Szczepionki przeciwko krztuścowi

22.03.2023
Pertussis vaccines
James D. Cherry, Saba Doustmohammadi
komentarz: prof. dr hab. n. med. Leszek Szenborn
Current Opinion in Pediatrics, 2022; 34: 126–131

Tłumaczyła lek. Iwona Rywczak
Komentarz prof. dr hab. n. med. Leszek Szenborn, Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Skróty: DTaP – bezkomórkowa szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi, DTwP – całokomórkowa szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi, FHA (filamentous hemagglutinin) – hemaglutynina włókienkowa, FIM – fimbrie, HHE (hypotonic–hyporesponsive episode) – epizod hipotoniczno-hiporeaktywny, NIH – National Institutes of Health, PT – toksoid krztuścowy, PRN – pertaktyna, SIDS (sudden infant death syndrome) – zespół nagłego zgonu niemowlęcia, Tdap (combined, tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid, and acellular pertussis vaccine) – szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi ze zmniejszoną dawką toksoidu błoniczego i bezkomórkowych antygenów krztuśca, UCLA – University of California, WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia

Translated from Current Opinion in Pediatrics Vol. 34 (2), James D. Cherry, Saba Doustmohammadi, Pertussis vaccines: 126–131, doi: 10.1097/MOP.0000000000001108. Copyright © 2022, with permission from Wolters Kluwer Health, Inc. Wolters Kluwer and its Societies take no responsibility for the accuracy of the translation from the published English original and are not liable for any errors which may occur.

Cel artykułu

  • Krztusiec jest chorobą przebiegającą z kaszlem, której można zapobiegać poprzez szczepienia. Krztusiec można kontrolować dzięki powszechnym szczepieniom.

Najnowsze dane

  • U dzieci liczba zachorowań na krztusiec i zgonów z powodu krztuśca jest na rekordowo niskim poziomie. Szersze wykorzystanie szczepień wśród młodzieży i dorosłych może w dalszym stopniu zmniejszyć umieralność i zachorowalność.

Podsumowanie

  • W ciągu ostatnich 75 lat osiągnięto znaczny postęp w kontroli krztuśca. Szczepienie wszystkich kobiet w ciąży preparatami typu Tdap może zapobiec praktycznie wszystkim zgonom z powodu krztuśca.

Najważniejsze informacje

  • W ciągu ostatnich 75 lat podjęto wiele skutecznych działań mających na celu kontrolę zachorowań na krztusiec.
  • Szczepienie wszystkich kobiet w ciąży szczepionkami Tdap może zapobiec praktycznie wszystkim zgonom z powodu krztuśca.
  • Powszechne szczepienie preparatami DTaP może zapobiec większości zachorowań na krztusiec i praktycznie wszystkim zgonom z powodu tej choroby.

Wprowadzenie

Czynnikiem etiologicznym krztuśca jest bakteria Bordetella pertussis. Chorobę o podobnym, lecz łagodniejszym przebiegu wywołuje B. parapertussis, jednak ze względu na brak szczepionek przeciwko tej bakterii nie omówiono jej w niniejszym artykule.1-3 Po raz pierwszy wzrost B. pertussis na sztucznym podłożu uzyskano w 1906 roku.4 W tym czasie krztusiec był ważną przyczyną zgonów młodych niemowląt, zatem niedługo po pierwszej udanej próbie izolacji B. pertussis wielu naukowców podjęło działania w kierunku opracowania szczepionki. W latach 30. XX wieku powstało wiele szczepionek, a w latach 40. pojawiły się doniesienia o skuteczności niektórych pierwszych całokomórkowych szczepionek przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTwP).5,6

Historia

W latach 30. XX wieku opracowano wiele eksperymentalnych, całokomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi, a dobrze zapowiadające się szczepionki były dostępne już w latach 40.3,5,6 Szerokie stosowanie szczepionek całokomórkowych w latach 40. i 50. w USA dramatycznie zmniejszyło zapadalność na krztusiec.5 W 1997 roku w USA i wielu innych krajach rozwiniętych DTwP zastąpiono bezkomórkową szczepionką przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTaP).7* W latach 40. XX wieku szczepionkę przeciwko krztuścowi połączono w jednym preparacie z toksoidem błoniczym i tężcowym, opracowując DTwP, a później DTaP.

Szczepionki całokomórkowe

Powstanie szczepionki

Bardzo szybko odkryto, że ochrona kliniczna zależy od liczby zabitych drobnoustrojów zawartych w dawce szczepionki. Zauważono również, że liczbę tę ogranicza reaktogenność szczepionki. Do zabicia bakterii wykorzystuje się wysoką temperaturę, formalinę lub tiomersal. Ogólnie najlepszymi szczepionkami były całokomórkowe preparaty „nieprzemywane”, których jedna dawka zawierała 80–120 miliardów bakterii. Siłę działania szczepionki w jednostkach międzynarodowych (IU) określa się w teście ochronnym myszy (intracerebral mouse protection test). W 1964 roku na podstawie tego testu zatwierdzono międzynarodowy standard dla szczepionek przeciwko krztuścowi.6 Całkowita dawka antygenów szczepionki powinna wynosić ≥12 IU. Zwykle dzielono ją na trzy dawki podawane w różnym czasie w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia dziecka. Zgodnie ze schematem Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) szczepienie przeciwko krztuścowi wykonuje się w wieku 6, 10 i 14 tygodni. Schemat stosowany w USA kilkakrotnie zmieniano, jednak od wielu lat szczepionkę podaje się dzieciom w wieku 2, 4 i 6 miesięcy. Chociaż wstępnie nie przeprowadzono oficjalnych badań oceniających skuteczność amerykańskich szczepionek, okazały się one ewidentnie skuteczne. W latach 70. XX wieku ryzyko zachorowania na krztusiec zmniejszyło się 157-krotnie, osiągając wartość <1/100 000.1

