Jednodawkowy schemat szczepienia przeciwko HPV?

Skróty: HPV – ludzki wirus brodawczaka, HPV-2 – 2-walentna szczepionka przeciwko HPV, HPV-4 – 4-walentna szczepionka przeciwko HPV, HPV-9 – 9-walentna szczepionka przeciwko HPV, RCT – badanie z randomizacją, WHO – Światowa Organizacja Zdrowia

Znaczenie szczepień przeciwko HPV

Ludzki wirus brodawczaka (HPV) jest najczęstszą na świecie infekcją wirusową przenoszoną drogą kontaktów seksualnych, a większość zakażeń przebiega bezobjawowo i ustępuje samoistnie. Przewlekłe zakażenie typami onkogennymi HPV, zwłaszcza 16 i 18, może jednak prowadzić do rozwoju zmian przedrakowych i raka szyjki macicy. Rak szyjki macicy pozostaje czwartą co do częstości przyczyną zgonów z powodu nowotworów u kobiet – każdego roku na świecie odnotowuje się >600 000 nowych zachorowań na raka szyjki macicy, z których aż 90% występuje w krajach o niskich i średnich dochodach, gdzie dostęp do badań przesiewowych i leczenia jest ograniczony. Typy 16 i 18 odpowiadają łącznie za około 71% przypadków raka szyjki macicy, a HPV jest także istotnym czynnikiem etiologicznym raka odbytu, prącia oraz nowotworów okolicy głowy i szyi.^1,2

Skuteczność szczepionek przeciwko HPV – zarówno 2- (HPV-2), 4- (HPV-4), jak i 9-walentnej (HPV-9) – potwierdzono w przedrejestracyjnych badaniach z randomizacją (RCT) oraz w populacyjnych badaniach obserwacyjnych z grupą kontrolną przeprowadzonych już po wprowadzeniu szczepionek do praktyki klinicznej. W przeglądzie systematycznym piśmiennictwa Kurosawy i wsp. (2022) wykazano, że wszystkie szczepionki przeciwko HPV znacznie zmniejszają ryzyko przewlekłego zakażenia HPV oraz rozwoju zmian dysplastycznych szyjki macicy co najmniej średniego (CIN2+) lub dużego (CIN3+) stopnia.³ W dużym badaniu kohortowym przeprowadzonym w Szwecji, w którym w ramach programu powszechnego stosowano HPV-4, wykazano, że szczepienie przeprowadzone <17. roku życia zmniejszyło ryzyko raka szyjki macicy aż o 88%, a szczepienie między 17. a 30. rokiem życia o około 53%.^4,5 Z kolei w brytyjskim populacyjnym badaniu kohortowym, w którym oceniono efekty programu szczepień z użyciem HPV-2 rozpoczętego w 2008 roku, wykazano, że szczepienie wykonane w wieku 12–13 lat zmniejszyło zapadalność na raka szyjki macicy o 87%, natomiast na CIN3+ o 97% w populacji młodych kobiet.⁶ Wyniki te jednoznacznie potwierdzają kluczową rolę szczepień przeciwko HPV w eliminacji raka szyjki macicy jako problemu zdrowia publicznego oraz wskazują, że największe korzyści osiągają dziewczęta zaszczepione przed rozpoczęciem aktywności seksualnej.

Dotychczasowe schematy szczepienia przeciwko HPV

Początkowo krajowe programy szczepień przeciwko HPV realizowano w schemacie 3-dawkowym, co wynikało z danych rejestracyjnych (opierających się na wynikach dużych RCT) dostępnych preparatów i miało zapewniać optymalną immunogenność, skuteczność kliniczną oraz trwałość odpowiedzi poszczepiennej. W 2014 roku, na podstawie badań, w których wykazano, że odpowiedź immunologiczna na 2 dawki u dziewcząt w wieku 9–14 lat była niegorsza niż na 3 dawki u starszych kobiet, Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaktualizowała swoje stanowisko i zaleciła schemat 2-dawkowy w tej grupie wiekowej. Zmiana ta miała na celu uproszczenie realizacji krajowych programów szczepień, zmniejszenie ich kosztów oraz zwiększenie wyszczepialności, szczególnie w krajach o ograniczonych zasobach.^2,7

