mediana jego wartości wynosiła 2% (zakres 0–15%). Nieprawidłowości widoczne w MRI występowały najczęściej w obrębie ściany dolno-bocznej (8/13 osób). Środek kontrastowy gromadził się śródściennie u 6 osób, w nasierdziu u 5 osób, a u 2 osób śródściennie i w nasierdziu. U żadnego z chorych przebieg kliniczny nie był ciężki ani nie obserwowano poważnych powikłań.

W innym badaniu, wykorzystującym dane z 26 amerykańskich ośrodków opieki zdrowotnej, zidentyfikowano 139 nastolatków i młodych dorosłych, u których podejrzewano zapalenie mięśnia sercowego.³³ Większość z nich stanowili mężczyźni (90,6%), a mediana ich wieku wynosiła 15,8 roku. Objawy choroby wystąpiły u 131 (94,2%) osób po szczepieniu preparatem Comirnaty, w tym u 128 (91,4%) pojawiły się one po podaniu drugiej dawki. Mediana czasu od szczepienia do pojawienia się objawów wyniosła 2 dni. Na oddział intensywnej terapii (OIT) przyjęto 26 (18,7%) pacjentów, 2 osoby wymagały leczenia inotropowego/wazopresyjnego, żaden pacjent nie wymagał mechanicznej wentylacji, nie odnotowano żadnego zgonu. Po wykonaniu MRI serca u 97 pacjentów nieprawidłowości wykryto u 75 (77,3%) osób: u 74 (76,3%) były to LGE, a u 54 (55,7%) obrzęk mięśnia sercowego. U 26 pacjentów z LVEF <55% w badaniu echokardiograficznym w dalszej obserwacji potwierdzono powrót prawidłowej funkcji lewej komory (n = 25).³³

Zgodnie z szacunkami Centers for Disease Control (CDC) zapadalność na zapalenie mięśnia sercowego po jakimkolwiek szczepieniu przeciwko COVID-19 wynosi 0,48/100 000 w ogólnej populacji oraz 1,2/100 000 w grupie wiekowej 18–29 lat.³⁴ Liczby te mogą się różnić w zależności od populacji pacjentów, precyzji w identyfikacji zachorowań i definicji przypadku (np. podejrzewane, potwierdzone zachorowania). Co ważne, w tej grupie na milion podanych drugich dawek szczepionek mRNA można zapobiec 11 000 zachorowań na COVID-19, 560 hospitalizacjom, 138 przyjęciom na OIT i 6 zgonom na COVID-19, a po szczepieniu przeciwko COVID-19 można się spodziewać 39–47 zapaleń mięśnia sercowego.³⁴ Zatem, w tej populacji korzyści (zapobieganie zachorowaniom na COVID-19 i związanym z tym hospitalizacjom, przyjęciom na OIT, mechanicznym wspomaganiem krążenia i oddychania, zgonami) wyraźnie przeważają nad ryzykiem (możliwość wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego po szczepieniu), podobnie jak we wszystkich populacjach, którym zaleca się szczepienie.³⁴

Niedawno Komitet ds. Bezpieczeństwa Farmakoterapii i Oceny Ryzyka (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee [PRAC]) działający przy Europejskiej Agencji Leków (European Medicines Agency) dokonał przeglądu 2 dużych europejskich badań epidemiologicznych. W jednym korzystano z danych francuskiego krajowego systemu opieki zdrowotnej (Epi-phare), a w drugim z rejestrów z krajów nordyckich.³⁵ W obu badaniach podano liczbę dodatkowych przypadków zapalenia mięśnia sercowego u młodych mężczyzn po szczepieniu drugą dawką, w porównaniu z nieszczepionymi mężczyznami w tym samym wieku. W badaniu przeprowadzonym we Francji wykazano, że w okresie 7 dni po podaniu drugiej dawki Comirnaty u mężczyzn w wieku 12–29 lat wystąpiło 0,26 dodatkowych przypadków zapalenia mięśnia sercowego/10 000. W drugim badaniu, w okresie 28 dni po podaniu drugiej dawki Comirnaty u mężczyzn w wieku 16–24 lat odnotowano 0,57 dodatkowym przypadków zapalenia mięśnia sercowego/10 000 zaszczepionych. W przypadku Spikevax, w badaniu francuskim wykazano, że w okresie 7 dni po podaniu drugiej dawki u mężczyzn w wieku 12–29 lat wystąpiło 1,3 dodatkowych zachorowań na zapalenie mięśnia sercowego/ 10 000 osób. W badaniu z krajów nordyckich stwierdzono, że w okresie 28 dni po podaniu drugiej dawki u mężczyzn w wieku 16–24 lat wystąpiło około 1,9 dodatkowych zachorowań/10 000 zaszczepionych. Na podstawie przeglądniętych danych PRAC potwierdził „bardzo rzadkie” występowanie zapalenia mięśnia sercowego, przy czym większe ryzyko dotyczyło młodszych mężczyzn. Mimo to stwierdzono, że korzyści ze szczepień jednoznacznie przeważają ryzyko.