Współczesne DTwP

Reakcje po szczepieniu

Jeden z autorów artykułu (J.D.C.) po raz pierwszy zaangażował się w badania nad DTwP w 1975 roku. Propozycję ich przeprowadzenia zgłosił wówczas amerykański urząd ds. rejestracji leków – Food and Drug Administration (FDA). Umowę zawarto z zespołem z University of California (UCLA), do którego należał autor. Główne wyniki badania opublikowano w 1981 roku.8

W badaniu tym potwierdzono znamiennie częstsze występowanie reakcji miejscowych (zaczerwienienie, obrzęk, ból) i systemowych (gorączka ≥38,8°C, senność, drażliwość, wymioty, niechęć do jedzenia, nieutulony płacz) w grupie szczepionej DTwP niż w grupie szczepionej przeciwko błonicy i tężcowi (DT). U 9 dzieci po szczepieniu DTwP wystąpiły drgawki, a u 8 dzieci epizod hipotoniczno-hiporeaktywny (HHE). W ponownej ocenie przeprowadzonej 6–7 lat później u 16 z tych 17 dzieci nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości.9

Na początku lat 80. XX wieku w mediach obszernie relacjonowano przypadki ciężkich reakcji po podaniu DTwP. Uważano, że DTwP powoduje zespół nagłego zgonu niemowlęcia (SIDS), a także tzw. encefalopatię poszczepienną. Wydarzenia te miały miejsce przed powstaniem funduszu kompensacyjnego National Vaccination Injury Compensation Program. Rodzice, którzy uważali, że u ich dzieci encefalopatia lub SIDS wystąpiły w wyniku podania DTwP, składali do sądów pozwy przeciwko producentom szczepionek, rządowi i lekarzom. Pod wpływem panującej w USA atmosfery wszyscy producenci DTwP, poza Lederle, wycofali się z rynku. W wielu procesach sądowych jednym z głównych ekspertów obrony był profesor E. J. Mortimer i jeden z autorów artykułu (J.D.C.). W lecie 1984 roku J.D.C. zorganizował w Institute of Medicine (obecnie National Academy od Medicine – przyp. red.) spotkanie ekspertów w dziedzinie krztuśca i producentów szczepionek. W tym czasie wiele osób wierzyło, że tzw. encefalopatia poszczepienna faktycznie istnieje, jednak analiza ryzyka i korzyści jednoznacznie wskazywała, że korzyści ze szczepienia DTwP znacznie przeważają związane z nim ryzyko.5,6

W Anglii przeprowadzono badanie National Childhood Vaccine Encephalopathy Study (NCVES), w którym oceniono ryzyko względne i bezwzględne encefalopatii po podaniu DTwP. Jego wyniki wykorzystano w procesie sądowym dotyczącym encefalopatii po szczepieniu, od którego wyroku miała zależeć przyszłość szczepień DTwP w Wielkiej Brytanii. Powoda reprezentowali drugorzędni eksperci, natomiast obrońcy wypunktowali wady badania NCVES. Ogłoszono, że brytyjskie DTwP nie mają związku przyczynowego z encefalopatią. Dalsze analizy badania NCVES przeprowadzone przez J.D.C. wykazały, że szczepienie DTwP przyspieszyło wystąpienie zdarzeń, które i tak wcześniej czy później miałyby miejsce.10

We wczesnych latach 80. XX wieku w USA panował chaos w kwestii związku szczepienia DTwP z SIDS i encefalopatią.7* Dużo niepokoju wzbudzały działania rozwijającego się ruchu antyszczepionkowego pod przewodnictwem Barbary Loe Fisher, a także telewizyjnych dziennikarzy śledczych i prasy, którym brakowało podstawowej naukowej wiedzy, jaką posiadają obecnie.11 American Academy of Pediatrics popełniła błąd, często delegując na spotkania z dziennikarzami telewizyjnymi ludzi z front office zamiast ekspertów w dziedzinie krztuśca. W National Institutes of Health (NIH) jeden z autorów artykułu (J.D.C.), specjalista neurologii dziecięcej z NIH i kilku innych doświadczonych specjalistów chorób zakaźnych dzieci spotkali się z kilkoma osobami z grupy Dissatisfied Parents Together. Z naukowego punktu widzenia to spotkanie było katastrofą, ponieważ oczywiste było, że logiczne podejście do problemu nie zmieni poglądów tej grupy. J.D.C. udzielił wielu wywiadów w mediach. Na ogół opinię lekarza bez dorobku uważano za równą opinii J.D.C. i innych ekspertów. J.D.C. nadal pamięta wywiad w wiadomościach stacji PBS, który zmanipulowano tak, aby ukazać go w złym świetle. Później okazało się, że u bliskiego krewnego osoby przeprowadzającej wywiad wystąpiły zaburzenia neurologiczne skojarzone czasowo z podaniem DTwP. W tym czasie J.D.C. grożono śmiercią, a jego dom był strzeżony przez policję.