Potrzeba dalszego uproszczenia schematu szczepienia

W związku z rozwojem wakcynologii i tym samym zwiększającą się liczbą zalecanych szczepień jednym z priorytetów zdrowia publicznego jest dążenie do optymalizacji kalendarza szczepień. Zmniejszenie liczby dawek w schemacie, przy zachowaniu akceptowalnej skuteczności szczepienia, daje szansę na uproszczenie organizacji programu, zwiększenie akceptacji szczepień przez pacjentów oraz lepsze wykorzystanie ograniczonych zasobów systemu ochrony zdrowia. W ostatnich latach obserwujemy dynamiczny rozwój prac nad nowymi szczepionkami, a w fazie badań klinicznych znajdują się kolejne potencjalne preparaty. Wprowadzenie do stosowania szczepionek przeciwko kolejnym chorobom zakaźnym wiąże się z koniecznością znalezienia miejsca w programie szczepień, także pod względem organizacyjnym.

Przesłanki do uproszczenia schematu szczepienia przeciwko HPV

Przesłanki epidemiologiczne

Z perspektywy populacyjnej uproszczony schemat szczepienia może być uzasadniony w przypadku patogenów, dla których udokumentowano istotny efekt populacyjny. Duża wyszczepialność zmniejsza krążenie wirusa w populacji, co pośrednio chroni także osoby nieszczepione. Taki efekt dotyczy także HPV – przy odpowiednio dużym odsetku zaszczepionych transmisja wirusa znacznie się zmniejsza, a populacyjny efekt szczepienia może przeważyć nad niewielkim zmniejszeniem skuteczności indywidualnej w przypadku zastosowania schematu uproszczonego.⁸

Jednym z podstawowych elementów, dzięki któremu można uzyskać odporność populacyjną, jest redukcja ryzyka transmisji zakażenia, co wykazano dla szczepień przeciwko HPV.^9-11

Przesłanki immunologiczne

Szczepionki przeciwko HPV zawierają cząsteczki wirusopodobne (VLP) białka L1, które wywołują silną odpowiedź humoralną. Cechą charakterystyczną szczepionek VLP jest indukcja długo żyjących komórek plazmatycznych oraz produkcja przeciwciał o dużej awidności – odpowiedź immunologiczna po podaniu 1 dawki szczepionki jest znacznie większa niż po naturalnym zakażeniu.^12-14

Dowody skuteczności jednodawkowego schematu szczepienia przeciwko HPV

Dane wskazujące, że schemat jednodawkowy może być skuteczną alternatywą dla schematu 2- i 3-dawkowego, są różnej jakości. Początkowo były to głównie dane z badań obserwacyjnych dotyczące osób, które (mimo zaleceń) z różnych przyczyn otrzymały tylko 1 dawkę szczepionki. Wyniki tych badań dały podwaliny pod przeprowadzenie RCT, w których porównano immunogenność schematu jednodawkowego ze schematami wielodawkowymi. Na przykład długoterminowe dane obserwacyjne pochodzą z badania International Agency for Research on Cancer (IARC) przeprowadzonego w Indiach. Wykazano w nim, że w 12-letnim okresie obserwacji skuteczność 1 dawki HPV-4 w zapobieganiu przetrwałemu zakażeniu typem 16 i 18 była podobna do skuteczności 2 lub 3 dawek.^13,14 Również w badaniu CVT przeprowadzonym w Kostaryce wykazano, że w ciągu >11 lat obserwacji 1 dawka HPV-2 zapewniała podobną ochronę przed zakażeniem HPV typu 16 i 18 jak 2 lub 3 dawki.^14,16

Silniejszych dowodów na skuteczność jednodawkowego schematu dostarczają wyniki innych RCT. W badaniu KEN SHE prowadzonym w Kenii w grupie kobiet w wieku 15–20 lat wykazano, że w okresie 36 miesięcy obserwacji skuteczność 1 dawki HPV-2 lub HPV-9 w zapobieganiu przetrwałemu zakażeniu HPV typu 16 i 18 wyniosła ≥97,5%.^14,17 Z kolei w badaniu DoRIS przeprowadzonym w Tanzanii wykazano, że po 2 latach od szczepienia swoiste przeciwciała przeciwko typowi 16 utrzymywały się u 99% dziewcząt zaszczepionych w wieku 9–14 lat 1 dawką HPV oraz u 100% zaszczepionych 2 lub 3 dawkami. W przypadku typu 18 nie udało się spełnić kryterium równoważności, ale przeciwciała również stwierdzono u większości dziewcząt zaszczepionych 1 dawką (98%). Nie wykazano także istotnych różnic w awidności przeciwciał po podaniu 1 dawki oraz 2 i 3 dawek.^14,18