Czego jeszcze nie wiadomo

Jaka jest optymalna diagnostyka i leczenie?

Przy przyjęciu do szpitala należy sprawdzić podstawowe wskaźniki/enzymy sercowe (np. troponinę i N-końcowy fragment propeptydu natriuretycznego typu B [NT-pro-BNP]), ponieważ stężenie sercowych troponin I, T oraz NT-pro-BNP i BNP jest zwykle zwiększone przy zapaleniu mięśnia sercowego z uwagi na ostre uszkodzenie kardiomiocytów i możliwe poszerzenie komór.⁴ W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego należy wielokrotnie wykonywać badanie echokardiograficzne, a ustalenie rozpoznania ułatwia MRI serca i zastosowanie zmodyfikowanym kryteriów Lake Louise.¹⁷ Jednak dostęp do MRI serca jest w wielu ośrodkach ograniczony, ponadto, badanie wymaga od pacjenta wykonywania różnych manewrów wstrzymywania oddechu i, biorąc pod uwagę wysoką zaraźliwość SARS-CoV-2, konieczna jest dokładna dezynfekcja sprzętu po użyciu.⁴ Zwykle szybciej można wykonać badanie echokardiograficzne, a głównym objawem zapalenia mięśnia sercowego jest pogrubienie ścian, poszerzenie komór i wysięk osierdziowy na skutek upośledzenia funkcji skurczowej komór.⁴ Jeżeli wykonuje się angiografię naczyń wieńcowych, można równocześnie wykonać biopsję endomiokardialną (w ośrodku dysponującym odpowiednim wyposażeniem i doświadczonym personelem), w celu pobrania próbek do badań immunohistochemicznych nacieku zapalnego. Ta procedura pozwala też pozyskać RNA/DNA do identyfikacji wirusów oraz materiał do analizy biomarkerów zapalenia mięśnia sercowego wywołanego SARS-CoV-2.

Ponieważ stan zapalny może być przyczyną przedsionkowych zaburzeń rytmu serca, takich jak migotanie przedsionków, obserwuje się tendencję do częstszego występowania tych zaburzeń u chorych z kardiomiopatią w przebiegu COVID-19. Wśród tych chorych leczonych na OIT dotyczy to nawet połowy z nich,¹⁷ dlatego zaleca się monitorowanie czynności serca w celu wdrożenia właściwego leczenia. Obserwowano również komorowe zaburzenia rytmu, w przebiegu których może dojść do zatrzymania krążenia.¹⁷ Konieczne jest monitorowanie pracy serca w kierunku wydłużenia odstępu QT.¹⁷ Ważne jest również właściwe stosowanie leków przeciwkrzepliwych i systematyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka.¹⁷

Jakie są odległe konsekwencje?