Związek czasowy szczepienia DTwP z SIDS nie jest zaskakujący. Pierwszą dawkę DTwP podawano w wieku 8 tygodni, a SIDS najczęściej występuje w wieku 10 tygodni. Przeprowadzono szereg dobrej jakości badań, w których wykazano, że DTwP nie ma związku przyczynowego z SIDS.7*

Nieco dłużej trwały badania, których celem było wykluczenie związku między DTwP a encefalopatią, ale do 1990 roku zebrano jednoznaczne dane naukowe.12 Dezinformacja wokół szczepień DTwP i encefalopatii wyrządziła wiele szkód. Na przykład jeden z londyńskich neurologów przedstawił w programie telewizyjnym grupę dzieci z uszkodzeniem układu nerwowego, które według niego miało związek ze szczepieniem DTwP. W konsekwencji zmniejszyła się liczba dzieci szczepionych DTwP, co z kolei doprowadziło do epidemii krztuśca w Anglii z dużą liczbą zgonów.

Skuteczność

Pod koniec lat 80. i w latach 90. XX wieku w Europie i Afryce przeprowadzono wiele badań oceniających skuteczność szczepionek przeciwko krztuścowi. W większości z nich uzyskane wyniki porównywano z grupą szczepioną DTwP. Przed przeprowadzeniem ostatecznych badań dotyczących skuteczności DTaP zdecydowano o konieczności ustalenia uniwersalnych definicji przypadku. W tym celu w styczniu 1991 roku w Genewie odbyło się spotkanie komitetu WHO, na którym sformułowano „podstawową definicję przypadku WHO”. Tę definicję lub jej niewielką modyfikację zastosowano w 6 z 8 późniejszych badań klinicznych. Zgodnie z definicją przypadku WHO (na którą duży wpływ mieli przedstawiciele ze Szwecji i NIH) za krztusiec uznaje się chorobę z napadowym kaszlem utrzymującym się przez ≥21 dni i potwierdzonym zakażeniem B. pertussis.

Nie wszyscy członkowie komitetu WHO, w tym J.D.C., zgodzili się z zaproponowaną definicją przypadku. Według J.D.C. definicja pomijająca rzeczywiste przypadki zachorowań jest nielogiczna. W przypadku zastosowania tej definicji w obliczeniach szczepionki, które zmniejszają nasilenie choroby, ale jej nie zapobiegają, osiągną skuteczność podobną do skuteczności znacznie lepszych szczepionek, zapobiegających zachorowaniom na krztusiec o łagodnym i typowym przebiegu.

Wyniki badań przeprowadzonych pod koniec lat 80. i w latach 90. XX wieku oceniających 6 DTwP podsumowano w tabeli 1.

Zarówno badacze z Włoch i Szwecji, jak i niektórzy naukowcy z NIH wierzyli, że encefalopatia występowała po podaniu DTwP. Dlatego jako kontrolną szczepionkę DTwP chcieli znaleźć taką serię szczepionki całokomórkowej, która byłaby mniej reaktogenna. Taką pojedynczą serię stosowano we Włoszech i Szwecji.

W badaniu przeprowadzonym w Erlangen (Niemcy) zauważono inny błąd systematyczny, który mógł zawyżyć skuteczność wszystkich szczepionek DTwP i DTaP ocenianych w badaniach.19

Tabela 1. Skuteczność 6 szczepionek DTwP (lata 90. XX w.)a
Lokalizacja Szczepionka Skutecznośćb
Senegal Pasteur Mérieux Sérums et Vaccins 92% (95% CI: 86–99)
Włochy Connaught, USA 23% (95% CI: 1–40)
Szwecja Connaught, USA 48% (95% CI: 37–58)
Erlangen, Niemcy Lederle, USA 93% (95% CI: 89–96)
Monachium, Niemcy Behringwerke AG 96% (95% CI: 71–100)
Moguncja, Niemcy Behringwerke AG lub Smithkline Beecham Biologicals 89% (95% CI: 77–95)
a Opracowano na podstawie 13–18 pozycji piśmiennictwa.
b definicja przypadku WHO
CI – przedział ufności, DTwP – całokomórkowa szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi

Szczepionki bezkomórkowe

Wprowadzenie

W 1979 roku Margaret Pittman opublikowała hipotezę dotyczącą toksyny krztuścowej i reakcji po podaniu DTwP.20 Następnie w 1984 roku opublikowała artykuł sugerujący, że krztusiec jest chorobą uwarunkowaną działaniem toksyny krztuścowej.21* Ponieważ szczepienie DTwP wiązało się ze znaczącymi zdarzeniami niepożądanymi, na podstawie teorii dr Pittman powstał pomysł o możliwości opracowania mniej reaktogennych szczepionek bezkomórkowych.

Yuji Sato z Japonii w czasie stażu szkoleniowego w NIH/FDA był pod dużym wpływem dr Pittman. Po powrocie do Japonii (do japońskiego odpowiednika NIH) rozpoczął produkcję szczepionki zawierającej toksoid krztuścowy (PT).22 Jego metodę zastosowało 6 różnych producentów szczepionek. Chociaż jego celem była produkcja szczepionki zawierającej wyłącznie PT, wszystkie eksperymentalne szczepionki zawierały hemaglutyninę włókienkową (FHA), pertaktynę (PRN) i fimbrie typu 2 (FIM-2). W latach 80. opracowano wiele bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi, a w latach 90. przeprowadzono ostateczne badania nad skutecznością różnych preparatów typu DTaP.