Większość aktualnie dostępnych danych opiera się na porównaniu immunogenności lub skuteczności schematu jednodawkowego z immunogennością lub skutecznością schematu 2- lub 3-dawkowego (p. tab.), dla których potwierdzono dużą skuteczność wobec istotnych klinicznie punktów końcowych (zmiany dysplastyczne szyki macicy dużego stopnia, rak szyjki macicy). Aktualnie trwa kilka badań obserwacyjnych i RCT (np. badania o akronimie ESCUDDO oraz HANDS), w których oceniana jest skuteczność jednodawkowego schematu szczepienia przeciwko HPV w zapobieganiu zmianom dysplastycznym szyjki macicy lub nowotworowym wywołanym przez HPV.¹⁴ Nie należy jednak bagatelizować znaczenia badań immunogenności jako wyznacznika ochrony poszczepiennej, gdyż, jak wspomniano, w przypadku HPV odpowiedź humoralna ma szczególnie istotne znaczenie.

Dysponujemy także wynikami badań opartych na modelowaniu matematycznym, które pomagają przewidzieć efekty programów szczepień przeciwko HPV przy zastosowaniu schematu jednodawkowego. Jedna z takich analiz wskazuje, że 1 dawka szczepionki przeciwko HPV może zmniejszyć częstość zakażenia typem 16 i 18 HPV o około 63% w ciągu 20 lat i o około 97% w ciągu 50 lat. Z kolei analiza przeprowadzona w Wielkiej Brytanii wykazała, że schemat jednodawkowy może dać znaczne populacyjne korzyści zdrowotne, nawet przyjmując bardziej pesymistyczny scenariusz, że jego skuteczność w aspekcie indywidualnym jest nieco mniejsza.¹⁴

Zalecenia WHO i programy szczepień w innych krajach

W grudniu 2022 roku WHO opublikowała aktualizację swojego stanowiska dotyczącego realizacji krajowych programów szczepień przeciwko HPV (p. Programy szczepień przeciwko HPV. Aktualne (2022) stanowisko WHO – przyp. red.). Wskazała, że w ramach krajowych programów szczepień u dziewcząt i chłopców w wieku 9–20 lat można rozważyć zastosowanie schematu jednodawkowego jako równoważnego dla schematu 2- lub 3-dawkowego. Jednocześnie podkreśliła, że u osób w wieku ≥21 lat nadal zaleca się stosować 2 dawki, a u pacjentów z niedoborem odporności – optymalnie 3 dawki.²

WHO zaleciła schemat jednodawkowy przede wszystkim z myślą o krajach o niskich i średnich dochodach, gdzie ograniczenia organizacyjne i finansowe uniemożliwiają skuteczną realizację schematów wielodawkowych. Wprowadzenie uproszczonego schematu szczepienia przyspieszy realizację celów WHO, którymi są: wprowadzenie szczepienia przeciwko HPV do programów szczepień we wszystkich krajach na świecie i osiągniecie wyszczepialności na poziomie 90% w populacji dziewcząt w wieku do 15 lat oraz eliminacja raka szyjki macicy.²

Co ciekawe, na zmianę schematu szczepienia przeciwko HPV z 2-dawkowego na jednodawkowy (u osób bez niedoboru odporności) zdecydowało się również wiele krajów o wysokich dochodach, na przykład Wielka Brytania (od września 2023 r.), Australia i Kanada.^19,20 Należy jednak podkreślić, że są to kraje, które realizują powszechne programy szczepień przeciwko HPV od kilkunastu lat, osiągnęły duże wskaźniki wyszczepialności i niejednokrotnie ochronę populacyjną, co wydaje się warunkiem koniecznym dla zachowania korzyści zdrowotnych w skali zdrowia publicznego po przejściu na schemat jednodawkowy.¹¹

Zalety i ograniczenia schematu jednodawkowego

Realizacja programu szczepień przeciwko HPV w schemacie jednodawkowym może przynieść kilka potencjalnych korzyści: uproszczenie organizacji i realizacji szczepień, oszczędność zasobów systemu opieki zdrowotnej, w tym ograniczenie kosztów, większą akceptację społeczną oraz zwiększenie wyszczepialności. Ograniczeniem może być teoretycznie mniejsza skuteczność szczepienia i krócej utrzymująca się ochrona indywidualna. Szczególną ostrożność należy zachować u osób z niedoborami odporności – w tej populacji zaleca się nadal stosować schematy wielodawkowe.¹