Aktywacja i dysfunkcja układu immunologicznego mogą prowadzić do włóknienia tkanek, mikroangiopatii i odległych powikłań. Mając na uwadze możliwe następstwa uszkodzenia mięśnia sercowego związane z COVID-19, zaczęto wykonywać badania obrazowe (MRI serca) u ozdrowieńców. Stwierdzono w ten sposób częste nieprawidłowości (do 78% pacjentów), takie jak: zwiększone wartości T1, będące wskaźnikiem włóknienia lub stanu zapalnego (do 73% osób), zwiększone wartości T2, będące wskaźnikiem obrzęku (do 60% osób), LGE, które mogło odpowiadać zapaleniu mięśnia sercowego (32–45% osób), gdy MRI wykonano w ciągu 37–71 dni po rozpoznaniu COVID-19.¹³ W badaniu przeprowadzonym w Niemczech zaobserwowano, że 2 miesiące po uzyskaniu dodatniego wyniku testu w kierunku SARS-CoV-2 u 78% ozdrowieńców nadal występowały objawy zajęcia serca, a 60% miało objawy zapalenia mięśnia sercowego.¹⁴ Te obserwacje wzbudziły obawy, że zapalenie mięśnia sercowego może się dłużej utrzymywać, co mogłoby się stać przyczyną „epidemii” niewydolności serca. Dlatego ważna jest wczesna identyfikacja pacjentów z zajęciem serca, aby takie osoby mogły odnieść korzyść z leczenia kardioprotekcyjnego i właściwego nadzoru po przebyciu COVID-19. Należy podkreślić, że takich trwałych zmian w MRI serca nie wykrywano u osób, u których zapalenie mięśnia sercowego rozwinęło się po szczepieniu przeciwko COVID-19. Być może, że skoro większość osób z zajęciem serca nie wymagała hospitalizacji przez bardzo długi czas i u większości z nich odnotowano poprawę kliniczną oraz w zakresie funkcji serca, odległe rokowanie jest korzystne, podobnie jak w przypadku zaszczepionych osób z zapaleniem mięśnia sercowego.

Czy podawać kolejne dawki szczepionki osobom, które przebyły zapalenie mięśnia sercowego?

Chociaż zapaleniu mięśnia sercowego związanemu ze szczepieniem poświęcono dużo uwagi w środkach masowego przekazu, to zdarzenie niepożądane występuje rzadko, a przypadki wcześnie rozpoznane w MRI mają raczej łagodny lub umiarkowany przebieg.³⁶ Poza tym, zapalenie mięśnia sercowego związane ze szczepieniem dobrze odpowiada na leczenie zachowawcze (np. odpoczynek, leczenie wspomagające, leczenie bólu, leki przeciwzapalne, w razie konieczności leczenie wspomagające krążenie). Pacjenci wymagają jednak dalszej obserwacji pod kątem odległych powikłań i funkcji układu krążenia.

Nie wiadomo jeszcze, jakie odległe następstwa mogą wystąpić u takich osób, uważa się jednak, że korzyść ze szczepienia przeciwko COVID-19 znacznie przewyższa związane z nim ryzyko.³⁶

Zgodnie z zaleceniami CDC, u osób, które rozwinęły zapalenie mięśnia sercowego po podaniu pierwszej lub drugiej dawki szczepionki mRNA, podanie kolejnej dawki należy odroczyć. Szczepienie można rozważyć w określonych sytuacjach (np. w zależności od indywidualnego ryzyka związanego z zachorowaniem na COVID-19 wynikającego m.in. z przewlekłych chorób współistniejących, ryzyka transmisji zakażenia SARS-CoV-2 w danym regionie oraz indywidualnego ryzyka zakażenia u danego pacjenta – przyp. red.), po ustąpieniu objawów podmiotowych i przedmiotowych oraz normalizacji wyników w badaniach pomocniczych (generalnie jednak CDC nie zalecają podawania kolejnych dawek jakiejkolwiek szczepionki przeciwko COVID-19 dopóki nie będą dostępne dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa – przyp. red.).³⁴ Coraz więcej danych wskazuje na to, że nawet 2 dawki szczepionki nie zapewniają w populacji ogólnej długotrwałej ochrony przed nowymi wariantami SARS-CoV-2. Konieczne jest przeprowadzenie większej liczby badań oceniających skuteczność trzeciej dawki (przypominającej) w różnych grupach wiekowych (w opublikowanym niedawno RCT wykazano, że podanie trzeciej [przypominającej] dawki szczepionki Comirnaty, w porównaniu z 2 dawkami, dodatkowo zmniejsza ryzyko zachorowania na objawową COVID-19 – przyp. red.).³⁵ Nowe dane z Izraela wskazują, że wśród 758 118 osób zaszczepionych trzecią dawką Comirnaty po upływie ≥5 miesięcy od drugiej dawki umieralność z powodu COVID-19 była o 90% mniejsza niż u osób, które nie przyjęły szczepienia przypominającego (skorygowany hazard względny zgonu z powodu COVID-19 0,10 [95% CI: 0,07–0,14]; p <0,001).³⁷ Zapadalność na zapalenie mięśnia sercowego po podaniu trzeciej (lub nawet czwartej) dawki szczepionki mRNA pozostaje jednak do ustalenia (w tym samym RCT nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia mięśnia sercowego po podaniu trzeciej [przypominającej] dawki szczepionki Comirnaty – przyp. red.).