Reaktogenność

Żadna ze wstępnych szczepionek bezkomórkowych praktycznie nie zawierała lipidu A (endotoksyny), dlatego oczekiwano, że nie będą one powodować reakcji poszczepiennych. Potwierdzono to w różnych badaniach nad skutecznością wszystkich eksperymentalnych szczepionek, w których grupę kontrolną stanowiły osoby zaszczepione DTwP.14-18

Skuteczność

Skuteczność szczepionek oceniono w 7 badaniach przeprowadzonych w 4 krajach (p. tab. 2).

Tabela 2. Skuteczność DTaP (7 badań klinicznych)a
Lokalizacja Typ badania Szczepionka Skutecznośćb
Szwecja, Göteborg podłużne PT 71% (95% CI: 63–78)
Szwecja, Sztokholm podłużne 5-składnikowa (PT, FHA, PRN, FIM2–3) 85% (95% CI: 81–89)
Włochy, Rzym podłużne 3-składnikowa (PT, FHA, PRN), GSK 84% (95% CI: 67–90)
3-składnikowa (PT, FHA, PRN), Chiron 84% (95% CI: 67–90)
Niemcy, Erlangen podłużne 4-składnikowa (PT, FHA, PRN, FIM2) 81,5% (dolna granica jednostronnego 95% CI: 74,7)
Senegal kliniczno-kontrolne 2-składnikowa (PT, FHA) 2,69 (DTaP vs DTwP [95% CI: 1,13–6,39])
Niemcy, Moguncja z udziałem dzieci narażonych na kontakt z krztuścem w środowisku domowym 3-składnikowa (PT, FHA, PRN) 88,7% (95% CI: 76,6–94,6)
Niemcy, Monachium kliniczno-kontrolne 2-składnikowa (PT, FHA) 93% (95% CI: 63–99)
a Opracowano na podstawie 13–18 pozycji piśmiennictwa.
b definicja przypadku WHO
CI – przedział ufności, DTaP – bezkomórkowa szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi, DTwP – całokomórkowa szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi, FHA – hemaglutynina włókienkowa, FIM – fimbrie, PT – toksoid krztuścowy, PRN – pertaktyna

Tdap

Dzięki Światowej Inicjatywie Przeciwko Krztuścowi (Global Pertussis Initiative – GPI) i innym uświadomiono sobie, że wielu dorosłych choruje na krztusiec i przenosi zakażenie na małe dzieci.1,2,23-30,31*,32-35 Obserwacje te stały się bodźcem dla producentów do opracowania szczepionek przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi ze zmniejszoną dawką toksoidu błoniczego i bezkomórkowych antygenów krztuśca (Tdap). Niedługo potem firmy GSK i Sanofi Pasteur wyprodukowały Tdap. Początkowo w USA zarejestrowano je do stosowania jako jednorazowe szczepienie. Jeszcze 10 lat temu kobiety w ciąży szczepiono tylko przeciwko tężcowi. Z uwagi na ciężki przebieg krztuśca u młodych niemowląt Tdap stosowano niezwłocznie po porodzie. Następnie, po tym jak Wielka Brytania wprowadziła jako pierwsza szczepienie ciężarnych Tdap, podawanie tej szczepionki w czasie ciąży stało się rutynowym postępowaniem.36 Spowodowało to znaczne zmniejszenie liczby zgonów i zachorowań na krztusiec o ciężkim przebiegu u dzieci w pierwszych 2 miesiącach życia. Jednak w USA odsetek kobiet zaszczepionych Tdap w czasie ciąży wynosi obecnie tylko około 50%. W niektórych programach (np. Northern California Kaiser) wskaźnik wyszczepialności był na poziomie około 95%. W poradniach ginekologiczno-położniczych UCLA wartość ta przekraczała 85%, podczas gdy w poradniach w szpitalu UCLA, które nie były związane z tą uczelnią, Tdap stosowano bardzo rzadko. Te różnice są uwarunkowane różnymi czynnikami, na przykład brakiem chłodziarek w poradniach oraz kwestiami ubezpieczeniowymi.

Szczepienie przypominające Tdap dzieci w wieku 10–11 lat w USA miało interesujące skutki. W 3 badaniach wstępna skuteczność wyniosła około 70%, jednak po 3 latach skuteczność rzeczywista zmniejszyła się niemal do 0.7*

Omówienie

Skuteczność współcześnie stosowanych DTaP jest wyraźnie mniejsza od dobrych pod względem skuteczności DTwP. Przyczyną tego jest typ odpowiedzi immunologicznej (Th2 vs Th1, Th17), supresja powiązanych epitopów (linked epitope suppression), równowaga antygenów w preparatach typu Tdap i zmiany w genomie pałeczki krztuśca.7*

Rodzaje odpowiedzi T-komórkowej

Zakażenie B. pertussis lub szczepienie DTwP generuje swoistą pamięć immunologiczną z udziałem limfocytów Th17 i Th1. Natomiast u osób zaszczepionych DTaP dominuje odpowiedź Th2. W porównaniu z dominującą odpowiedzią limfocytów Th2, odpowiedź Th17/Th1 zapobiega zakażeniu i zachorowaniu, a także zapewnia długotrwałą ochronę.