Implikacje dla polskiego programu szczepień przeciwko HPV

W Polsce program powszechnych bezpłatnych szczepień przeciwko HPV rozpoczął się dopiero w czerwcu 2023 roku, wiele lat później niż w innych krajach Unii Europejskiej. Aktualnie obejmuje populację dziewcząt i chłopców w wieku 9–14 lat. Szczepienie realizowane jest w schemacie 2-dawkowym z użyciem szczepionki HPV-2 lub HPV-9 w poradniach podstawowej opieki zdrowotnej lub szkołach (p. Jak realizować szczepienie przeciwko HPV w ramach programu powszechnego? Aktualne (wrzesień 2024) zalecenia Ministra Zdrowia – przyp. red.). Program nie przewiduje odrębnego schematu szczepienia dla dzieci z niedoborem odporności (p. Zasady szczepienia nastolatków przeciwko HPV w Polsce w ramach programu powszechnego – przyp. red.). Dodatkowo dla dzieci do 18. roku życia pełną refundacją apteczną objęta jest HPV-2. Należy pamiętać, że u młodzieży w wieku >15 lat schemat składa się z 3 dawek (dotyczy to także osób z niedoborem odporności niezależnie od wieku).^21,22

Wprowadzenie w przyszłości schematu jednodawkowego mogłoby znacznie uprościć organizację i realizację programu oraz zwiększyć wyszczepialność.

Należy jednak podkreślić, że warunkiem uproszczenia schematu jest duża wyszczepialność przeciwko HPV oraz systematyczne monitorowanie efektów klinicznych programu. Niestety w Polsce wyszczepialność wśród dzieci i nastolatków jest mała i aktualnie wynosi około 14%. Nieco większa jest w rocznikach objętych programem najdłużej i wynosi niecałe 30% wśród dzieci urodzonych w 2010 i 2011 roku.^21,23

Podsumowanie

Aktualnie dostępne dane dotyczące jednodawkowego schematu szczepienia przeciwko HPV pochodzą z badań, w których porównano jego immunogenność lub skuteczność z immunogennością lub skutecznością schematu 2- lub 3-dawkowego o potwierdzonej dużej skuteczności wobec istotnych klinicznie punktów końcowych (zmiany dysplastyczne szyki macicy dużego stopnia, rak szyjki macicy). Trwają badania obserwacyjne i RCT (np. o akronimie ESCUDDO i HANDS), w których oceniana jest skuteczność jednodawkowego schematu szczepienia przeciwko HPV w zapobieganiu zmianom dysplastycznym szyjki macicy lub nowotworowym wywołanym przez HPV. Z punktu widzenia polskiego programu szczepień przeciwko HPV należy dążyć do osiągnięcia jak największej wyszczepialności w najbliższych latach, dzięki czemu być może będzie można uprościć schemat szczepienia, jednocześnie zachowując oczekiwane efekty programu.

Na ewentualne wprowadzenie schematu jednodawkowego warto spojrzeć nie tylko jak na nowy sposób realizacji programu. To także, a może przede wszystkim, zmiana paradygmatu myślenia o całym procesie uodparniania przeciwko HPV. W podejmowaniu decyzji zarówno przez decydentów na poziomie zdrowia publicznego, jak i indywidualnym nie trzeba od razu analizować wykonalności całego schematu szczepienia. Istnieje wiele sytuacji, w których zarówno pacjenci, jak i personel medyczny mają wątpliwości, czy „opłaca się” zaczynać szczepienie, jeśli nie wiadomo, czy uda się ukończyć pełny schemat. W takiej sytuacji wystarczy odpowiedzieć na pytanie, czy istnieje przestrzeń na podanie chociaż 1 dawki szczepionki przeciwko HPV. Jeśli tak – to już jest wystarczająco dobrze.

W aktualnym polskim programie szczepień przeciwko HPV, który obejmuje dziewczęta i chłopców w wieku 9–14 lat, obowiązuje schemat 2-dawkowy i tak należy go realizować. Już dziś istnieją jednak przesłanki, aby przyjąć zasadę, że najważniejsze jest rozpoczęcie schematu szczepienia przeciwko HPV, gdyż każda podana dawka zapewnia istotną ochronę i przybliża nas do celu.