Jak zidentyfikować osoby z grupy ryzyka?

Chociaż zapalenie mięśnia sercowego zdarza się rzadko, lekarze powinni pamiętać o ryzyku jego wystąpienia i uwzględniać takie rozpoznanie u osób zgłaszających ból w klatce piersiowej w ciągu tygodnia po szczepieniu, szczególnie u młodszych mężczyzn. Nie wiadomo, dlaczego zachorowania dominują wśród mężczyzn, szczególnie w młodszym wieku. Być może różnice w odpowiedzi immunologicznej wynikającej z predyspozycji genetycznej i/lub aktywności hormonów płciowych sprzyjają wystąpieniu zapalenia mięśnia sercowego. U kobiet objawy ze strony układu krążenia mogą też nie być odpowiednio rozpoznawane. Ryzyko zapalenia mięśnia sercowego związanego z COVID-19 oraz szczepieniem przeciwko COVID-19 u dzieci i młodzieży (<16 lat) było przedmiotem badań w wielu krajach. W niedawno opublikowanym badaniu, które przeprowadzono w Izraelu, Mevorach i wsp. (DOI: 10.1056/NEJMc2116999) wykazali, że w populacji 404 407 nastolatków (12–15 lat, 195 579 chłopców), które otrzymały pierwszą dawkę preparatu Comirnaty-BNT162b2, i 326 463 nastolatków (157 153 chłopców) zaszczepionych drugą dawką, ryzyko wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego w ciągu 21 dni od szczepienia wyniosło w przypadku chłopców 0,56/100 000 po podaniu pierwszej dawki i 8,09/100 000 po podaniu drugiej dawki. Dla dziewcząt wartości te wyniosły odpowiednio 0 i 0,69/100 000. Na podstawie tych wstępnych danych można zatem przypuszczać, że nastolatki nie są narażone na większe ryzyko zapalenia mięśnia sercowego po szczepieniu niż dorośli. W początkowej ocenie należy wykonać EKG i oznaczyć stężenie troponiny sercowej. Pomocne może też być oznaczenie wskaźników stanu zapalnego (np. stężenia białka C-reaktywnego i OB).³¹ W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego trzeba wykonać badanie podmiotowe i przedmiotowe, EKG i badanie echokardiograficzne, niezależnie od wieku, płci i pochodzenia etnicznego.

Porównanie ryzyka dla poszczególnych szczepionek

Tematem, który nie został jeszcze omówiony, jest porównanie ryzyka zapalenia mięśnia sercowego związanego z przyjęciem różnych szczepionek. Niedawno, w dużym badaniu (populacja 38 615 491 osób) przeprowadzonym w Anglii stwierdzono 2, 1 i 6 dodatkowych przypadków zapalenia mięśnia sercowego w ciągu 28 dni po podaniu pierwszej dawki na milion osób zaszczepionych odpowiednio preparatem opartym na adenowirusie (ChAdOx1), Comirnaty i Spikevax, a także 10 dodatkowych zachorowań na milion osób w ciągu 28 dni po podaniu drugiej dawki Spikevax.³⁸ Dla porównania, na każdy milion osób, które w ciągu ostatnich 28 dni uzyskały dodatni wynik testu w kierunku SARS-CoV-2, odnotowano 40 dodatkowych przypadków zapalenia mięśnia sercowego. Analizy w poszczególnych grupach wiekowych wykazały, że zwiększone ryzyko zapalenia mięśnia sercowego po szczepieniu 2 preparatami mRNA dotyczyło tylko osób w wieku <40 lat.³⁸