Supresja powiązanych epitopów

Zjawisko to polega na hamowaniu przez komórki B pamięci odpowiedzi naiwnych limfocytów B na epitopy pałeczki krztuśca. Wynika to z tego, że komórki B pamięci są liczniejsze, a ich receptory mają silniejsze powinowactwo do antygenu. Przy równoczesnym wprowadzaniu nowych i znanych antygenów odpowiedź immunologiczna na nowe epitopy jest hamowana przez silniejszą odpowiedź na znane epitopy. Współpracując ze szwedzkimi badaczami, J.D.C. zaobserwował, że dzieci zaszczepione preparatem zawierającym PT/FHA, które zachorowały mimo szczepienia, nie wytworzyły przeciwciał przeciwko PRN i FIM, lecz tylko przeciwko PT i FHA. Praktyczne znaczenie zjawiska supresji powiązanych epitopów wykazano w badaniu przeprowadzonym w Australii.37** W ciągu 12 lat obserwacji średnie roczne ryzyko zachorowania na krztusiec z kontaktu u dzieci zaszczepionych DTwP w ramach szczepienia pierwotnego wyniosło 5,2%, a u dzieci zaszczepionych DTaP – 13,2% (p. Szczepienie niemowląt przeciwko krztuścowi: większe bezpieczeństwo za cenę krótszej ochrony? – przyp. red.).

Równowaga antygenów w szczepionkach bezkomórkowych7*

Spośród badań dotyczących skuteczności szczepionek przeprowadzonych w latach 90. XX wieku tylko z 2 można wyciągnąć wnioski na temat serologicznych korelatów odporności. W obu badaniach stwierdzono, że największą skutecznością rzeczywistą odznaczały się przeciwciała przeciwko PRN lub FIM (ok. 70%), a duże stężenie przeciwciał przeciwko PT zmniejszało efektywność przeciwciał przeciwko FIM. Dodatkowo w szwedzkim badaniu duże stężenie przeciwciał przeciwko PT zmniejszało efektywność przeciwciał przeciwko PRN, natomiast w badaniu przeprowadzonym w Niemczech nie odnotowano takiej zależności. W obu badaniach stwierdzono również, że przeciwciała przeciwko FHA nie wpływały na efekt ochronny szczepionek (gdy obecne były również przeciwciała przeciwko PT, PRN i FIM – przyp. red.).

Zmiany w genomie B. pertussis7*

W okresie stosowania DTwP nie obserwowano zmian w genomie B. pertussis. DTwP zawierają około 3000 białek. Całkowita liczba „ochronnych antygenów” w DTwP jest nieznana, ale są to prawdopodobnie wszystkie autotransportery, a także inne białka. Natomiast DTaP zawierają maksymalnie 5 białek. Obecnie w erze stosowania DTaP doszło do różnych zmian w genomie B. pertussis (zmiana allelu ptx P1 na ptx P3), częstszego występowania szczepów FIM-3B i pojawienia się szczepów niewytwarzających PRN. Aktualnie jedyną istotną zmianą są szczepy niewytwarzające PRN. Sugeruje to, że 3-składnikowa szczepionka firmy GSK będzie mniej skuteczna od 5-składnikowej szczepionki firmy Sanofi Pasteur. Ponieważ jednak przeciwciała przeciwko podjednostce B PT chronią przed chorobą o cięższym przebiegu, różnica między tymi preparatami będzie widoczna dopiero w ocenie skuteczności w zapobieganiu zachorowaniom o łagodnym przebiegu.

Działania w kierunku kontroli zachorowań na krztusiec

Aktualnie w USA dostępnych jest kilka DTaP. Szczepionki te zawierają również inne antygeny, na przykład antygeny wirusów polio (IPV) i zapalenia wątroby typu B. W zależności od szczepionki stosuje się je w ramach programu powszechnych szczepień w wieku 2, 4, 6 i około 15 miesięcy, a także w wieku 4–6 lat. Co ważne, Tdap powinna otrzymać każda kobieta między 27. a 36. tygodniem każdej ciąży.

Chociaż szczepienie Tdap zaleca się wszystkim dzieciom przed okresem dojrzewania, według opinii jednego z autorów artykułu (J.D.C.) nie jest to konieczne. Tdap powinno się raczej podawać w razie pojawienia się ognisk epidemicznych, a nie stosować kosztowną profilaktykę przeciwdrobnoustrojową lub leczenie. Alternatywną, lecz kosztowną strategią, jest szczepienie Tdap co 3 lata wszystkich osób zaszczepionych pierwotnie DTaP. U dorosłych szczepionych w dzieciństwie DTwP można by wprowadzić program szczepień przypominających co 10 lat.

Przyszłość7*

Chociaż aktualnie trwają prace nad nowymi DTaP, J.D.C. uważa, że działania te nie zakończą się sukcesem, ponieważ nie znamy wymaganej liczby ochronnych antygenów. Locht i wsp. z Lille (Francja) opracowali „żywą” szczepionkę, która dała obiecujące wyniki we wstępnych badaniach, jednak jej aktualny status jest nieznany.

Autorzy artykułu preferują opracowanie nowych DTwP o mniejszej reaktogenności. Można zmodyfikować lipid A zawarty w DTwP, tak aby zachował swoją immunogenność i stracił zdolność do wywoływania reakcji poszczepiennych. Chociaż zagadnieniem tym zainteresowało się 2 producentów, motywacja do uruchomienia prac w tym kierunku jest mała z uwagi na duże koszty.

Wnioski

Na przestrzeni lat zgromadzono jednoznaczne dowody potwierdzające skuteczność szczepionek przeciwko krztuścowi i ich znaczący wpływ na zdrowie publiczne. Mimo wad aktualnie dostępnych DTaP, ich powszechne stosowanie pozwala zapobiec większości zachorowaniom na krztusiec i praktycznie wszystkim zgonom z powodu tej choroby.

Piśmiennictwo i zalecana lektura:

Szczególnie interesujące prace, opublikowane w ciągu roku objętego przeglądem, oznaczono jako:
* szczególnie interesujące
** wyjątkowo interesujące
1. Mattoo S., Cherry J.D.: Molecular pathogenesis, epidemiology, and clinical manifestations of respiratory infections due to Bordetella pertussis and other Bordetella subspecies. Clin. Microbiol. Rev., 2005; 18: 326–382
2. Cherry J.D., Heininger U.: Pertussis and other Bordetella infections. (In:) Feigin and Cherry’s textbook of pediatric infectious diseases. 8th ed., Vol. 1. Philadelphia, PA, Elsevier, 2019: 115 977
3. Guiso N., Meade B.D., Wirsing von König C.H.: Pertussis vaccines: the first hundred years. Vaccine, 2020; 38: 1271–1276
4. Bordet J., Gengou O.: LE microbe de la coqueluche. Ann. Inst. Pasteur (Paris), 1906; 20: 48–68
5. Cherry J.D.: The epidemiology of pertussis and pertussis immunization in the United Kingdom and the United States: a comparative study. Curr. Probl. Pediatr., 1984; 14: 1–78
6. Cherry J.D., Brunell P.A., Golden G.S., Karzon D.T.: Report of the task force on pertussis and pertussis immunization 1988. Pediatrics, 1988; 81: 939–984
7. * Cherry J.D.: The 112-year odyssey of pertussis and pertussis vaccines mistakes made and implications for the future. J. Pediatr. Infect. Dis. Soc., 2019; 8: 334–341
W artykule zwrócono uwagę na zjawisko supresji powiązanych epitopów (linked-epitope suppression).
8. Cody C.L., Baraff L.J., Cherry J.D., et al.: Nature and rates of adverse reactions associated with DTP and DT immunizations in infants and children. Pediatrics, 1981; 68: 650–660
9. Baraff L.J., Manclark C.R., Cherry J.D., et al.: Analyses of adverse reactions to diphtheria and tetanus toxoids and pertussis vaccine by vaccine lot, endotoxin content, pertussis vaccine potency and percentage of mouse weight gain. Pediatr. Infect. Dis. J., 1989; 8: 502–507
10. Cherry J.D.: Pertussis and the vaccine controversy. (In:) Root R.K., Griffiss J.M., Warren K.S., et al. (eds): Immunization. New York, NY, Churchill Livingstone, 1989: 4763
11. Coulter H.L., Fisher B.L.: DPT: a shot in the dark. Harcourt Brace Jovanovich; 1985
12. Cherry J.D.: Pertussis vaccine encephalopathy: it is time to recognize it as the myth that it is. JAMA, 1990; 263: 1679–1680
13. Simondon F., Preziosi M.P., Yam A., et al.: A randomized double-blind trial comparing a two-component acellular to a whole-cell pertussis vaccine in Senegal. Vaccine, 1997; 15: 1606–1612
14. Greco D., Salmaso S., Mastrantonio P., et al.: A controlled trial of two acellular vaccines and one whole-cell vaccine against pertussis. Progetto Pertosse Working Group. N. Engl. J. Med., 1996; 334: 341–348
15. Olin P., Rasmussen F., Gustafsson L., et al.: Randomised controlled trial of two-component, three-component, and five-component acellular pertussis vaccines compared with whole-cell pertussis vaccine. Ad Hoc Group for the Study of Pertussis Vaccines. Lancet, 1997; 350: 1569–1577
16. Stehr K., Cherry J.D., Heininger U., et al.: A comparative efficacy trial in Germany in infants who received either the Lederle/Takeda acellular pertussis component DTP (DTaP) vaccine, the Lederle whole-cell component DTP vaccine, or DT vaccine. Pediatrics, 1998; 101 (Pt 1): 1–11
17. Liese J.G., Meschievitz C.K., Harzer E., et al.: Efficacy of a two-component acellular pertussis vaccine in infants. Pediatr. Infect. Dis. J., 1997; 16: 1038–1044
18. Schmitt H.J., von König C.H., Neiss A., et al.: Efficacy of acellular pertussis vaccine in early childhood after household exposure. JAMA, 1996; 275: 37–41
19. Cherry J.D., Heininger U., Stehr K., Christenson P.: The effect of investigator compliance (observer bias) on calculated efficacy in a pertussis vaccine trial. Pediatrics, 1998; 102 (4 Pt 1): 909–912
20. Pittman M.: Pertussis toxin: the cause of the harmful effects and prolonged immunity of whooping cough. A hypothesis. Rev. Infect. Dis., 1979; 1: 401–412
21. * Pittman M.: The concept of pertussis as a toxin-mediated disease. Pediatr. Infect. Dis., 1984; 3: 467–486
Ten artykuł i jego błędne założenia doprowadził do powstania współczesnych suboptymalnych preparatów DTaP.
22. Sato Y., Kimura M., Fukumi H.: Development of a pertussis component vaccine in Japan. Lancet, 1984; 1: 122–126
23. Mink C.M., Cherry J.D., Christenson P., et al.: A search for Bordetella pertussis infection in university students. Clin. Infect. Dis., 1992; 14: 464–471
24. Schmitt-Grohé S., Cherry J.D., Heininger U., et al.: Pertussis in German adults. Clin. Infect. Dis., 1995; 21: 860–866
25. Deville J.G., Cherry J.D., Christenson P.D., et al.: Frequency of unrecognized Bordetella pertussis infections in adults. Clin. Infect. Dis., 1995; 21: 639–642
26. Deen J.L., Mink C.A., Cherry J.D., et al.: Household contact study of Bordetella pertussis infections. Clin. Infect. Dis., 1995; 21: 1211–1219
27. Cherry J.D.: The role of Bordetella pertussis infections in adults in the epidemiology of pertussis. Dev. Biol. Stand., 1997; 89: 181–186
28. Vincent J.M., Cherry J.D., Nauschuetz W.F., et al.: Prolonged afebrile nonproductive cough illnesses in American soldiers in Korea: a serological search for causation. Clin. Infect. Dis., 2000; 30: 534–539
29. Jackson L.A., Cherry J.D., Wang S.P., Grayston J.T.: Frequency of serological evidence of Bordetella infections and mixed infections with other respiratory pathogens in university students with cough illnesses. Clin. Infect. Dis., 2000; 31: 3–6
30. Hodder S.L., Cherry J.D., Mortimer E.A. Jr, et al.: Antibody responses to Bordetella pertussis antigens and clinical correlations in elderly community residents. Clin. Infect. Dis., 2000; 31: 7–14
31. *Strebel P., Nordin J., Edwards K., et al.: Population-based incidence of pertussis among adolescents and adults, Minnesota, 1995–1996. J. Infect. Dis., 2001; 183: 1353–1359
W tym artykule po raz pierwszy przedstawiono wskaźniki zapadalności na krztusiec u dorosłych i nastolatków.
32. Cherry J.D.: Adult pertussis in the pre and postvaccine eras: lifelong vaccine-induced immunity? Expert. Rev. Vaccines, 2014; 13: 1073–1080
33. Bisgard K.M., Pascual F.B., Ehresmann K.R., et al.: Infant pertussis: who was the source? Pediatr. Infect. Dis. J., 2004; 23: 985–989
34. Kowalzik F., Barbosa A.P., Fernandes V.R., et al.: Prospective multinational study of pertussis infection in hospitalized infants and their household contacts. Pediatr. Infect. Dis. J., 2007; 26: 238–242
35. Wendelboe A.M., Njamkepo E., Bourillon A., et al.: Transmission of Bordetella pertussis to young infants. Pediatr. Infect. Dis. J., 2007; 26: 293–299
36. Amirthalingam G., Andrews N., Campbell H., et al.: Effectiveness of maternal pertussis vaccination in England: an observational study. Lancet, 2014; 384: 1521–1528
37. ** Sheridan S.L., Ware R.S., Grimwood K., Lambert S.B.: Number and order of whole cell pertussis vaccines in infancy and disease protection. JAMA, 2012; 308: 454–456
W tym artykule zweryfikowano znaczenie zjawiska supresji powiązanych epitopów i opisano zapadalność na krztusiec w okresie 12 lat.