Podsumowanie

Chociaż modyfikacja nukleozydów mRNA wykorzystanego w szczepionkach zmniejsza ich immunogenność, możliwe jest, że u niektórych predysponowanych genetycznie osób odpowiedź immunologiczna może się „przeciągać” i prowadzić do aktywacji nieprawidłowej odpowiedzi wrodzonej i nabytej, skierowanej przeciwko mięśniowi sercowemu.³⁹ Mimo tych rzadkich przypadków zapalenia mięśnia sercowego bilans ryzyka i korzyści silnie wskazuje na korzyści ze szczepienia, niezależnie od płci i wieku. Dlatego szczepienie przeciwko COVID-19 jest silnie zalecane. Jak sugerowali Bozkurt i wsp.,³¹ warto byłoby utworzyć oparty na wieloośrodkowej współpracy rejestr przypadków zapalenia mięśnia sercowego związanego z COVID-19 i szczepieniem przeciwko COVID-19, gromadzący dane demograficzne pacjentów, dane o przebiegu klinicznym, biomarkerach, takich jak troponiny sercowe, wynikach badań pomocniczych (EKG, echokardiografia, MRI) i działający wspólnie z rejestrem materiałów biologicznych (próbki krwi, tkanek serca). Takie rejestry pomogłyby uzyskać odpowiedź na niewyjaśnione pytania, które zadają kardiolodzy i cała społeczność medyczna.

Oświadczenie o dostępności danych: Wszystkie dane istotne dla tego artykułu są zawarte w artykule lub dostępne w materiałach dodatkowych, Wszystkie dane wykorzystane w tym artykule (pochodzące od samych autorów, wymienione w 29. i 32. pozycji piśmiennictwa oraz od innych naukowców, wymienione w pozostałych punktach piśmiennictwa) są publicznie dostępne, zostały przytoczone w tekście i w piśmiennictwie.
Zgoda pacjenta na publikację: nie dotyczy.
Zgoda komisji bioetycznej: w badaniu tym nie uczestniczyli ludzie.

Komentarz

dr hab. n. med. Krzysztof W. Michalak, prof. ICZMP
Zakład Dydaktyki Pediatrycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Ostatnie dwa lata w Polsce upłynęły w cieniu pandemii COVID-19. Zakażenie SARS-CoV-2 obejmuje dość szerokie spektrum objawów i choć u wielu pacjentów przebiega skąpoobjawowo lub z objawami infekcji górnych dróg oddechowych, to u niektórych osób może być przyczyną choroby o ciężkim przedbiegu, wieloukładowych powikłań, a nawet zgonu.

Od początku pandemii objawy ze strony układu krążenia często współistniały z najbardziej typowymi dla COVID-19 objawami dotyczącymi układu oddechowego, zwłaszcza w przypadku ciężkiego przebiegu choroby. U części dzieci, u których samo zakażenie zazwyczaj przebiega łagodnie, w ciągu kilku tygodni po zachorowaniu rozwija się przypominający chorobę Kawasakiego zespół wielonarządowych objawów związany z przechorowaniem COVID-19. Wieloukładowy zespół zapalny dzieci (MIS-C lub PIMS) jest rzadkim powikłaniem zakażenia SARS-CoV-2, jednak zwykle charakteryzuje się ciężkim przebiegiem, wymaga hospitalizacji, ścisłego monitorowania stanu klinicznego pacjenta oraz leczenia. Ogółem objawy kardiologiczne w przebiegu PIMS, głównie ból w klatce piersiowej, tachykardia, gorsza tolerancja wysiłku i hipotensja, występują u >60% chorych. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się zwiększone stężenie enzymów sercowych (troponina, izoenzym MB kinazy kreatynowej [CK-MB]), propeptydu natriuretycznego typu B (proBNP) oraz dimerów D, w EKG obserwuje się przyśpieszoną częstotliwość rytmu serca, zaburzenia rytmu oraz zmiany okresu repolaryzacji – odstępu ST, a w badaniu echokardiograficznym – obniżenie funkcji skurczowej i powiększenie objętości komory lewej, zwykle niewielką niedomykalność zastawki mitralnej, wysięk w osierdziu oraz zmiany w tętnicach wieńcowych (poszerzenie i tętniaki tętnic wieńcowych). Postuluje się, że zmiany te rozwijają się w mechanizmie burzy cytokinowej związanej z uogólnioną reakcją zapalną oraz zapalenia mięśnia sercowego. Opisano zmiany w mięśniu sercowym związane z bezpośrednim efektem cytotoksycznym wirusa na komórki miokardium oraz pośredni efekt cytotoksyczny poprzez aktywację układu odpornościowego (limfocytów T i makrofagów), a także nacieki limfocytarne pomiędzy komórkami mięśniowymi. U dzieci początkowo burzliwy przebieg PIMS zwykle udaje się opanować za pomocą leków przeciwgorączkowych, przeciwzapalnych (kwas acetylosalicylowy) i immunomodulujących (dożylne immunoglobuliny). W większości przypadków następuje całkowity powrót do zdrowia, z pełnym ustąpieniem objawów kardiologicznych.^1,2

W komentowanym artykule omówiono mechanizmy zakażenia, uszkodzenia mięśnia sercowego oraz częstość tego powikłania zarówno w związku z zakażeniem SARS-CoV-2, jak i szczepieniem przeciwko COVID-19 preparatami mRNA (Comirnaty lub Spikevax). Autorzy artykułu zwrócili uwagę na stosunkowo rzadkie zgłaszanie zapalenia mięśnia sercowego w przebiegu COVID-19 (1 przypadek/1000 chorych), co jest sprzeczne z częstym zgłaszaniem dolegliwości kardiologicznych w przebiegu COVID-19 lub PIMS. Podobnie w badaniu patomorfologicznym pacjentów zmarłych z powodu COVID-19 bardzo często stwierdza się nacieki zapalne w obrębie mięśnia sercowego (86%) i limfocytarne zapalenie mięśnia sercowego (14%). Te rozbieżności mogą być związane ze skąpoobjawowym, subklinicznym zajęciem miokardium. Jakiekolwiek objawy związane z układem krążenia w przebiegu COVID-19/PIMS powinny być wskazaniem do przeprowadzenia podstawowych badań kardiologicznych, łącznie z oceną parametrów układu krążenia, enzymów sercowych, EKG i badania echokardiograficznego, a w przypadku stwierdzenia istotnych nieprawidłowości – do poszerzenia diagnostyki o badanie rezonansem magnetycznym serca. Wykrycie zmian w mięśniu sercowym pozwala nie tylko zaplanować diagnostykę i leczenie w trakcie infekcji, ale także ustalić zalecenia dotyczące postępowania w okresie poinfekcyjnym (ograniczenie aktywności fizycznej, ambulatoryjna kontrola kardiologiczna).

Autorzy artykułu omówili również dane dotyczące zapalenia mięśnia sercowego związanego ze szczepieniem przeciwko COVID-19 preparatami mRNA. Szacuje się, że częstość tego zdarzenia niepożądanego w grupach największego ryzyka wynosi 12 przypadków na 1 000 000 zaszczepionych, choć w niektórych doniesieniach podano większe wartości. Największe ryzyko zapalenia mięśnia sercowego po podaniu szczepionki mRNA dotyczy chłopców i młodych mężczyzn w wieku 12–30 lat, zwłaszcza po drugiej dawce, natomiast u dzieci w wieku 5–11 lat ryzyko to nie jest zwiększone. Zapalenie mięśnia sercowego najczęściej rozwija się w ciągu pierwszych 7 dni po szczepieniu, ma łagodny i samoograniczający się przebieg i zwykle ustępuje bez powikłań. Wirusowe zapalenie mięśnia sercowego niezależnie od etiologii najczęściej obserwuje się u pacjentów w 1. roku życia, a następnie u nastolatków i młodych dorosłych. Ten drugi szczyt zachorowań pokrywa się z największym ryzykiem poszczepiennego zapalenia mięśnia sercowego. Wszystkich pacjentów zgłaszających dolegliwości bólowe w klatce piersiowej w pierwszym tygodniu po szczepieniu przeciwko COVID-19 należy skierować na podstawowe badania kardiologiczne w celu wykluczenia zapalenia mięśnia sercowego. Na potrzeby dochodzenia epidemiologicznego i oceny związku przyczynowego między szczepieniem a zapaleniem mięśnia sercowego amerykańskie Centers for Disease Control and Prevention (CDC) zaproponowały kryteria rozpoznania tego zdarzenia niepożądanego oparte na kryteriach diagnostycznych Dallas i kryteriach z Lake Louise (p. tab.). Ustalenie związku przyczynowego ma istotne znaczenie dla kontynuacji szczepienia przeciwko COVID-19. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami CDC (autorzy komentowanego artykułu powołują się na poprzednią wersję, prawdopodobnie obowiązującą w czasie jego pisania) wystąpienie zapalenia mięśnia sercowego po szczepieniu preparatem mRNA stanowi sytuację wymagającą zachowania szczególnej ostrożności przy podawaniu kolejnych dawek jakiejkolwiek szczepionki przeciwko COVID-19 (generalnie zaleca się odstąpić od kontynuacji szczepienia przeciwko COVID-19 jakimkolwiek preparatem dopóki nie będą dostępne dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa). Jeżeli jednak pacjent zdecyduje się na szczepienie kolejną dawką preparatu mRNA, szczepienie należy odroczyć przynajmniej do czasu całkowitego wyzdrowienia (tzn. ustąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na zapalenie mięśnia sercowego lub osierdzia, a także normalizacji wykładników laboratoryjnych stanu zapalnego serca lub osierdzia bądź powikłań stwierdzonych przez zespół specjalistów sprawujących opiekę nad danym pacjentem). Niektórzy eksperci zalecają, aby u mężczyzn w wieku ≥18 lat, którzy zdecydują się na dalsze szczepienie mimo wystąpienia u nich zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia po podaniu preparatu mRNA, rozważyć zmianę szczepionki na wektorową. Osoby te należy jednak poinformować o ryzyku zespołu zakrzepicy z małopłytkowością (TTS). Przy podejmowaniu decyzji o ewentualnym szczepieniu należy wziąć pod uwagę: (1) czy zapalenie mięśnia sercowego i/lub osierdzia uznano za niezwiązane ze szczepieniem, zwłaszcza jeżeli rozpoznanie ustalono >3 tygodnie po podaniu dawki szczepionki, (2) indywidualne ryzyko związane z zachorowaniem na COVID-19 (np. przewlekłe choroby współistniejące), (3) ryzyko transmisji zakażenia SARS-CoV-2 w danym regionie, (4) indywidualne ryzyko zakażenia u danego pacjenta, na przykład związane z wykonywanym zawodem oraz (5) czas, jaki upłynął od podania jakichkolwiek leków immunomodulujących. Niezależnie od mechanizmu reakcji krzyżowej i uszkodzenia miokardium zapalenia poszczepienne mają zdecydowanie łagodniejszy przebieg niż w trakcie COVID-19 i występują znacznie rzadziej. Zarówno towarzystwa naukowe, jak i agencje rejestrujące leki jednoznacznie potwierdzają, że korzyści ze szczepienia przeciwko COVID-19 preparatami mRNA znacznie przewyższają potencjalne ryzyko z nim związane. Pacjentów, którzy na zapalenie mięśnia sercowego zachorowali przed wykonaniem szczepienia przeciwko COVID-19 (np. w wyniku zakażenia SARS-CoV-2 lub innymi wirusami) można szczepić przeciwko COVID-19 każdym aktualnie dostępnym preparatem, jednak dopiero po całkowitym wyzdrowieniu.