Komentarz

prof. dr hab. n. med. Leszek Szenborn
Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Cieszy mnie, że Redakcja „Medycyny Praktycznej – Szczepienia” zdecydowała się opublikować ten nietypowy – jeśli chodzi o praktyczne zastosowanie – artykuł. Pierwszy autor publikacji, 91-letni profesor James D. Cherry, jest dla mnie wielkim autorytetem w dziedzinie chorób infekcyjnych dzieci oraz głównym autorem 2-tomowego „Feigin and Cherrys’s Textbook of Pediatric Infectious Diseases”, które doczekało się już 8 wydań i służy mi od wielu lat jako przewodnik w tej dziedzinie. Profesor J. D. Cherry jest wybitnym znawcą w dziedzinie krztuśca oraz jego zapobiegania, dlatego warto się zapoznać z opinią autora na temat profilaktyki krztuśca w przeszłości, obecnie oraz w przyszłości.

Sporo miejsca poświęcono działaniom środowisk antyszczepionkowych w latach 80. ubiegłego wieku, które za głównego przeciwnika obrały sobie całokomórkową (wP) szczepionkę przeciwko krztuścowi. Do tego czasu, dzięki powszechnym programom szczepień, udało się zmniejszyć liczbę zachorowań i zgonów z powodu krztuśca o 99%. Echa tamtych pionierskich zmagań i naukowego podejścia do medialnych zarzutów dotarły do Polski z dużym opóźnieniem, bo dopiero w latach 90. W czasie studiów nie uczyłem się o występowaniu takich zjawisk, jak epizod hipotoniczno-hiporeaktywny (HHE) oraz nieutulony płacz, które jako młody ojciec obserwowałem w związku czasowym z przebytymi szczepieniami u własnych dzieci. Występowanie tych niepożądanych objawów poszczepiennych zrozumiałem dopiero 10 lat później i ostatecznie mogę potwierdzić dobre rokowanie.

J. D. Cherry przyczynił się też do udowodnienia braku związku między DTwP a zespołem nagłego zgonu niemowlęcia (SIDS) oraz zanegowania bezpośredniej roli zakażenia pałeczkami krztuśca jako ewentualnej przyczyny tego zespołu.1,2 Z powodu jego konsekwentnych dążeń do potwierdzenia braku związku między szczepieniami a występowaniem encefalopatii, antyszczepionkowe grupy rodziców nazywały go (współcześnie hejtowały) „sługasem” przemysłu farmaceutycznego, ponieważ otrzymał stypendium na badania nad krztuścem. „Ktoś napisał książkę, w której napisał, że jestem najgorszą osobą, jaka kiedykolwiek żyła”, „Ludzie zeznający w procesach oskarżali mnie o różne rzeczy. Otrzymałem nawet telefony i listy zawierające groźby wyrządzenia krzywdy” – wspomina prof. Cherry.3

Warto zwrócić uwagę na omówione przez autorów artykułu znaczenie definicji przypadku, dotyczące długości kaszlu oraz błędu systematycznego wyboru tego samego preparatu w grupach kontrolnych w kilku różnych badaniach klinicznych oceniających skuteczność szczepionek przeciwko krztuścowi. Kaszel utrzymujący się przez >3 tygodnie jako wskaźnik zakażenia musi znacząco zmniejszać skuteczność szczepień. Wskazują na to badania przeanalizowane przez Herwaldt, w których wykazano, że u 20–25% osób z kaszlem utrzymującym się przez >1 tydzień potwierdzono jego krztuścową etiologię.4 Interesująco opisano historię rozwoju szczepionek bezkomórkowych (aP). Autorzy uznali ich mniejszą skuteczność w porównaniu z wcześniej stosowanymi szczepionkami całokomórkowymi. Jednak ze względu na jednoznacznie korzystniejszy profil bezpieczeństwa szczepionek aP, w obliczu zmniejszającego się zaufania do szczepień ich stosowanie pozostaje standardem. Spektakularnym dowodem ich lepszej tolerancji są doświadczenia kanadyjskie. Po zastąpieniu w programie szczepień DTwP preparatami typu aP odsetek przyjęć do szpitali z powodu drgawek gorączkowych w ciągu 3 dni po podaniu szczepionek zawierających komponentę krztuścową zmniejszył się o 79%, a odsetek przyjęć z powodu HHE o 60–67%.5 Ze względu na zmniejszającą się z upływem czasu skuteczność aP w kontroli krztuśca należy stosować odpowiednie strategie podawania dawek przypominających, zwłaszcza ciężarnym, młodzieży i dorosłym podatnym na zachorowanie i mogących przenosić zakażenie (strategia kokonu, szczepienia personelu medycznego). W Polsce mamy jeszcze dużo do zrobienia w tej ostatniej grupie. W związku z wprowadzeniem w konsekwencji pandemii COVID-19 nieswoistych metod zapobiegania transmisji patogenów oddechowych nastąpiły spektakularne zmiany w epidemiologii chorób układu oddechowego wywołanych przez wirusy RS, grypy oraz pałeczki krztuśca. Liczba zgłoszonych w Polsce zachorowań na krztusiec była rekordowo mała: w 2019 roku było ich 1629, w 2020 roku – 743, a w 2021 roku – 180 przypadków. W pierwszych 10 miesiącach bieżącego roku (do 15 października 2022 r.) odnotowano 218 przypadków.6 Ponowne zwiększenie liczby przypadków, po pandemicznej zapaści, obserwuję we wszystkich krajach europejskich. Ograniczenie krążenia pałeczek krztuśca w populacji przełożyło się na brak naturalnych subklinicznych zakażeń poprawiających odporność. Na pewno doprowadzi to do kumulacji osób wrażliwych i dużych epidemii krztuśca nie tylko w Polsce. Wpłynie na to również niedostateczne rozpowszechnienie szczepień przeciwko krztuścowi wśród dorosłych oraz zaniedbania w zakresie ich wykonywania ze względu na pandemię u starszych dzieci i młodzieży. Ostatnia epidemia krztuśca w Polsce miała miejsce w 2016 roku. W naturalnym cyklu zachorowań epidemie występowały co 3–4 lata. Jestem ciekawy, jak długo poczekamy na tę popandemiczną epidemię w Polsce. Mam przeczucie, że będzie ona znacząca. W oczekiwaniu na nową, zapowiedzianą w artykule szczepionkę, pozostają nam odpowiednie dla wieku strategie szczepień i sprawdzone w pandemii nieswoiste metody zapobiegania.

Piśmiennictwo do komentarza:

1. Heininger U., Kleemann W.J., Cherry J.D.; Sudden Infant Death Syndrome Study Group: A controlled study of the relationship between Bordetella pertussis infections and sudden unexpected deaths among German infants. Pediatrics, 2004; 114 (1): e9–e15
2. Cherry J.D., Paddock C.D., Greer P.W., Heininger U.: The respiratory pathology in infants with sudden unexpected deaths in whom respiratory specimens were initially PCR-positive or PCR-negative for Bordetella pertussis. Infection, 2011; 39 (6): 545–548
3. https://newsroom.ucla.edu/stories/pediatric-disease-researcher-always-up-for-challenge
4. Herwaldt L.A.: Pertussis in adults. What physicians need to know. Arch. Intern. Med., 1991; 151 (8): 1510–1512
5. Le Saux N., Barrowman N.J., Moore D.L. i wsp.: Decrease in hospital admissions for febrile seizures and reports of hypotonic-hyporesponsive episodes presenting to hospital emergency departments since switching to acellular pertussis vaccine in Canada: a report from IMPACT. Pediatrics, 2003; 112 (5): e348
6. http://wwwold.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/2022/INF_22_10A.pdf
Zobacz także

Reklama

Zbiórka dla szpitali w Ukrainie!

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań