Tłumaczył dr n. med. Dariusz Stencel
Skróty: EOG – Europejski Obszar Gospodarczy, MMR – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, MMRV – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej, UE – Unia Europejska, VZV – wirus ospy wietrznej i półpaśca
Wpływ szczepienia przeciwko ospie wietrznej na zdrowie publiczne
Doświadczenia związane ze szczepieniem przeciwko ospie wietrznej w krajach Unii Europejskiej
Niemcy
Spośród wszystkich krajów europejskich największe
doświadczenie w szczepieniu przeciwko ospie
wietrznej mają Niemcy.
Powszechne szczepienia przeciwko ospie wietrznej
(jedna dawka szczepionki) u dzieci >11. miesiąca
życia wprowadzono w Niemczech w 2004
roku, a w 2009 roku zalecono podawanie drugiej
dawki, najlepiej między 15. a 23. miesiącem życia,
co najmniej 4–6 tygodni po zaszczepieniu pierwszą
dawką.221 Dodatkowo podanie dwóch dawek szczepionki
zalecono także nieszczepionym dzieciom i nastolatkom w wieku 9–17 lat, którzy nie chorowali
wcześniej na ospę wietrzną.221 Do 2007 roku
duży wpływ na wskaźnik wyszczepialności miały
różnice między poszczególnymi regionami dotyczące
finansowania i refundacji szczepień. Ponadto w Niemczech można stosować wszystkie dostępne i zarejestrowane szczepionki, pod warunkiem
jednak, że podaje się je zgodnie z charakterystyką
produktu leczniczego (ChPL). Do 2009 roku ChPL
szczepionek monowalentnych i 4-walentnych różniły
się w zakresie schematów szczepienia, dlatego w latach 2004–2009 prowadzone w Niemczech
szczepienia przeciwko ospie wietrznej różniły się w zależności od regionu i schematu podawania.
Informacje dotyczące zachorowań na ospę
wietrzną i półpasiec pochodzą głównie od lekarzy
uczestniczących w systemie nadzoru epidemiologicznego
(od 2005 r.),118,183,222 z analiz epidemii
(2008/09)194 oraz systemu raportowania hospitalizacji.188
W ramach ogólnokrajowego aktywnego systemu
nadzoru epidemiologicznego (Active German Varicella – AGV) około 1200 lekarzy podstawowej opieki
zdrowotnej (POZ) dostarczyło informacje dotyczące
łącznej liczby zachorowań na ospę wietrzną w poszczególnych
grupach wiekowych lub raporty o braku
zachorowań, a także na temat dawek szczepionek
przeciwko ospie wietrznej podawanych w poszczególnych
miesiącach (od kwietnia 2005 r. do marca
2011 r.).194 Dodatkowo przesyłano kwestionariusze
dotyczące przypadków powikłań ospy wietrznej, zachorowań u zaszczepionych osób oraz zachorowań
na półpasiec. Od października 2006 roku w regionie
Monachium prowadzono regionalne, populacyjne badanie
obserwacyjne obejmujące 2/3 (88–98 praktyk)
wszystkich lokalnych pediatrów, w którym zbierano
podobne dane dotyczące zachorowań na ospę wietrzną i półpasiec u dzieci przed ukończeniem 17. roku
życia (opublikowane przez Streng i wsp.,223 przedstawione w formie plakatu na konferencji ESPID w 2013 r.). Ponadto szpitale dziecięce w Bawarii
gromadziły dane o powikłaniach związanych z zakażeniem
wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV).222
Odsetek zaszczepionych ustalono na podstawie
wystawionych przez lekarzy rachunków na szczepienie
przeciwko ospie wietrznej, dostępnych co
kwartał od 2004 roku w 17 regionalnych instytucjach
ubezpieczeniowych Associations of Statutory
Health Insurance Physicians, obejmujących około
86% populacji niemieckiej. Odsetek szczepionych w regionie Monachium ustalono na podstawie corocznych
badań ankietowych reprezentatywnych
grup rodziców.223,224
Skuteczność rzeczywistą (efektywność) szczepionki
oceniono w kilku badaniach: w warunkach
ognisk epidemicznych w żłobkach i przedszkolach,194 w analizach trendów zapadalności w różnych okresach na podstawie danych z nadzoru
epidemiologicznego z uwzględnieniem odsetka zaszczepionej
populacji,225 a także w opublikowanym w 2013 roku przez Liese badaniu kliniczno-kontrolnym, w którym grupę kontrolną stanowiły osoby
dopasowane pod względem wieku, korzystające
ze świadczeń tej samej praktyki lekarskiej.226
Uwzględniając ogólnokrajowe dane z nadzoru
epidemiologicznego z okresu od kwietnia 2005 roku
do marca 2009 roku, stwierdzono, że w przeliczeniu
na 1 praktykę lekarską uczestniczącą w nadzorze,
liczba zachorowań na ospę wietrzną zmniejszyła
się o 55% we wszystkich grupach wiekowych, o 63% w grupie wiekowej 0–4 lat i o 38% w grupie
wiekowej 5–9 lat.183 Tendencja w kierunku zmniejszania
się zapadalności utrzymuje się do tej pory. Z opublikowanej w 2013 roku pracy Siedler i wsp.
wynika, że do 2012 roku liczba zachorowań zmniejszyła
się o 84%.227 W tym samym okresie odsetek
powikłań ospy wietrznej odnotowanych w ramach
nadzoru AGV zmniejszył się o 81%.118
Podobne wyniki uzyskano w analizie danych z regionalnego systemu nadzoru w Bawarii:
od października 2006 roku do września 2011 roku
zachorowalność na ospę wietrzną leczoną ambulatoryjnie u dzieci z regionu Monachium zmniejszyła
się o ponad 77% (z 78,1 do 19,2 na 1000 dzieci),
nawet przy suboptymalnym odsetku zaszczepionych
dzieci.223
Pomiędzy 2005 a 2009 rokiem wskaźnik hospitalizacji z powodu powikłań ospy wietrznej u dzieci
do 17. roku życia w regionie Monachium zmniejszył
się o 43% (z 7,6 do 4,3 na 100 000 dzieci), przy
czym największą redukcję (o 77%) odnotowano u dzieci w 1. roku życia, co wskazuje na wpływ odporności
zbiorowiskowej.223 Na podstawie danych z wszystkich szpitali dziecięcych w Bawarii ustalono,
że w 2005 roku liczba hospitalizacji z powodu
powikłań ospy wietrznej wyniosła 13,3/100 000
dzieci, a w 2009 roku zmniejszyła się o 50%, osiągając
wartość 6,7/100 000 dzieci (Streng i wsp.,
plakat na konferencji ESPID 2011).222
W odniesieniu do półpaśca stwierdzono, że liczba
nowych zachorowań w przeliczeniu na 1 praktykę
lekarską uczestniczącą w nadzorze AGV była
stała.183 W analizie uwzględniającej wiek dzieci
wykazano jednak zmniejszenie zapadalności
na półpasiec w grupach wiekowych 0–4 i 5–9 lat
oraz zwiększenie zapadalności w grupie wiekowej
10–14 lat. Trendy obserwowane w grupach wiekowych
0–4 i 10–14 lat potwierdzono na podstawie
rachunków wystawianych przez lekarzy oraz krajowych
statystyk dotyczących przyjęć do szpitali
(dane niepublikowane oraz Siedler i wsp., plakat
na konferencji ESPID 2011). Dane z nadzoru epidemiologicznego
nie potwierdziły dotychczas żadnego
wyraźnego trendu zachorowalności na półpasiec u dorosłych, jednak zagadnienie to jest
wciąż oceniane, również na podstawie informacji z innych źródeł.
Podobnie jak ogólnokrajowe dane, dane z Monachium
początkowo także wskazywały na zmniejszenie
liczby zachorowań na półpasiec u dzieci w wieku 0–9 lat, jednak w miarę upływu czasu
tendencja ta ustępowała (Streng i wsp., plakat
na konferencji ESPID 2013).
W okresie prowadzenia nadzoru AGV liczba
podanych dawek szczepionki przeciwko ospie
wietrznej ogólnie się zwiększyła, ale obserwowano
różne tendencje w zależności od liczby dawek
(1 vs 2), specjalizacji lekarza i regionu.183 Odsetek
zaszczepionych ustalony na podstawie rachunków
wystawianych przez lekarzy zwiększał się w czasie, wskazując na coraz większą akceptację
szczepienia przeciwko ospie wietrznej przez rodziców i lekarzy.222-224,228 Odsetek ten różnił się w zależności od wieku badanych i regionu.194,228 W pierwszych latach realizacji programów szczepień
przeciwko ospie wietrznej zarówno dane z nadzoru epidemiologicznego, jak i dane uzyskane
na podstawie rachunków wystawianych przez
lekarzy wykazały, że na wykonywanie szczepień
oraz wskaźniki wyszczepialności w najmłodszych
grupach wiekowych objętych zaleceniem szczepienia
przeciwko ospie istotny wpływ miało opóźnione
wprowadzenie systemu refundacji.183,228
Na podstawie rachunków wystawianych przez lekarzy
oszacowano, że w 2008 roku zaszczepionych
było 78% dzieci w 24. miesiącu życia.225 Zgodnie z publikacją Siedler (2013 r.), wśród dzieci urodzonych w 2009 roku 1 dawkę do 24. miesiąca
życia otrzymało 87% z nich, a dwie dawki 64%.227 W Monachium odsetek dzieci do 3. roku życia zaszczepionych 1 dawką początkowo zwiększył się
do 51–53%, a następnie w latach 2007–2009 pozostawał
na stałym poziomie. Po wprowadzeniu w 2009 roku refundacji skojarzonej szczepionki
przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej
(MMRV) odsetek dzieci zaszczepionych 1 dawką
zwiększył się w latach 2010–2011 do 66–68%, a wskaźnik wyszczepialności 2 dawkami w 2011
roku osiągnął 59%.189 W niedawno opublikowanym
badaniu Streng i wsp.229 wykazali, że oddzielne
szczepienie pierwszą dawką szczepionki
przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR) oraz
szczepionki przeciwko ospie wietrznej, wprowadzone w 2011 roku z powodu niewielkiego zwiększenia
ryzyka drgawek gorączkowych związanego z podaniem
MMRV, spowodowało zmniejszenie odsetka
populacji zaszczepionej przeciwko ospie wietrznej o 12% w regionie Monachium i o 4% (wynik nieistotny
statystycznie) w innym regionie objętym
nadzorem.
Liczba zachorowań na ospę wietrzną wśród
wcześniej szczepionych osób zwiększyła się w pierwszych 4 latach programu AGV, a odsetek
szczepionych osób wśród wszystkich chorujących
na ospę wietrzną zwiększył się z 0,9 do 8,2%.183
Sytuacja ta zaczęła się zmieniać od 2009 roku,
kiedy liczba szczepionych chorych, a także odsetek
szczepionych wśród wszystkich chorujących
na ospę wietrzną, zaczął się znów zmniejszać
(dane niepublikowane). W Monachium odsetek
szczepionych osób wśród wszystkich chorych
zwiększył się do 9% w 2009 roku, a następnie pozostawał na stałym poziomie, wynosząc 9–10% w 2010 i 2011 roku.223
Skuteczność rzeczywista szczepionki przeciwko
ospie wietrznej w zapobieganiu zachorowaniom w ogniskach epidemicznych w żłobkach i przedszkolach
była ogólnie dobra (71%), ale różniła się
istotnie w zależności od stopnia ciężkości choroby i liczby podanych dawek szczepionki. Ponadto efektywność 1 dawki szczepionki (MMRV – przyp. red.)
różniła się nieznacznie w porównaniu ze szczepionkami
monowalentnymi.194
W analizie trendów zapadalności w różnych
okresach wykazano wyraźną zależność pomiędzy
odsetkiem zaszczepionych osób, liczbą zachorowań u dzieci w wieku 1–2 lat, oraz wpływem odporności
zbiorowiskowej u niemowląt. Skuteczność rzeczywista
jednej dawki szczepionki w naturalnych
warunkach wyniosła 83,2%.225
Liese i wsp. (2013)226 w niedawno przeprowadzonym
badaniu kliniczno-kontrolnym obejmującym
placówki pediatryczne w Niemczech także
wykazali, że w populacji z około 50% wskaźnikiem
wyszczepialności ochrona po szczepieniu przeciwko
ospie wietrznej utrzymywała się nawet przez 5 lat. Po uwzględnieniu takich czynników, jak płeć
oraz uczęszczanie do szkoły lub żłobka/przedszkola,
skuteczność rzeczywista 1 dawki szczepionki zawierającej
szczep OKA/RIT w zapobieganiu zachorowaniom
na ospę wietrzną potwierdzoną metodą
reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) wyniosła
71,5% (95% przedział ufności [CI]: 49,1–84,0) – niezależnie
od stopnia ciężkości choroby – oraz 94,7%
(95% CI: 77,8–98,7) w odniesieniu do zachorowań o umiarkowanym i ciężkim przebiegu. Po uwzględnieniu
czynników zakłócających skuteczność rzeczywista
jakiejkolwiek szczepionki zawierającej
VZV wyniosła 86,4% (95% CI: 77,3–91,8) – niezależnie
od stopnia ciężkości choroby – oraz 97,7%
(95% CI: 90,5–99,4) w zapobieganiu zachorowaniom o umiarkowanym i ciężkim przebiegu. Podobnie
jak w przypadku badań dotyczących ognisk epidemicznych,194 jedna z monowalentnych szczepionek
przeciwko ospie wietrznej (OKA-/RIT) wykazała
nieco mniejszą skuteczność rzeczywistą 1 dawki
(71,5%) w zapobieganiu ospie wietrznej (niezależnie
od jej nasilenia) oraz podobną skuteczność (94,7%) w zapobieganiu zachorowaniom o umiarkowanym i ciężkim nasileniu.
Wnioski
Dane z nadzoru epidemiologicznego oraz regionalnych systemów nadzoru potwierdziły znaczne (nawet >75%) zmniejszenie zachorowalności na ospę wietrzną po wprowadzeniu w Niemczech rutynowego szczepienia przeciwko tej chorobie.
Po wprowadzeniu szczepień przeciwko ospie wietrznej zmniejszyła się także liczba powikłań i hospitalizacji związanych z ospą wietrzną.
Poza bezpośrednim działaniem szczepionki, widoczny jest też efekt odporności populacyjnej polegający na zmniejszeniu liczby zachorowań na ospę wietrzną wśród dzieci <1. roku życia.
Jak dotąd nie wykazano, aby szczepienie przeciwko ospie wietrznej miało wpływ na epidemiologię półpaśca w ogólnej populacji, jednak należy dalej obserwować efekty w poszczególnych grupach wiekowych (dzieci, młodzież, dorośli).
Lekarze i rodzice coraz powszechniej akceptują szczepienia przeciwko ospie wietrznej, a pewne znaczenie w tym zakresie może mieć wprowadzenie szczepionki 4-składnikowej.
Refundacja kosztów związanych ze szczepieniem wpływa na wskaźniki wyszczepialności.
Zaszczepienie ponad 80% populacji jest możliwe.
Skuteczność rzeczywista 2 dawek szczepionki jest większa od skuteczności rzeczywistej 1 dawki. W niektórych badaniach zwrócono uwagę, że skuteczność szczepienia 1 dawką może być różna dla poszczególnych preparatów, niemniej jednak potrzebne są dalsze badania. Skuteczność rzeczywista szczepionki różni się w zależności od stopnia ciężkości choroby.
Należy nadal prowadzić nadzór nad ospą wietrzną.
Włochy
Zgodnie z obowiązującym we Włoszech National
Vaccination Plan 2012–2014 nie zaleca się
powszechnych szczepień dzieci w 2. roku życia
przeciwko ospie wietrznej, odsuwając ich wprowadzenie
na 2015 rok. Podanie 2 dawek szczepionki
przeciwko ospe wietrznej zaleca się natomiast u nieuodpornionej młodzieży w wieku 11–18 lat.
Szczepienie zalecane jest też w innych grupach
ryzyka (np. kobiety w wieku rozrodczym, pracownicy
placówek opieki zdrowotnej oraz osoby
zamieszkające wspólnie z osobami z niedoborem
odporności). Mimo to w 8 spośród 21 regionów
do kalendarza szczepień wprowadzono (w niektórych
bardzo niedawno) powszechne szczepienie
dzieci przeciwko ospie wietrznej. Ponadto w czerwcu 2013 roku powołano międzyregionalną
grupę ds. szczepień przeciwko ospie w celu oceny
skuteczności programów szczepień wprowadzonych w tych regionach, stosując standaryzowaną
metodę zbierania danych z regionów, które rozpoczęły
już program powszechnych szczepień przeciwko
ospie wietrznej (uaktualniono na podstawie
informacji publicznej).
W Toskanii program powszechnych szczepień
rozpoczęto w 2008 roku, a po 3 latach od jego wprowadzenia
roczna zachorowalność na ospę wietrzną
zmniejszyła się z 2 do 1/1000 osób. W 2011 roku
odsetek dzieci w 24. miesiącu życia zaszczepionych
MMRV osiągnął 82,2%. We wszystkich grupach
wiekowych odnotowano zmniejszenie częstości hospitalizacji.
Dane te opublikowali Becchini i wsp. w 2014 roku.230
Od 2003 roku na Sycylii szczepione są wszystkie
dzieci w wieku 2 lat, a dodatkowo prowadzone
są szczepienia wychwytujące nieuodpornionych
dzieci w wieku 12 lat. W populacji dzieci urodzonych w 2005 roku wskaźnik wyszczepialności
wyniósł 70,0%, natomiast w populacji podatnych
na zakażenie nastolatków urodzonych w latach
1995–1996 – 45,1%. Roczna zachorowalność
na ospę wietrzną zmniejszyła się z 95,7/1000 osób w 2004 roku do 9,0/1000 osób w 2007 roku.184
W Wenecji Euganejskiej powszechne szczepienia
wprowadzono w 2005 roku, obejmując nimi
dzieci w wieku 14 miesięcy (druga dawka w wieku 6 lat) oraz nastolatków (szczepienie wychwytujące).
Średni skorygowany odsetek szczepionych według
tego schematu wynosił 8,1% w grupie dzieci urodzonych w 2004 roku, 59,9% w grupie urodzonych w 2005 roku i 70,0% w grupie urodzonych w 2006 roku, co wskazuje na coraz szerszą akceptację szczepienia. Efekty wprowadzenia nowego schematu szczepień będą jednak widoczne dopiero
za jakiś czas.76
Brakuje danych z innych regionów Włoch.
Wnioski
Odnotowano bardzo szybkie zmniejszenie zachorowalności na ospę wietrzną na Sycylii oraz zmniejszenie zachorowalności i liczby hospitalizacji w Wenecji Euganejskiej.
Obecnie brakuje danych dotyczących wpływu szczepień przeciwko ospie wietrznej na epidemiologię półpaśca.
Hiszpania
W Hiszpanii przeciwko ospie wietrznej szczepi się
wybiórczo podatne na zakażenie dzieci starsze
(10–13 lat), przy czym dokładny wiek określają poszczególne
wspólnoty autonomiczne. Dwie wspólnoty
(Madryt i Nawarra) oraz dwa autonomiczne
miasta (Ceuta i Melilla) prowadzą programy powszechnych
szczepień dzieci, a odsetek zaszczepionych
przekracza 90% (schematy szczepień podano w tab. 1. [p. Med. Prakt. Szczepienia 2/2015, s. 58 –
przyp. red.]). W pozostałych regionach Hiszpanii
szczepionki przeciwko ospie wietrznej podaje
się w ramach prywatnych praktyk, a wskaźniki
wyszczepialności wahają się 12–64%, wynosząc
średnio 32% (informacja publiczna). W odniesieniu
do aktualnie dostępnych w Hiszpanii szczepionek, w 2014 roku hiszpański urząd rejestracji produktów
leczniczych wycofał z większości aptek na terenie
Hiszpanii szczepionkę Varivax. Preparat
Varilrix jest dopuszczony jedynie do stosowania w warunkach szpitalnych (uaktualniono na podstawie
infromacji publicznej).231
W Madrycie232 powszechne szczepienia rozpoczęto w listopadzie 2006 roku, podając jedną
dawkę dzieciom w wieku 15 miesięcy. Odsetek zaszczepionych
dzieci w latach 2007–2009 wyniósł
92,7. W latach 2006–2009 zachorowalność na ospę
wietrzną zmniejszyła się z 718/100 000 mieszkańców
do 162/100 000 mieszkańców (-77%).232 Wskaźnik hospitalizacji w latach 2001–2003 wyniósł 4,52/100 000
populacji, w latach 2004–2006 – 4,84/100 000, a w latach 2007–2009 – 2,49/100 000.138 Program
zakończono w listopadzie 2013 roku.
W Nawarze233 program powszechnych szczepień
rozpoczęto w 2007 roku, podając 2 dawki
szczepionki w wieku 15 miesięcy i 3 lat oraz prowadząc
szczepienia wychwytujące nieuodpornionych
10-latków. Wcześniej, w latach 2004 i 2006,
szczepieniu poddano wszystkie dzieci urodzone
pomiędzy 1990 a 1996 rokiem, uznane za podatne
na zakażenie VZV. W 2009 roku odsetek osób zaszczepionych 1 i 2 dawkami szczepionki przeciwko
ospie wietrznej wyniósł odpowiednio 95 i 81%.
W badaniu opublikowanym w 2013 roku
przez García Cenoz199 analizowano dane zebrane
do 2012 roku. W latach 2006–2012 zapadalność
na ospę wietrzną wśród dzieci do ukończenia
14. roku życia zmniejszyła się o 98,1%, z 50,1/1000 mieszkańców do 1,0/1000 mieszkańców.
Szczepienia prowadzono u dzieci w wieku
1–8 lat, a zapadalność w tej grupie zmniejszyła
się o 98,5%. Wykazano też istotne zmniejszenie
zachorowalności u dzieci nieobjętych szczepieniem:
90,5% u niemowląt i 89,4% u dzieci w wieku 9 lat. Wskaźnik hospitalizacji z powodu ospy
wietrznej lub jej powikłań zmniejszył się o 89,0%, a w 2012 roku hospitalizowano tylko 1 noworodka
chorego na ospę wietrzną. Skuteczność rzeczywista
≥1 dawki szczepionki przeciwko ospie wietrznej
wyniosła 96,8% (95% CI: 96,3–97,2).
Istotne zmniejszenie zachorowalności i odsetka
hospitalizacji, większe niż w innych badaniach,
wynikało z realizacji programu opartego
na 2-dawkowym schemacie i szczepieniach wychwytujących
oraz z bardzo dużego odsetka zaszczepionych
osób.233
W badaniu Gil-Prieto opublikowanym w 2014
roku234 dokonano przeglądu danych dotyczących
wypisów za szpitala w całym kraju w latach 2005–2010 po przechorowaniu ospy wietrznej lub półpaśca.
Wykazano, że zachorowalność na ospę wietrzną o ciężkim przebiegu zmniejszyła się po wprowadzeniu w Hiszpanii szczepień przeciwko ospie
wietrznej. Ze względu na różnorodność przyjętych w tym okresie strategii postępowania, schematów
szczepień i wskaźników wyszczepialności, badanie
pozwoliło na analizę potencjalnego wpływu
umiarkowanego odsetka zaszczepionej populacji
na epidemiologię ospy wietrznej i półpaśca. Nie
wykazano statystycznie istotnych różnic w zakresie
wskaźników hospitalizacji z powodu półpaśca w różnych regionach.
Wnioski
Odnotowano bardzo szybkie zmniejszenie zachorowalności na ospę wietrzną oraz wskaźników hospitalizacji we wszystkich grupach wiekowych zarówno wśród osób szczepionych, jak i nieszczepionych.
Redukcja zachorowalności i wskaźników hospitalizacji była większa w regionie, w którym realizowano 2-dawkowy schemat szczepienia (Nawarra).
Zróżnicowane odsetki zaszczepionej populacji nie wpłynęły na wskaźniki hospitalizacji z powodu półpaśca w latach 2005–2010.
Łotwa
W 2008 roku na Łotwie wprowadzono program powszechnych szczepień dzieci przeciwko ospie wietrznej obejmujący podanie 1 dawki szczepionki w wieku 12–15 miesięcy.
Grecja
Szczepienie przeciwko ospie wietrznej jest zalecane i dostępne w Grecji od 2004 roku. Powszechne szczepienie 1 dawką wprowadzono w 2006 roku, a 2 dawkami w 2009 roku, z podaniem pierwszej dawki między 12. a 15. miesiącem życia, a drugiej między 4. a 6. rokiem życia. Cristelis i wsp. ocenili wpływ szczepienia na epidemiologię ospy wietrznej i półpaśca w Grecji. Badanie oczekuje na publikację (informacja publiczna).
Luksemburg
W 2003 roku w Luksemburgu wprowadzono szczepienie przeciwko ospie wietrznej w grupach ryzyka. W 2009 roku krajowy program szczepień uzupełniono o rutynowe szczepienie 2 dawkami MMRV wszystkich dzieci w wieku 12 oraz 15–23 miesięcy. Zgodnie z przeprowadzonym w całym kraju w 2012 roku badaniem ankietowym oceniającym wskaźniki wyszczepialności, już po 2 latach realizacji programu 1 dawkę szczepionki otrzymało 94,5% dzieci, a 2 dawki – 83,3% dzieci <25.–30. miesiąca życia.235
Cypr
Od listopada 2010 roku szczepienie przeciwko ospie wietrznej jest tylko zalecane (szczepienie nie jest powszechne). Na Cyprze zaleca się również szczepienie 2 dawkami – pierwszą należy podać w wieku 13–18 miesięcy, a drugą między 4. a 6. rokiem życia.
Doświadczenia związane ze szczepieniem przeciwko ospie wietrznej w Stanach Zjednoczonych
W Stanach Zjednoczonych ospa wietrzna była
endemiczną chorobą dziecięcą, na którą chorowali
prawie wszyscy, aż do czasu wprowadzenia w 1995 roku szcepionki przeciwko ospie wietrznej.
Roczna zachorowalność na ospę wietrzną w latach 1980–1990 wynosiła 15,0/1000 osób,
co przekłada się na około 4 miliony zachorowań
rocznie, odpowiadających mniej więcej liczbie urodzeń.236 Przed wprowadzeniem szczepień ponad
90% zachorowań dotyczyło dzieci <15. roku życia. W latach 1988–1995, jeszcze przed upowszechnieniem
szczepień przeciwko ospie wietrznej, co
roku hospitalizowano 10 632 chorych na ospę,
co odpowiada 0,42/10 000 populacji.237 W latach
1990–1994 średni standaryzowany współczynnik
umieralności z powodu ospy wietrznej jako
choroby podstawowej wyniósł 0,41/milion populacji,
co odpowiada średnio 145 zgonom z powodu
ospy wietrznej rocznie (105 zgonów z powodu ospy
wietrznej jako choroby podstawowej i 40 z powodu
ospy jako przyczyny dodatkowej).238
W Stanach Zjednoczonych zarejestrowano jedynie
szczepionkę zawierającą szczep OKA/Merck
(Varivax – przyp. red.). Początkowe wytyczne
amerykańskiego Advisory Committee on Immunization
Practices (ACIP) z 1996 roku dotyczące
zapobiegania zachorowaniom na ospę wietrzną
obejmowały rutynowe szczepienie dzieci w wieku
12–18 miesięcy, szczepienie wychwytujące
pomiędzy 19. miesiącem a 12. rokiem życia oraz
szczepienie nieuodpornionych osób mających bliski
kontakt z osobami z grupy dużego ryzyka ciężkich
powikłań ospy wietrznej.236 U dzieci w wieku
od 12 miesięcy do 12 lat zalecano podanie 1 dawki
szczepionki, a u osób w wieku ≥13 lat podanie 2 dawek w odstępie 4–8 tygodni.
W całym kraju odsetek dzieci w wieku 19–35 miesięcy
zaszczepionych 1 dawką szczepionki przeciwko
ospie wietrznej zwiększył się z 26% w 1997 roku
do 90% w 2007 roku.239,240 W 2 ośrodkach amerykańskich, w których prowadzono aktywny nadzór,
od 1995 roku do 2005 roku zachorowalność na ospę
wietrzną zmniejszyła się o 90% we wszystkich grupach
wiekowych, w tym u niemowląt oraz dorosłych,
co sugeruje efekt odporności
zbiorowiskowej widoczny w grupach wiekowych nieobjętych zalecanym
szczepieniem.188 Liczba ognisk epidemicznych ospy
wietrznej w tych 2 ośrodkach zmniejszyła się z 236 w latach 1995–1998 do 46 w latach 2002–2005
(p <0,001), podobnie jak wielkość ognisk i czas
trwania epidemii.212 W latach 2000–2006 średnia
roczna liczba hospitalizacji związanych z ospą
wietrzną zmniejszyła się w całym kraju we wszystkich
grupach wiekowych co najmniej o 65% w porównaniu z okresem przed wprowadzeniem szczepień.
Oznacza to, że szczepienia przeciwko ospie
wietrznej pozwoliły zapobiec w tym okresie blisko
50 000 hospitalizacji związanych z zachorowaniem
na ospę.237 Przed wprowadzeniem szczepień przeciwko
ospie wietrznej wskaźniki hospitalizacji związanych z ospą były największe w grupie wiekowej
0–4 lat. Po rozpoczęciu szczepień zmniejszyły się
one z 2,5/10 000 w latach 1988–1995 do 0,7/10 000 w latach 2000–2006. Większość (70%) hospitalizacji
dotyczyła osób bez chorób współistniejących i bez niedoborów odporności, które mogłyby predysponować
do ciężkiego przebiegu ospy wietrznej. W całym kraju oszacowane bezpośrednie wydatki
na hospitalizacje i wizyty ambulatoryjne związane z ospą wietrzną zmniejszyły się w 2002 roku o 74% w porównaniu z latami 1994 i 1995.241 Średni standaryzowany
współczynnik umieralności z powodu
ospy wietrznej jako podstawowej choroby zmniejszył
się w latach 2005–2007 o 88% do 0,05/milion
mieszkańców (p <0,001), a wśród osób do ukończenia
20. roku życia o 97%.242
Zakładając, że skuteczność rzeczywista 1 dawki
szczepionki przeciwko ospie wietrznej wynosi 85%
(mediana, zakres 44–100% w badaniach porejestracyjnych),190 około 15% zaszczepionych osób może zachorować
po kontakcie z VZV. W ciągu pierwszych
10 lat realizacji amerykańskiego programu rutynowych
szczepień 1 dawką szczepionki przeciwko
ospie wietrznej zapadalność na tę chorobę bardzo
znacznie zmniejszyła się, jednak zachorowania
wśród szczepionych osób nie były rzadkie. W 2005
roku, w którym odsetek dzieci w wieku przedszkolnym
zaszczepionych 1 dawką był duży, 72% odnotowanych
zachorowań na ospę wietrzną w dwóch
amerykańskich ośrodkach prowadzących aktywny
nadzór dotyczyło wcześniej szczepionych osób.186 U osób zaszczepionych ospa zwykle ma łagodniejszy
przebieg, obserwuje się mniej zmian skórnych, choroba
trwa krócej i rzadziej daje powikłania. Osoby,
które zachorują na ospę wietrzną mimo szczepienia,
są źródłem zakażenia, chociaż prawdopodobieństwo
przeniesienia VZV jest mniejsze.243
Zmniejszenie zachorowalności na ospę wietrzną
było najbardziej widoczne w 2002 roku, po czym
zachorowalność utrzymywała się na stałym poziomie.188,244 Nadal wybuchały epidemie, nawet w populacjach
dzieci w wieku szkolnym, wśród których
wskaźnik wyszczepialności był duży, ale ogniska te
były mniejsze i pojawiały się rzadziej niż w okresie
przed wprowadzeniem szczepień. W związku z tym w 2006 roku w Stanach Zjednoczonych zainicjowano
program rutynowych szczepień dzieci 2 dawkami szczepionki przeciwko ospie wietrznej, z podaniem pierwszej dawki w wieku 12–15 miesięcy, a drugiej między 4. a 6. rokiem życia.167 W przeprowadzonych w tym czasie badaniach wykazano,
że po podaniu drugiej dawki szczepionki u znacznego odsetka (ok. 99%) dzieci dochodzi
do wytworzenia swoistych przeciwciał w stężeniu
przekraczającym 5 jednostek w teście ELISA z glikoproteiną
(gpELISA), co sugeruje, że druga dawka
umożliwia rozwój odporności u tych 15–20% dzieci,
które nie odpowiedziały na pierwszą dawkę szczepionki.244 Jako zalecany do podania drugiej dawki
szczepionki wybrano wiek 4–6 lat, aby dopasować
szczepienie przeciwko ospie wietrznej do obowiązujących
już w Stanach Zjednoczonych zaleceń dotyczących
szczepionki MMR. Decyzję tę uzasadniała
również epidemiologia ospy wietrznej obserwowana w okresie zaawansowanego już programu szczepień
jedną dawką, wskazująca na małą zachorowalność i niewielką liczbę ognisk epidemicznych w populacji
dzieci w wieku przedszkolnym oraz na zwiększoną
zachorowalność i większą liczbę ognisk wśród dzieci w wieku szkolnym.
Ogólnokrajowe dane dotyczące odsetka dzieci
zaszczepionych 2 dawkami szczepionki są ograniczone. Informacje oparte na rejestrach szczepień i dokumentacji szkolnej z ośrodków prowadzących
aktywny nadzór oraz dane z wybranych stanów
sugerują, że w latach 2008–2010 dwie dawki
szczepionki otrzymało 30–50% dzieci w wieku
szkolnym (5–12 lat).245-247 Pełna ocena efektów
rutynowych szczepień przeciwko ospie wietrznej z podaniem 2 dawek szczepionki wymaga przeprowadzenia
dodatkowych badań, jednak w pierwszych
dwóch latach realizacji programu 2 ośrodki
prowadzące aktywny nadzór oraz wybrane stany
odnotowały już zmniejszenie zachorowalności
na ospę wietrzną o 40–50%.216,245
Jednym z priorytetowych zadań pozostaje monitorowanie
wpływu programu szczepień przeciwko
ospie wietrznej na epidemiologię półpaśca.
Informacje pochodzące z ośrodków prowadzących
aktywny nadzór oraz instytucji udzielających
świadczeń zdrowotnych wskazują, że ryzyko zachorowania
na półpaśca u dzieci szczepionych
przeciwko ospie wietrznej jest 4–12 razy mniejsze w porównaniu z nieszczepionymi dziećmi, chociaż u nieszczepionych dzieci oraz w grupie wiekowej
10–19 lat obserwowano tendencje do zwiększenia
zachorowalności na półpasiec.171,248,249 W 2013
roku Baxter172 wykazał, że zachorowalność na półpasiec w grupie dzieci zaszczepionych przeciwko
ospie wietrznej była mniejsza niż zachorowalność
obserwowana w okresie przed wprowadzeniem
szczepień w populacji nieszczepionej.
Ogółem w Stanach Zjednoczonych zapadalność
na półpasiec zwiększa się we wszystkich grupach
wiekowych. Taką tendencję obserwowano jeszcze
przed zarejestrowaniem szczepionki przeciwko
ospie wietrznej, dlatego trudno przypuszczać,
aby to zwiększenie zapadalności było wyłącznie
związane z wprowadzeniem programu szczepień
przeciwko ospie wietrznej.250 Interpretacja tendencji
dotyczących zachorowalności na półpasiec jest
trudna z uwagi na fakt, że poza wiekiem i zmniejszoną
odpornością niewiele wiadomo na temat innych
czynników ryzyka.
Wnioski
Wprowadzenie w Stanach Zjednoczonych programu szczepień przeciwko ospie wietrznej bardzo istotnie zmniejszyło zachorowalność na tę chorobę oraz częstość powikłań, hospitalizacji i zgonów z powodu ospy.
Zmniejszenie zapadalności odnotowano również u niemowląt oraz dorosłych, co sugeruje pośredni efekt szczepień w tych grupach wiekowych, w których nie są one rutynowo zalecane.
Wykazano, że szczepienie 1 dawką nie zapobiega wybuchom epidemii, ponieważ u 15% szczepionych osób może nadal dojść do zachorowania. Od 2006 roku zaleca się szczepienie 2 dawkami.
Trendy zapadalności na półpasiec są trudne do interpretacji, ponieważ poza wiekiem i zmniejszoną odpornością niewiele wiadomo na temat innych czynników ryzyka.
Priorytetowym zadaniem pozostaje monitorowanie wpływu programu szczepień przeciwko ospie wietrznej na epidemiologię półpaśca.
Wnioski z modelowania
Analizy badań z wykorzystaniem modeli pozwalają zrozumieć efekty programów szczepień. Modelowanie jest niezbędnym narzędziem, pozwalającym na określenie oczekiwanych skutków, a jego wyniki w dużym stopniu zależą od przyjętych założeń. Umożliwiają też uwzględnienie różnych wartości poszczególnych parametrów, których wpływ na ostateczny efekt nie jest pewny (np. czas utrzymywania się ochrony poszczepiennej, częstość narażenia na kontakt z wirusem w poszczególnych grupach wiekowych, mechanizmy kontrolujące rozwój półpaśca itd.). W stosowanych dotychczas modelach niektórych z tych parametrów nie uwzględniano jednak w systematyczny sposób (np. chorych na półpasiec jako źródła zakażenia dzikim wirusem w populacji lub endogennego wzmocnienia odporności).
Potencjalny wpływ szczepienia przeciwko ospie wietrznej na zachorowalność na ospę wietrzną
W kilku krajach o wysokim dochodzie narodowym
(w Europie, Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Australii) zastosowano dynamiczne
modele transmisji wirusa w celu przewidywania
następstw wprowadzenia szczepienia przeciwko
ospie wietrznej. Wyniki mogą się różnić w zależności
od sytuacji w poszczególnych krajach, obejmujących
wzajemne kontakty pomiędzy różnymi
populacjami oraz dane epidemiologiczne. Większość
tych modeli jest adaptacją pierwotnego modelu
opracowanego przez Brissona i wsp.251
Modele przewidują, że rutynowe szczepienie
dzieci w 2. roku życia przeciwko ospie wietrznej
zgodnie z 1- lub 2-dawkowym schematem doprowadzi
do gwałtownego zmniejszenia zapadalności w pierwszej dekadzie realizacji programu.94,252-257
Możliwe jest jednak, że po okresie wyraźnych korzyści
(okres tzw. miodowego miesiąca) rozwinie
się epidemia ospy wietrznej, zanim zachorowalność
osiągnie nowy, zrównoważony, mniejszy poziom.94,256
W tym okresie zrównoważonej, zmniejszonej
zachorowalności na ospę wietrzną większość
chorych będą prawdopodobnie stanowić osoby
wcześniej już szczepione. Zachorowania u osób
zaszczepionych najczęściej obserwuje się w populacjach o średnich wskaźnikach wyszczepialności
(50–70%). Jeżeli wskaźniki te są duże, to zapadalność
na ospę wśród zaszczepionych osób będzie
się zmiejszać.258 Takie zachorowania są częstsze w przypadku programów opartych na schemacie
1-dawkowym.259 W jednym z modeli sugerowano,
że zachorowalność wśród osób szczepionych może
być większa niż odnotowana w badaniach klinicznych,
co częściowo wynika z faktu, że w populacjach o dużym odsetku zaszczepionych rzadziej dochodzi
do sytuacji, w których odporność wywołana
szczepieniem mogłaby być wzmocniona naturalną
ekspozycją na VZV.252
Przy małym odsetku zaszczepionej populacji
i/lub stosowaniu 1-dawkowego schematu szczepienia
osiągnięcie zrównoważonej, zmniejszonej zachorowalności
na ospę wietrzną po wprowadzeniu
szczepień może być w ogóle niemożliwe. Jednak w regularnych odstępach czasu mogą wybuchać
epidemie obejmujące zarówno osoby nieuodpornione,
jak i wcześniej zaszczepione.94,252 Wielkość tych
ognisk epidemicznych, a także ich częstość mogłyby
być większe w przypadku małych wskaźników
wyszczepialności i/lub stosowania 1-dawkowego
schematu szczepień.252,258 Szczepienia 2 dawkami
szczepionki przy dużym odsetku zaszczepionej
populacji (>90%) i/lub prowadzenie intensywnych
kampanii szczepień wychwytujących u starszych
dzieci (np. w wieku 12 lat) w pierwszym roku
po wprowadzeniu programu szczepień może pozwolić
na uniknięcie epidemii po okresie tzw. miodowego
miesiąca oraz na prawie całkowitą eliminację
zachorowań na ospę wietrzną.94,251,253,256,259
Po uzyskaniu długookresowego, stałego niskiego
poziomu zachorowalności na ospę wietrzną, szczepienia
wychwytujące nie będą już miały żadnego
wpływu na zachorowalność.258
Prawdopodobnie przesunie się też średni
wiek występowania zakażeń VZV, chociaż nie
oczekuje się zwiększenia bezwzględnej liczby
zachorowań wśród dorosłych, chyba że odsetek
zaszczepionej populacji zmniejszy się do wartości
<80%.252,253,255,258-260
Strategia rutynowych szczepień nastolatków
wpływałaby na naturalne zachorowania na ospę
wietrzną w ograniczonym zakresie, nawet w przypadku
dużej wyszczepialności (np. 95%), ponieważ
większość nastolatków ma już naturalną odporność.251,261 Takie podejście nie uwzględnia jednak
wpływu szczepień na grupy dużego ryzyka ciężkiego
przebiegu ospy wietrznej, do których należą
kobiety w wieku rozrodczym, chorzy z niedoborem
odporności oraz kontaktujące się z nimi zdrowe
osoby. Jednak z drugiej strony przesunięcie terminu
podania drugiej dawki szczepionki w schemacie
2-dawkowym na wiek przedszkolny lub szkolny
nie miałoby większego wpływu na chorobę niż podanie
jej młodszym dzieciom.252,256,262
Wyniki modelowania są bardzo czułe na przyjęte
założenia dotyczące częstości kontaktu z VZV w poszczególnych grupach wiekowych251,252,255,256 i skuteczności szczepionki.94,251,256,259 W nowszych
modelach252,253,256 uwzględniono dane empiryczne
pochodzące z badań obserwacyjnych opartych
na prowadzeniu dzienniczków codziennych kontaktów,263 co oznacza, że w większym stopniu odzwierciedlają one dane dotyczące odsetka osób z obecnymi przeciwciałami przeciwko VZV.264 Nadal
nie ma wielu danych naukowych dotyczących
odległej skuteczności szczepionki, szczególnie podawanej
według 2-dawkowego schematu.259
Wnioski
Wyniki modelowania zależą od sytuacji w poszczególnych krajach i są bardzo czułe na założenia dotyczące częstości kontaktów z wirusem w poszczególnych grupach wiekowych, odsetka zaszczepionej populacji oraz skuteczności szczepionki.
Modele przewidują gwałtowne zmniejszenie zachorowalności na ospę wietrzną, co potwierdzają już dane pochodzące z nadzoru epidemiologicznego prowadzonego w krajach, w których wprowadzono powszechne szczepienia.
W przypadku małych wskaźników wyszczepialności i/lub stosowania 1-dawkowego schematu szczepień mogą wybuchać powtarzające się w regularnych odstępach czasu epidemie stanowiące zarówno naturalne zachorowania na ospę wietrzną wśród osób nieuodpornionych, jak i zachorowania u wcześniej szczepionych osób.
Nie oczekuje się zwiększenia bezwzględnej liczby zachorowań u dorosłych, o ile odsetek zaszczepionej populacji nie zmniejszy się do wartości <80%.
Potencjalny wpływ szczepienia przeciwko ospie wietrznej na zachorowalność na półpasiec
W kilku modelach analizujących następstwa
szczepień przeciwko ospie wietrznej założono,
że kontakt z chorym na ospę powoduje egzogenne
wzmocnienie swoistej odporności na półpasiec.94,252,253,255-258 Modele te sugerują, że w perspektywie
średniookresowej rutynowe szczepienie
dzieci do 2. roku życia doprowadzi do zwiększenia
zapadalności na półpasiec. Jednocześnie zachorowalność
na półpasiec w perspektywie średnioi
długookresowej (tzn. 30–75 lat po wprowadzeniu
szczepień) będzie się zmniejszać do wartości
mniejszych niż przed wprowadzeniem szczepień.
Przewiduje się, że zwiększenie odsetka osób zaszczepionych,
większa skuteczność szczepionki
oraz wprowadzenie 2-dawkowych schematów
zwiększą zachorowalność na półpasiec w perspektywie
średniookresowej, jednak ostatecznie
ją zmniejszą (p. Jakie jest ryzyko półpaśca u dzieci po zachorowaniu na ospę? – przyp. red.).
Zakres zwiększenia zachorowalności na półpasiec w perspektywie średniookresowej zależy
od założeń dotyczących częstości kontaktu z VZV w poszczególnych grupach wiekowych, częstości
reaktywacji półpaśca oraz okresu utrzymywania
się odporności po jej egzogennym wzmocnieniu.253,256,258,259,265
Wprowadzenie szczepień przeciwko półpaścowi u starszych dorosłych może złagodzić wpływ
szczepienia dzieci do 2. roku życia przeciwko ospie
wietrznej na zachorowalność na półpasiec, ale tylko w niewielkim stopniu.259,262
ECDC sfinansowało opracowanie międzynarodowego
modelu,2,3 w którym wykorzystano bardzo
szczegółowe dane społeczno-demograficzne
dotyczące poszczególnych krajów. Pozwoliło to
uniknąć ograniczeń związanych z założeniem,
że czas utrzymywania się komórkowej odpowiedzi
immunologicznej oraz częstość reaktywacji zakażenia
VZV są we wszystkich krajach takie same.4
Model ten sugeruje też, że wpływ szczepień w perspektywie krótko- i średniookresowej różni
się w poszczególnych krajach, dlatego zachorowalność
na półpasiec prawdopodobnie zwiększy
się tylko w tych krajach, w których zapadalność
była mniejsza w związku z silniejszym wpływem
czynników zewnętrznych działających jak dawka
przypominająca szczepienia, które wzmacniają odporność
na półpasiec. Wyniki te mogą uzasadniać
różne wnioski wyciągnięte na podstawie analizy
opublikowanych danych empirycznych, dotyczących
potencjalnego wpływu powszechnych szczepień
przeciwko ospie wietrznej na zapadalność
na półpasiec.
Wnioski
Modele są bardzo czułe na przyjęte założenia oraz związane z nimi niewiadome.
Większość modeli zakładających teorię egzogennego wzmocnienia odporności przewiduje, że powszechne szczepienia przeciwko ospie wietrznej w perspektywie średniookresowej (do 30–75 lat po wprowadzeniu szczepień) zwiększą zachorowalność na półpasiec.
Wyniki jednego z modeli sugerują, że krótko- i średniookresowy wpływ szczepień przeciwko ospie wietrznej na półpaśca różni się w poszczególnych krajach.
Aspekty dotyczące ekonomiki zdrowia w programach szczepień przeciwko ospie wietrznej
W piśmiennictwie dostępny jest przegląd badań
oceniających szczepienie przeciwko ospie wietrznej w aspekcie ekonomiki zdrowia, przeprowadzonych w Europie, Stanach Zjednoczonych, Tajwanie, Singapurze,
Izraelu i Kanadzie.266-268 Jednak większość
ocen opiera się raczej na modelach statystycznych
niż na dynamicznych modelach transmisji
choroby. W przeciwieństwie do modeli statystycznych,
modele dynamiczne pozwalają uwzględnić
pełny zakres następstw szczepień w odniesieniu
do oceny ekonomicznej, w tym ochrony pośredniej
(odporność zbiorowiskowa), przesunięcie średniego
wieku zachorowania na ospę oraz (potencjalnie)
wzmocnienia odporności na półpasiec.265,267 W kilku
modelach uwzględniono również możliwość zanikania
ochrony poszczepiennej.
Pojawiające się nowe informacje dotyczące
parametrów związanych ze szczepionką lub mechanizmów
rozwoju półpaśca mogą dodatkowo
zwiększać koszty. Koszty te mogłyby się wiązać
na przykład z uzyskaniem nowych danych, wskazujących
na potrzebę ochrony większej liczby
dorosłych (lub dorosłych z grup dużego ryzyka,
np. kobiet w wieku rozrodczym) po szczepieniu w okresie dzieciństwa.
Badania koncentrujące się jedynie na zmiennych
związanych z ospą wietrzną sugerują, że szczepienie
przeciwko ospie wietrznej dzieci w wieku 12–24 miesięcy według schematu 1- lub 2-dawkowego z perspektywy społecznej prowadzi do zmniejszenia
kosztów, nawet po uwzględnieniu potencjalnie niekorzystnego
wpływu na wzmocnienie odporności
na półpasiec.266-268 Szczepienia wychwytujące ukierunkowane
na nieuodpornione dzieci w 2. roku życia
również mogą być efektywne kosztowo.
Oszczędności w głównej mierze wynikają z ograniczenia pośrednich kosztów społecznych
(absencja w pracy z powodu choroby lub opieki nad
dziećmi chorymi na ospę wietrzną). Z perspektywy
systemu opieki zdrowotnej oszczędności uzyskane
dzięki szczepieniom są mniejsze i w niewielu badaniach
wykazano efektywność kosztową szczepień
przeciwko ospie wietrznej. Szczepienie we wczesnym
okresie dzieciństwa może jednak spełniać
kryteria efektywności kosztowej (tzn. koszty interwencji
netto stanowią opłacalną inwestycję,
biorąc pod uwagę uzyskane korzyści zdrowotne),
nawet jeśli nie zakłada się zmniejszenia odporności
na półpasiec. Poza wymienionymi tu czynnikami,
założenia dotyczące kosztu szczepionki i jej skuteczności rzeczywistej mają istotny wpływ
na ostateczne wyniki analiz.
Tylko w kilku ocenach ekonomicznych uwzględniono
potencjalny efekt wzmocnienia odporności
na półpasiec, a ich wyniki są znacznie mniej optymistyczne.257,261,269,270 Oczekuje się, że w perspektywie
średniookresowej szczepienia we wczesnym
dzieciństwie (niezależnie od szczepień wychwytujących w starszych grupach wiekowych) doprowadzą
do deficytu netto zarówno w zakresie kosztów
systemu opieki zdrowotnej, jak i oczekiwanych lat
życia skorygowanych o jakość życia (quality-adjusted
life years – QALY). Oznacza to, że zwiększenie
zachorowalności oraz związane z zachorowaniami
na półpasiec koszty systemu opieki zdrowotnej są
większe niż zmniejszenie kosztów w następstwie
szczepień przeciwko ospie wietrznej. Być może w dłuższej perspektywie czasowej (>50 lat) uda
się uzyskać oszczędności netto w zakresie kosztów
medycznych oraz poprawę stanu zdrowia populacji. W związku z tym efektywność kosztowa szczepień
przeciwko ospie wietrznej zależy od horyzontu czasowego i zastosowanej w analizie wielkości stopy
dyskontowej. Szczepienie przeciwko ospie wietrznej
może być efektywne kosztowo po uwzględnieniu
wyników długookresowych.
Szczepienia ukierunkowane na wybrane podgrupy
można realnie oceniać na podstawie modeli
statycznych, ponieważ efekty dynamiczne
(takie jak odporność zbiorowiskowa oraz mniejsze
wzmocnienie odporności na półpasiec) tych
programów prowadzonych w ograniczonym zakresie
są prawdopodobnie niewielkie. W związku z tym szczepienia ukierunkowane na podatnych
na zachorowanie nastolatków mogą być efektywne
kosztowo, ponieważ ich wpływ na zapadalność
na półpasiec byłby znacznie mniejszy.261 Wykazano,
że szczepienie nieuodpornionych ciężarnych
lub kobiet po porodzie na podstawie badania
przesiewowego obejmującego wywiad i badania
serologiczne przynosi oszczędności,271,272 chociaż
szczepienie przeciwko ospie wietrznej w czasie
ciąży jest obecnie przeciwwskazane. Programy
szczepień ukierunkowane na pracowników placówek
opieki zdrowotnej mogą być efektywne kosztowo
dla pracodawcy.267 Z kolei szczepienie dzieci
przed przeszczepieniem narządów okazało się wysoce
efektywne kosztowo zarówno z perspektywy
szpitali, jak i perspektywy społecznej.273,274 Szczepienia
młodych imigrantów mogą być efektywne
kosztowo, jeśli obejmują dzieci do 5. roku życia lub
wykorzystują badania serologiczne do identyfikacji
osób podatnych na zakażenie.275,276
Wnioski
Modele służące do oceny ekonomiki zdrowia wykorzystują głównie metody statyczne, nieuwzględniające dynamicznych następstw szczepień, takich jak odporność zbiorowiskowa, zmiana wieku zachorowania oraz hipotezy dotyczące wzmocnienia odporności.
Nowe informacje dotyczące parametrów związanych ze szczepionką lub mechanizmem rozwoju półpaśca mogą dodatkowo zwiększać koszty.
Oszczędności w głównej mierze wynikają z ograniczenia pośrednich kosztów społecznych (absencja w pracy z powodu choroby lub opieki nad dziećmi chorymi na ospę wietrzną).
Uwzględniając hipotezę dotyczącą wzmocnienia odporności, zwiększenie zachorowalności na półpasiec oraz związanych z tym kosztów systemu opieki zdrowotnej może nawet przez 50 lat przeważać nad ewentualnym zmniejszeniem kosztów w następstwie szczepień przeciwko ospie wietrznej, po czym możliwe będzie wykazanie oszczędności netto kosztów medycznych.
Szczepienia ukierunkowane na wybrane podgrupy (podatni na zachorowanie nastolatkowie, pracownicy placówek opieki zdrowotnej lub dzieci przed przeszczepieniem narządów) można realnie oceniać na podstawie modeli statycznych i mogą się one okazać efektywne kosztowo.
Obserwacja i monitorowanie programów szczepień przeciwko ospie wietrznej
Wprowadzeniu rutynowych szczepień przeciwko
ospie wietrznej powinno towarzyszyć odpowiednie
monitorowaniew celu oceny ich następstw.
Do najważniejszych elementów monitorowania
należy odsetek zaszczepionej populacji, skuteczność
rzeczywista szczepionki, występowanie zdarzeń
niepożądanych, stopień ciężkości przebiegu
ospy wietrznej w poszczególnych grupach wiekowych, a także zapadalność na ospę wietrzną w zależności
od wieku oraz zachorowania na półpasiec i hospitalizacja. W optymalnych warunkach takie
dane należałoby zebrać przed wprowadzeniem
programu szczepień przeciwko ospie wietrznej.
Pozwoliłoby to na ocenę zmienności sytuacji epidemiologicznej
ospy wietrznej u nieszczepionych
osób w poszczególnych latach oraz na wykrycie
zwiększenia zachorowalności na półpasiec, które
mogło mieć miejsce jeszcze przed wprowadzeniem
programów szczepień przeciwko ospie wietrznej
(tzn. zwiększenie niezwiązane z realizacją szczepień
przeciwko ospie wietrznej).
Do oceny odległych następstw rutynowego
szczepienia przeciwko ospie wietrznej potrzebne są
informacje dotyczące odsetka zaszczepionych osób w określonej populacji, najlepiej z uwzględnieniem
liczby podanych dawek. Odpowiednio duży wskaźnik
wyszczepialności ma bardzo duże znaczenie,
ponieważ silnie oddziałuje na występowanie zachorowań.
Efektem zmniejszonego krążenia wirusa w populacji oraz ograniczenia możliwości
wzmocnienia odporności może być podwyższenie
wieku, w którym najczęściej dochodzi do zakażeń.
Znaczny odsetek zaszczepionej populacji pozwala
jednak uniknąć zwiększenia zachorowalności w poszczególnych grupach wiekowych, a w związku z tym ogólnego nasilenia przebiegu choroby. Natomiast w przypadku zaszczepienia pośredniego
lub małego odsetka osób mogą wystąpić skutki
niepożądane (zachorowania w starszym wieku,
co wiąże się z częstszymi i bardziej nasilonymi
zakażeniami VZV).
Źródłem informacji o wskaźnikach wyszczepialności
mogą być rejestry szczepień (jeżeli są
one dostępne), regularna ocena liczby wykorzystanych
dawek szczepionki lub – jeśli nie można
wykorzystać innej metody – liczba sprzedanych
dawek szczepionki.
Innym sposobem oceny odległych efektów
programu szczepień może być monitorowanie
odsetka zaszczepionych osób w danej populacji
oraz występowania choroby w poszczególnych
grupach wiekowych, najlepiej z podziałem na zachorowania o łagodniejszym i cięższym przebiegu,
oraz monitorowanie średniego wieku zachorowania i ewentualnych zmian w tym zakresie.
Dodatkowym sposobem monitorowania efektów
szczepień w dłuższej perspektywie czasowej jest
prowadzenie regularnych badań oceniających
występowanie w populacji swoistych przeciwciał
przeciwko VZV. W okresie przed wprowadzeniem
szczepień przeciwko ospie wietrznej obserwowano
szybkie zwiększanie się odsetka osób seropozytywnych w młodszych grupach wiekowych, który u nastolatków był już znaczny. Zmiany zależnego
od wieku profilu serologicznego wraz z nadzorem
epidemiologicznym choroby mogą być cenną
wskazówką dla poszczególnych krajów w zakresie
(przyszłych) zmian dynamiki zakażeń w poszczególnych
grupach wiekowych, bezpośrednio
związanych ze zmianami dynamiki choroby. Najlepszym
materiałem do przeprowadzenia badań
oceniających częstość występowania przeciwciał
byłyby próbki surowicy pobrane w całej populacji
lub łatwiej dostępne próbki surowicy pozostałej
po innych badaniach.
Dane na temat występowania choroby i wykorzystania
szczepionki w poszczególnych grupach
wiekowych są bardzo istotne, zaleca się jednak
również zbieranie informacji dotyczących nasilenia
choroby i jej następstw w zależności od wieku i wcześniejszego szczepienia. Umożliwi to analizę
zachorowalności wśród wcześniej szczepionych
osób w odniesieniu do ogólnych zmian w przebiegu
choroby po wprowadzeniu rutynowych szczepień.
Biorąc od uwagę szereg niewiadomych dotyczących
następstw średnio- i długookresowych
(ograniczenie możliwości wzmocnienia odporności
[np. rzadszy kontakt z chorymi na ospę wietrzną –
przyp. red.]) w odniesieniu do zachorowalności
na półpasiec w poszczególnych populacjach niekwalifikujących
się jeszcze do szczepienia przeciwko
VZV, zachęca się do monitorowania liczby zachorowań
na półpasiec. Ograniczenie możliwości
wzmocnienia odporności może zwiększyć ryzyko
reaktywacji zakażenia VZV, co z kolei prowadzi
do zachorowań na półpasiec, jednak rola zewnętrznej
ekspozycji na wirusa w odporności na VZV pozostaje
dyskusyjna.
Odpowiedniego nadzoru wymaga także występowanie
zdarzeń niepożądanych po szczepieniu,
zwłaszcza ciężkich.
Spośród dostępnych źródeł nadzoru epidemiologicznego
wykorzystywanych w monitorowaniu
następstw szczepień ochronnych, nadzór oparty
na danych dotyczących porad lekarskich i przyjęć
do szpitala, jest przydatny zarówno w analizie zachorowań
na ospę wietrzną, jak i półpasiec. Ocena
potencjalnego wpływu programów szczepień wymaga
prowadzenia takich obserwacji (z zastosowaniem
jednoznacznych definicji zachorowania)
jeszcze przed rozpoczęciem rutynowych szczepień
przeciwko ospie wietrznej. Dobrym źródłem danych
są również prowadzone w poszczególnych krajach
bazy zawierające obowiązkowe zgłoszenia zachorowań,
kody rozpoznań przy wypisie ze szpitala oraz
informacje na temat umieralności.
Wnioski
Ocena potencjalnego wpływu programów szczepień wymaga wprowadzenia systemów nadzoru epidemiologicznego, najlepiej jeszcze przed rozpoczęciem tych programów.
Najważniejsze elementy monitorowania powinny obejmować wskaźniki wyszczepialności, skuteczność rzeczywistą szczepionki, występowanie zdarzeń niepożądanych, zachorowalność na ospę wietrzną i półpasiec w poszczególnych grupach wiekowych oraz zachorowalność na ospę o ciężkim przebiegu (tzn. wymagającą hospitalizacji) w poszczególnych grupach wiekowych.
Źródłem danych może być nadzór epidemiologiczny, kody rozpoznań stosowane przy przyjęciu i wypisie ze szpitala oraz obowiązkowe zgłoszenia zachorowań.
Obserwacje dotyczące półpaśca są konieczne do oceny wpływu szczepień przeciwko ospie wietrznej na zachorowalność na półpasiec.
Potencjalny system nadzoru nad półpaścem musi być zaplanowany w perspektywie długookresowej, ponieważ zgodnie z danymi ujętymi w modelach wpływ programów szczepień na zachorowalność na półpasiec może być widoczny dopiero po upływie 10–15 lat lub nawet później.
Dyskusja
Odsetek osób seropozytywnych w populacji
Wyniki różnych badań oceniających częstość wysępowania
przeciwciał przeciwko VZV uwzględnionych w przedstawionym przeglądzie wskazują,
że ospa wietrzna jest częstą chorobą wieku dziecięcego
we wszystkich krajach UE/EOG, dla których
dostępne są odpowiednie dane epidemiologiczne.
Przeciwciała przeciwko VZV zwykle nabywa się
<10. roku życia, a we wczesnym wieku dorosłym
większość osób jest seropozytywna.
Jednak w niektórych krajach przeciwciała nabywa
się w dużo młodszym wieku niż w innych.
Częściowo wynika to z różnic związanych z korzystaniem
ze żłobków i przedszkoli oraz związanych z kontaktami społecznymi.
U większości noworodków przeciwciała przeciwko
VZV stwierdza się już przy urodzeniu, prawdopodobnie w następstwie biernego przeniesienia
przeciwciał z organizmu matki. Konieczne jest dalsze
monitorowanie w celu wykazania, czy ochrona
dzieci urodzonych przez szczepione wcześniej matki
jest mniejsza niż u dzieci matek, które przebyły
naturalne zachorowanie na ospę wietrzną.
Zachorowalność na ospę wietrzną i zakaźność VZV
Jeżeli nie prowadzi się szczepień ochronnych,
roczna liczba zachorowań na ospę wietrzną jest
zbliżona do liczby urodzeń w danym kraju. Badania
oceniające zapadalność na ospę wietrzną w krajach UE/EOG potwierdzają, że choroba ta
występuje głównie u dzieci, chociaż zapadalność w poszczególnych grupach wiekowych różni się w zależności od kraju lub regionu.
Wykazano też różnice dotyczące zakaźności
VZV i wartości progowej odporności zbiorowiskowej
pomiędzy poszczególnymi krajami UE/EOG,
co potwierdza, że przenoszenie VZV w dużej
mierze zależy od rodzaju kontaktów społecznych,
szczególnie w młodszych grupach wiekowych.
Przy ocenie zaleceń dotyczących szczepień przeciwko
ospie wietrznej na szczeblu krajowym należy
uwzględnić różnice regionalne dotyczące obciążeń
związanych z ospą wietrzną na terenie UE/EOG
(odsetek osób seropozytywnych, zachorowalność i zakaźność), a także charakterystykę poszczególnych
grup, takich jak pracownicy placówek opieki
zdrowotnej, kobiety w wieku rozrodczym oraz osoby
urodzone poza krajami UE. Informacje te będą
także istotnie wpływać na planowanie i wdrożenie
programów szczepień przeciwko ospie wietrznej.
Wykorzystanie zasobów systemu opieki zdrowotnej w związku z zachorowaniami na ospę wietrzną
W przedstawionym przeglądzie standaryzowany
roczny wskaźnik hospitalizacji z powodu
ospy wietrznej mieścił się w zakresie 1,9–5,8
na 100 000 osób. Wskaźniki hospitalizacji różnią
się w poszczególnych krajach i regionach, grupach
wiekowych (we wszystkich krajach wskaźniki
zmniejszają się z wiekiem), a także w zależności
od obecności chorób współistniejących.
Mediana czasu hospitalizacji mieści się w zakresie
3–9 dni i zależy od wieku (dłuższy czas u dorosłych niż u dzieci), występowania powikłań
oraz ich rodzaju.
Należy wspomnieć, że wskaźniki hospitalizacji z powodu ospy wietrznej w krajach UE/EOG należy
porównywać bardzo ostrożnie ze względu na istotne
różnice w metodyce badań i sposobach estymacji.
Ponadto hospitalizacje zależą od wieku zakażenia
VZV, a wiadomo, że czas hospitalizacji z powodu
ospy wietrznej wydłuża się wraz z wiekiem.
Znaczny wpływ na wskaźnik i czas trwania
hospitalizacji mają zróżnicowane zachowania
związane ze zgłaszaniem się po poradę lekarską
oraz struktura systemów opieki zdrowotnej w poszczególnych
krajach. Każdy kraj powinien ustalić
własne wyjściowe wskaźniki hospitalizacji (oraz
ogólnego wykorzystania zasobów systemu opieki
zdrowotnej, w tym poradni POZ), aby można
je było monitorować po wprowadzeniu szczepień
przeciwko ospie wietrznej, a tym samym dokładniej
poznać wpływ programu szczepień na obciążenia
związane z ospą wietrzną w danym kraju.
Powikłania ospy wietrznej
Ospa wietrzna zwykle przebiega łagodniej, jednak
według obliczeń u 2–6% chorych zgłaszających się
po poradę do lekarza POZ rozwijają się powikłania.
Do najczęstszych powikłań należą bakteryjne
zakażenia skóry i tkanki podskórnej, a w dalszej
kolejności powikłania neurologiczne i ze strony
płuc. Rodzaj powikłań i stopień ich ciężkości
różni się w poszczególnych populacjach i grupach
wiekowych.
Większe ryzyko powikłań dotyczy noworodków,
dorosłych, ciężarnych oraz osób z niedoborem odporności,
należy jednak zaznaczyć, że większość
opisanych w piśmiennictwie powikłań i hospitalizacji z powodu ospy wietrznej dotyczyło dzieci z prawidłową odpornością i bez chorób współistniejących.
Ospę o ciężkim przebiegu częściej obserwuje się u dzieci, ponieważ jest to głównie choroba wieku
dziecięcego. Opublikowane dane wskazują jednak
zgodnie, że duże ryzyko wystąpienia ospy wietrznej o ciężkim przebiegu i jej powikłań stwierdza
się u niemowląt oraz osób po okresie młodzieńczym, a ryzyko to zwiększa się wraz z wiekiem. W związku z tym duże znaczenie ma monitorowanie
wpływu szczepień przeciwko ospie wietrznej
na średni wiek zachorowania.
Umieralność z powodu ospy wietrznej
Ryzyko zgonu z powodu ospy wietrznej jest małe, a wśród chorych hospitalizowanych śmiertelność
mieści się w zakresie 0,01–5,4%.
Ryzyko to gwałtownie zwiększa się wraz z wiekiem, u chorych w wieku >15 lat jest 16–30 razy
większe niż u dzieci w wieku 1–4 lat. Potwierdza
to potrzebę ścisłego monitorowania ewentualnego
podniesienia średniego wieku zachorowań na ospę
wietrzną po wprowadzeniu szczepień.
W około 20–30% przypadków wykazano obecność
innych chorób współistniejących, najczęściej
związanych z immunosupresją, takich jak ostra
białaczka limfoblastyczna lub inne choroby układu
krwiotwórczego, niemniej jednak większość
chorych zmarłych z powodu ospy wietrznej było
wcześniej zdrowych.
Skuteczność i immunogenność szczepionek przeciwko ospie wietrznej
Pierwszą szczepionkę przeciwko ospie wietrznej
opracowano w 1974 roku w Japonii przy użyciu
szczepów wyizolowanych z materiału pobranego
od chorego, atenuowanych poprzez kilkukrotne
pasażowanie w hodowli komórkowej (szczep OKA). W Europie do obrotu dopuszczono kilka szczepionek
monowalentnych i skojarzonych.
W badaniach nad skutecznością i immunogennością
potwierdziły się wyniki wcześniejszych
badań klinicznych z grupą kontrolną u osób zdrowych,
które wskazują, że zarówno monowalentne,
jak i skojarzone szczepionki przeciwko ospie
wietrznej są wysoce immunogenne i skuteczne w zapobieganiu zachorowaniom na tę chorobę.
Skuteczność szczepionki jest bardzo duża w zapobieganiu
zachorowaniom o ciężkim przebiegu i nieco mniejsza w zapobieganiu zachorowaniom o łagodniejszym przebiegu.
2-dawkowy schemat szczepienia, w porównaniu z 1-dawkowym, wiąże się ze zwiększeniem wskaźnika
serokonwersji i skuteczności szczepionki. Odpowiedź w zakresie wytwarzania przeciwciał jest
podobna 6–12 tygodni po podaniu drugiej dawki
szczepionki lub 3–6 lat po szczepieniu pierwszą
dawką, jednak optymalny czas podania drugiej
dawki szczepionki jest nadal przedmiotem dyskusji (p. rozdz. „Badania porejestracyjne oceniające
skuteczność rzeczywistą szczepionek przeciwko
ospie wietrznej” [p. Szczepienie przeciwko ospie wietrznej w Unii Europejskiej – cz. I – przyp. red.]).
Nie wiadomo także, jak długo utrzymuje się
ochrona poszczepienna, jakie jest ryzyko wystąpienia
powikłań w przypadku zachorowań u osób
zaszczepionych wiele lat wcześniej, czy konieczne
jest podanie dodatkowych dawek przypominających
szczepionki i kiedy najlepiej jest to zrobić, a także jakie są odległe efekty szczepienia przeciwko
ospie wietrznej (np. stężenie przeciwciał
matczynych u noworodków urodzonych przez
szczepione matki).
Bezpieczeństwo szczepionki przeciwko ospie wietrznej
Monowalentne i skojarzone szczepionki przeciwko
ospie wietrznej zwykle są dobrze tolerowane, wyjątkiem
jest zwiększone ryzyko wystąpienia jednego
dodatkowego epizodu drgawek gorączkowych
na każde 2600–2700 szczepień po podaniu pierwszej
dawki MMRV dzieciom w wieku 12–23 miesięcy, w porównaniu z osobnym (tj. w oddzielne
okolice anatomiczne – przyp. red.) podaniem szczepionki
przeciwko ospie wietrznej i MMR.
Drgawki gorączkowe nie są rzadkie u małych
dzieci i ogólnie mają bardzo dobre rokowanie, choć
niektóre dzieci wymagają hospitalizacji, a epizody
drgawek bardzo niepokoją rodziców.277 Prawdopodobieństwo
wystąpienia gorączki po podaniu
drugiej dawki MMRV jest mniejsze. W związku z tym w krajach, w których zdecydowano o dłuższym
odstępie między poszczególnymi dawkami
szczepionki, drgawki gorączkowe u dzieci w wieku
4–6 lat występują znacznie rzadziej niż u dzieci w wieku 12–15 miesięcy.233
Uwzględniając te informacje, ACIP nie potwierdził
przewagi stosowania MMRV nad podaniem
odpowiednich składników w osobnych wstrzyknięciach
(tzn. MMR i szczepionki przeciwko
ospie wietrznej).277 W Stanach Zjednoczonych177 i w Niemczech zaleca się jednak podanie w oddzielne
okolice anatomiczne pierwszej dawki MMR i szczepionki przeciwko ospie wietrznej. Później
okazało się, że podawanie tych szczepionek w oddzielnych wstrzyknięciach w Niemczech zmniejszyło
odsetek szczepionych osób o 12%.175
W badaniu opublikowanym w 2014 roku przez
Hambidge’a wykazano, że podanie MMR >15. miesiąca
życia (między 16. a 23. mż.) zwiększa ryzyko
drgawek Zależność ta jest nawet
2-krotnie silniejsza dla szczepionki MMRV.278
WHO zaleca rozważenie rutynowego szczepienia
dzieci przeciwko ospie wietrznej w krajach, w których choroba ta stanowi stosunkowo duży
problem zdrowia publicznego oraz społeczno-ekonomiczny, a także w krajach, które mają odpowiednie
środki finansowe do wprowadzenia szczepienia
oraz można zaszczepić znaczny (≥80%) odsetek
populacji i go utrzymać.217 Zastosowanie MMRV
ma tę przewagę, że pozwala na wykonanie 2 szczepień w trakcie jednej wizyty, a także może pomóc w uzyskaniu dużego wskaźnika wyszczepialności.
Badania porejestracyjne oceniające skuteczność rzeczywistą szczepionek przeciwko ospie wietrznej
Następstwa wprowadzenia programów szczepień
należy analizować bardzo ostrożnie. Okresowa
ekspozycja na wirusa z zewnątrz może w dużym
stopniu wpływać na wyniki badań porejestracyjnych
nad ospą wietrzną dotyczących schematu
1-dawkowego, małego odsetka zaszczepionej populacji
lub programów z podaniem 2 dawek szczepionki.
Ten problem oceniono także w badaniach
opartych na modelowaniu, w których przewidywano,
że zachorowania u wcześniej szczepionych osób
mogą być częstsze niż odnotowane wcześniej w badaniach
klinicznych, ponieważ w populacjach charakteryzujących
się dużym wskaźnikiem wyszczepialności
znacznie rzadziej dochodzi do wzmocnienia
odporności wywołanej szczepieniem na skutek
kontaktu z chorymi na ospę.
Planując program szczepień przeciwko ospie
wietrznej, należy uwzględnić co najmniej kilka
aspektów, takich jak rodzaj szczepionki (monowalentna
czy 4-walentna, producent szczepionki),
liczba dawek, odstęp pomiędzy dawkami, wiek
szczepionych osób oraz strategia prowadzenia
szczepień.
Dostępne są szczepionki monowalentne oraz
4-walentne, które okazały się zarówno skuteczne,
jak i bezpieczne. Szczepionka 4-walentna okazała
się nawet korzystniejsza w odniesieniu do odsetka
zaszczepionej populacji, ponieważ szczepionkę
przeciwko ospie podaje się w jednym wstrzyknięciu
ze składnikami przeciwko odrze, śwince i różyczce.
Największe obawy budzi zwiększenie ryzyka
drgawek gorączkowych po podaniu pierwszej dawki
szczepionki 4-walentnej podawanej w 2. roku
życia (1 epizod na każde 2300 dawek szczepionki).
Nie obserwowano zwiększenia ryzyka po drugiej
dawce tej szczepionki.
Eliminacja zachorowań na odrę we wszystkich
krajach Regionu Europejskiego WHO wymaga
zaszczepienia 95% populacji 2 dawkami MMR
we wszystkich grupach populacji i we wszystkich
regionach geograficznych. Taki cel należy także
uwzględnić w programie szczepień przeciwko ospie
wietrznej. Obecnie stosowane schematy szczepień
oraz znaczny odsetek osób zaszczepionych MMR
stwarzają także doskonałą okazję do osiągnięcia
dużego wskaźnika wyszczepialności przeciwko
ospie wietrznej. Jednak z drugiej strony należy
monitorować i unikać potencjalnego niekorzystnego
wpływu wprowadzenia szczepienia przeciwko
ospie wietrznej (w postaci MMRV lub MMR + nieskojarzona
szczepionka przeciwko ospie w trakcie
tej samej wizyty) na odsetek osób zaszczepionych
MMR.
Wydaje się, że immunogenność i skuteczność
różnych preparatów różni, szczególnie w przypadku
zastosowania schematu 1-dawkowego.
Kolejnym aspektem, który należy uwzględnić,
planując wprowadzenie programu szczepień przeciwko
ospie wietrznej, jest zalecana liczba dawek
szczepionki. W większości badań, w których stosowano 1 dawkę szczepionki, wykazano zmniejszenie
obciążeń związanych z ospą wietrzną, jednak
nie zapewniało ono wytworzenia pełnej kontroli
nad epidemią. Zarówno w odniesieniu do szczepień
MMRV, jak i MMR wraz z nieskojarzoną szczepionką
przeciwko ospie podaną w trakcie tej samej
wizyty, podanie 2 dawek szczepionki zwiększa
wskaźnik serokonwersji i skuteczność szczepionki. W piśmiennictwie opublikowano wiele danych
wskazujących, że 2 dawki szczepionki pozwalają
na dalsze ograniczenie obciążeń związanych z ospą wietrzną i skuteczną kontrolę choroby.
Ponadto strategie szczepień z podaniem 1 dawki
szczepionki prawdopodobnie prowadzą do zwiększenia
mediany wieku chorych w trakcie epidemii
(z 6 do 9 lat). Brakuje danych dotyczących ognisk
epidemicznych w środowiskach, w których stosuje
się strategie szczepień oparte na schemacie 2-dawkowym.
Optymalny czas podania drugiej dawki szczepionki
jest nadal przedmiotem dyskusji, niemniej
jednak odpowiedź w zakresie wytwarzania przeciwciał
była podobna niezależnie od tego, czy drugą
dawkę podano 6–12 tygodni lub 3–6 lat po podaniu
pierwszej dawki.
Skuteczność rzeczywistą szczepionki przeciwko
ospie wietrznej określono na 85%, co
wskazuje na istotny odsetek pierwotnego braku
odpowiedzi na szczepienie. Skrócenie czasu pomiędzy 2 dawkami szczepionki przeciwko ospie
wietrznej pozwala uniknąć zachorowań u szczepionych
osób, zwłaszcza gdy nie osiągnięto pełnej
kontroli nad chorobą, a dziki typ wirusa nadal
jest powszechnie obecny. Jednak, jak już wspomniano
wcześniej, w populacjach, w których nadal
krąży dziki typ wirusa, naturalne wzmocnienie
odporności stanowi ważny czynnik ograniczania
wtórnej nieskuteczności szczepienia. Należy także
uwzględnić inne ważne aspekty, takie jak aktualnie
obowiązujące programy szczepień ochronnych.
Obecnie postępuje się według różnych schematów
(tzn. z krótszymi odstępami pomiędzy dawkami w Niemczech i dłuższymi we Włoszech), ponieważ
do podania szczepionki przeciwko ospie wietrznej
podczas tej samej wizyty wykorzytano obowiązujące w poszczególnych krajach schematy szczepień
przeciwko odrze, śwince i różyczyce.279 W Stanach
Zjednoczonych o podaniu drugiej dawki w wieku
4–6 lat zdecydowano na podstawie małej zachorowalności
oraz niewielkiej liczby epidemii wśród
dzieci w wieku przedszkolnym, w przeciwieństwie
do większej zachorowalności i większej liczby epidemii u dzieci w wieku szkolnym w trakcie obowiązywania
programu szczepień opartego na schemacie
1-dawkowym.
Wykazano, że zachorowanie na ospę wietrzną w 1. roku życia zwiększa ryzyko półpaśca, ponieważ
niemowlęta nie wytwarzają odpowiedniej odpowiedzi
komórkowej skierowanej przeciwko VZV. W związku z tym ekspozycja niemowląt na szczepy
wirusa wykorzystane do produkcji szczepionki
może także prowadzić do rozwoju półpaśca, a to z kolei może wpływać na zalecany wiek podawania
szczepionek. Na wiele pytań dotyczących tego
zagadnienia nie ma jeszcze odpowiedzi. W badaniach
przeprowadzonych ostatnio w Stanach
Zjednoczonych nie wykazano zwiększenia zachorowalności
na półpasiec u szczepionych dzieci.
Wykazano też, że immunogenność szczepionki
jest większa u dzieci <12. roku życia niż u nastolatków i dorosłych, jednak podanie drugiej dawki
szczepionki istotnie zwiększa odsetek odpowiedzi
na szczepienie we wszystkich grupach wiekowych.
Wiele wątpliwości wzbudza także czas od podania
szczepionki. W badaniu Baxtera opublikowanym w 2013 roku172 nie wykazano zmniejszenia
skuteczności rzeczywistej szczepionki w trakcie
14-letniego okresu obserwacji (p. Szczepionka przeciwko ospie wietrznej zapewniała trwałą ochronę – przyp. red.). Z kolei
przegląd opublikowany przez Bonanniego w 2013
roku209 nie wykazał spójnej zależności pomiędzy
zapadalnością na ospę wietrzną wśród wcześniej
szczepionych osób a czasem, jaki upłynął od szczepienia.
Analizy strategii szczepień wykazały, że ukierunkowanie
szczepień na grupy ryzyka i podatnych
na zakażenie nastolatków pozwoliłoby
osiągnąć kontrolę nad chorobą w wybranych grupach, w których ospa ma cięższy przebieg, ale nie
miałoby wpływu na obciążenia związane z ospą
wietrzną ani na transmisję dzikiego wirusa. Należy
zachęcać do szczepienia nieuodpornionych pracowników
placówek opieki zdrowotnej, ponieważ
mogą oni być źródłem zakażenia dla osób z grupy
ryzyka cięższego przebiegu ospy.
Szczepienie osób z grup ryzyka wiąże się z jednym
problemem, którym jest skuteczne dotarcie
do tych populacji. Wyzwaniem jest też szczepienie
nastolatków, ponieważ ta grupa wiekowa rzadko
zgłasza się do placówek opieki zdrowotnej, chyba
że program szczepień prowadzony jest w szkole.
Jednak z drugiej strony wykazano, że takie strategie
postępowania są efektywne kosztowo.
Udowodniono, że powszechne szczepienie dzieci 1 dawką szczepionki zmniejszyło obciążenia związane z ospą wietrzną, nie dotyczy to jednak zachorowań
wśród wcześniej szczepionych osób. Z kolei
powszechny program szczepień oparty na schemacie
2-dawkowym pozwalił na dalsze ograniczenie
tych obciążeń, a także na pełną kontrolę choroby.
Jeżeli rozważa się rozpoczęcie programu szczepień
przeciwko ospie wietrznej, WHO zaleca, aby kraje, w których ospa wietrzna stanowi duże zagrożenie
dla zdrowia publicznego i jest problemem społeczno-ekonomicznym,
oceniły, czy dysponują zasobami
umożliwiającymi rozszerzenie programu szczepień
dzieci o szczepienie przeciwko ospie wietrznej
oraz uzyskanie i utrzymanie dużego wskaźnika
wyszczepialności (>80%).
Zalecenia dotyczące szczepienia przeciwko ospie wietrznej w krajach europejskich
Zalecenia dotyczące szczepień przeciwko ospie
wietrznej różnią się w poszczególnych krajach
UE/EOG – tylko w 5 obowiązują ogólnokrajowe
zalecenia powszechnych szczepień dzieci przeciwko
ospie wietrznej, a w 2 krajach wprowadzono
zalecenia o zasięgu regionalnym.
W niektórych krajach dokonano przeglądu
zaleceń dotyczących szczepień przeciwko ospie
wietrznej, ale nie podjęto decyzji o ich powszechnej
realizacji.
W 2007 roku francuska Haut Conseil de Santé
Publique (Rada Najwyższa Zdrowia Publicznego)
ponownie oceniła zalecenia dotyczące szczepień
przeciwko ospie wietrznej. Po uwzględnieniu danych
ze Stanów Zjednoczonych, danych epidemiologicznych
oraz wyników analiz modeli, a także
dostępnych danych dotyczących poszczególnych
szczepionek oraz dotyczących potencjalnej akceptacji
szczepień we Francji zdecydowano o niewprowadzaniu
powszechnych szczepień (www.hcsp.fr/explore.cgi/telecharger/hcsp049r20070816_Varicelle.pdf).
Podobnie też brytyjski Joint Committee on
Vaccination and Immunisation (JCVI) analizował w latach 2007–2009 możliwość wprowadzenia
szczepień przeciwko ospie wietrznej i półpaścowi
do programów szczepień obowiązujących w tym
kraju (www.dh.gov.uk/prod_consum_dh/groups/dh_digitalassets/@dh/@ab/documents/digitalasset/dh_133599.pdf). Po analizie danych epidemiologicznych z systemu nadzoru typu sentinel prowadzonego przez lekarzy POZ, wyników badań
nad odsetkiem osób seropozytywnych i modeli
matematycznych oraz badań nad efektywnością
kosztową nie zalecono wprowadzenia programu
powszechnych szczepień dzieci przeciwko ospie
wietrznej. Decyzja ta zostanie ponownie oceniona w świetle nowych danych dotyczących epidemiologii
ospy wietrznej i półpaśca oraz efektywności
kosztowej szczepionek przeciwko tym chorobom.
W 16 krajach wprowadzono ogólnokrajowe
zalecenia dotyczące szczepień jedynie nieuodpornionych
nastolatków i/lub nieuodpornionych osób z grup ryzyka.
Wpływ szczepienia przeciwko ospie wietrznej na zdrowie publiczne
Nadzór epidemiologiczny prowadzony w krajach
UE/EOG oraz w Stanach Zjednoczonych wykazał
szybkie zmniejszenie zachorowalności na ospę
wietrzną, częstości występowania powikłań ospy,
wskaźników hospitalizacji oraz liczby zgonów w krajach, w których wprowadzono programy powszechnych
szczepień przeciwko ospie wietrznej.
Zachorowalność zmniejszyła się także u dzieci
<12. miesiąca życia i dorosłych, co sugeruje pośredni
wpływ szczepień w grupach wiekowych
nieobjętych zaleceniem szczepień.
W Stanach Zjednoczonych, Niemczech i w hiszpańskiej
wspólnocie autonomicznej Nawarry zaobserwowano
zwiększenie skuteczności rzeczywistej
szczepionki przeciwko ospie wietrznej po zastąpieniu
1-dawkowego schematu szczepienia schematem
2-dawkowym. Skuteczność rzeczywista poszczególnych
szczepionek przeciwko ospie wietrznej
różni się, niemniej jednak jest ona większa w odniesieniu do ospy o ciężkim przebiegu.
Dotychczas nie odnotowano zwiększenia bezwzględnej
liczby zachorowań na ospę wietrzną w starszych grupach wiekowych w porównaniu z okresem przed wprowadzeniem szczepień.
Stwierdzono względne podniesienie wieku występowania
zachorowań, głównie z powodu zmniejszenia
zapadalności wśród młodszych dzieci, nie
zwiększyła się jednak zapadalność na ospę wietrzną o ciężkim przebiegu.
Zachorowania na ospę wietrzną są coraz rzadsze,
nawet na obszarach z umiarkowanym odsetkiem
zaszczepionej populacji. Jednak utrzymywanie
wskaźnika wyszczepialności poniżej wartości optymalnych
(<80%) może prowadzić do zwiększenia
zachorowalności na ospę wietrzną w starszym wieku,
dlatego WHO zaleca wprowadzenie szczepień
przeciwko ospie wietrznej w tych krajach, w których
możliwe jest zaszczepienie co najmniej 80% populacji.217 Jeśli wprowadzeniu powszechnych szczepień
nie będzie towarzyszyć duży wskaźnik wyszczepialności, w zapobieganiu zmianom w epidemiologii
choroby (tj. przesunięciu zachorowań na starsze
grupy wiekowe) skuteczne mogą być szczepienia
wychwytujące nastolatków. W kilku krajach realizujących
powszechne szczepienie przeciwko
ospie wietrznej wykazano, że szczepionki są akceptowane,
dzięki czemu udało się zaszczepić duży
odsetek populacji. Czynniki składające się na ten
sukces mogą być jednak swoiste dla danego kraju,
może on wynikać z dostępności szczepionki i/lub
polityki refundacyjnej. Z drugiej strony w krajach, w których szczepionki przeciwko ospie wietrznej
nie uwzględniono w programie szczepień, ale można
ją kupić prywatnie, często szczepi się znaczna
część populacji, jednak mniej niż 80%. Sytuacje te
wymagają ścisłego monitorowania, ponieważ mogą
także prowadzić do zwiększenia liczby zachorowań u osób w starszym wieku.
Wyniki niektórych opublikowanych niedawno
badań obserwacyjnych wskazują na zmniejszenie
zachorowalności na półpasiec wśród dzieci zaszczepionych
przeciwko ospie wietrznej, ale także
sugerują tendencję w kierunku zwiększenia zachorowalności
na półpasiec u starszych, nieszczepionych
dzieci.
Zwiększenia zapadalności na półpasiec po wprowadzeniu
szczepień przeciwko ospie wietrznej nie
potwierdzono w badaniu Jumaan,280 obejmującym
populację ogólną, oraz w badaniu Baxtera
(2013),172 które przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych
wśród zaszczepionych dzieci objętych
14-letnią obserwacją. Inne badania wykazały
zwiększenie zachorowalności na półpasiec jeszcze
przed wprowadzeniem programów szczepień,
co znacznie utrudnia interpretację wpływu szczepień
przeciwko ospie wietrznej na epidemiologię
półpaśca. W 2013 roku Tanuseputro281 i Hales282
wykazali zwiększenie liczby chorych w wieku odpowiednio
ponad 60 i 65 lat, a Leung250 i Chao283
obserwowali zwiększenie zachorowalności w populacji
ogólnej.
Jak dotąd brakuje jednoznacznych danych naukowych
potwierdzających ogólny wpływ szczepienia
przeciwko ospie wietrznej na epidemiologię półpaśca
(p. Jakie jest ryzyko półpaśca u dzieci po zachorowaniu na ospę? – przyp. red.). Interpretacja trendów zachorowalności na półpasiec jest bardzo trudna, biorąc
pod uwagę fakt, że jak dotąd spośród czynników
ryzyka zachorowania na półpasiec dokładnie poznano
tylko wiek i immunosupresję, niewiele wiadomo
również o mechanizmach immunologicznych związanych z rozwojem choroby. Monitorowanie wpływu
szczepienia przeciwko ospie wietrznej na zapadalność
na półpasiec jest nadal priorytetem. Konieczne
są dalsze badania potwierdzające wpływ szczepienia
przeciwko ospie wietrznej na zachorowalność na półpasiec w nieszczepionych populacjach.
Tabela A. Odsetek pracowników placówek opieki zdrowotnej i studentów medycyny z przeciwciałami przeciwko ospie wietrznej w krajach europejskicha | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Kraj | Autor/rok | Okres obserwacji | Liczba uczestników badania | Typ pracowników | Grupa wiekowa | Wynik |
Belgia | Vandersmissen 200032 | 1996–1997 | 4923 | pracownicy placówek opieki zdrowotnej | wszystkie grupy wiekowe | 99% |
Francja | Reignier 200533 | 2001 | 251 | pracownicy placówek opieki zdrowotnej | 26–62 lat | 99,6% |
Niemcy | Wicker 200729 | 2005 | 223 | studenci medycyny | 20–45 lat | 97% |
Włochy | Fedeli 200131 | 1998–2001 | 333 | pracownicy placówek opieki zdrowotnej | 23–60 lat | 98% |
Słowenia | Socan 200828 | 2006 | 256 | studenci medycyny | 18–32 lat | 98% |
Szwajcaria | Baer 200530 | 1999–2003 | 170 | studenci medycyny | 22–48 lat | 97% |
Hiszpania | Fernandez Cano 2012 | 2006–2008 | 2752 | pracownicy placówek opieki zdrowotnej | 16–69 lat | 92,5% |
16–25 lat | 12,2%b | |||||
26–41 lat | 8,1%b | |||||
42–69 lat | 6,6%b | |||||
studenci medycyny (stażyści) | 5,5%b | |||||
personel medyczny | 7,6%b | |||||
a Zmodyfikowano na podstawie przeglądu systematycznego przeprowadzonego przez Pallas (p. 1. pozycja piśmiennictwa – przyp. red.) b odsetek osób podatnych na zakażenia – przyp. red. |
Wnioski z modelowania
Badania z wykorzystaniem modeli pozwalają
na lepsze poznanie następstw programów szczepień
przeciwko ospie wietrznej w przypadku braku
danych epidemiologicznych.
Modele analizujące wpływ szczepienia przeciwko
ospie wietrznej na epidemiologię tej choroby
przewidywały zmniejszenie liczby zachorowań
po wprowadzeniu szczepień, co jest zgodne z danymi z nadzoru epidemiologicznego prowadzonego w krajach, w których stosuje się tę szczepionkę.
Modele przewidują, że programy szczepień
przeciwko ospie wietrznej oparte na schematach
2-dawkowych w powiązaniu z dużym wskaźnikiem
wyszczepialności (>90%) mogą prawie wyeliminować
zachorowania na ospę wietrzną, nawet w przypadku utrzymywania się w populacji przez
dłuższy czas dzikiego typu wirusa.
Większość modeli analizujących wpływ szczepień
przeciwko ospie wietrznej na epidemiologię
półpaśca, które uwzględniają teorię egzogennego
wzmocnienia odporności, przewiduje, że powszechne
szczepienia przeciwko ospie wietrznej zwiększą
zachorowalność na półpasiec w perspektywie
średnio- i długookresowej (do 30–75 lat po wprowadzeniu
szczepień). Modele opierają się jednak
na pewnych założeniach i ze względu na brak odpowiednich
danych często trudno jest prawidłowo
oszacować parametry modelu. Ponadto poszczególne parametry i niewiadome mają różne znaczenie w poszczególnych modelach, co daje różne wyniki,
na przykład w zakresie wpływu szczepień przeciwko
ospie wietrznej na zachorowalność na półpasiec w perspektywie krótko- i średniookresowej w danym
kraju. Większość modeli opiera się na teorii
egzogennego wzmocnienia odporności, pomijając
inne możliwe zjawiska, takie jak endogenne
wzmocnienie odporności lub przenoszenie dzikiego
szczepu VZV przez chorych na półpaśca.
Niewiadome w przewidywaniach modelu odzwierciedlają
niewiadome dotyczące różnych parametrów
związanych ze szczepionką, kontaktów w populacji lub mechanizmów leżących u podstawy
rozwoju półpaśca. Stanowi to wyzwanie
zarówno dla interpretacji epidemiologicznej, jak i modelowania matematycznego. Obecnie hipoteza
wpływu powszechnych szczepień przeciwko
ospie wietrznej na zachorowalność na półpasiec
pochodzi z modeli matematycznych, które należy
uwzględnić w kontekście dostępnych danych epidemiologicznych.
Jedynie zdobycie większej ilości
danych pozwoli osiągnąć dokładniejsze obliczenia
(p. Jakie jest ryzyko półpaśca u dzieci po zachorowaniu na ospę? – przyp. red.).
Tabela B. Odsetek kobiet ciężarnych z przeciwciałami przeciwko ospie wietrznej w krajach europejskicha | |||||
---|---|---|---|---|---|
Kraj | Autor/rok | Okres obserwacji | Populacja | Liczba uczestników badania | Wynik |
Finlandia | Alanen 200538 | 2000 | 16–45 lat | 558 | 96% |
Francja | Saadatian 200737 | 2005 | <25 lat | 51 | 100% |
25–30 lat | 181 | 99% | 31–35 lat | 181 | 99% |
36–40 lat | 69 | 97% | |||
>40 lat | 10 | 100% | |||
Niemcy | Sauerbrei 20046 | 1995–1996 | 16–41 lat | 215 | 97% |
Włochy | Guido | 2008–2009 | 15–49 lat | 539 | 89,4% |
15–19 lat | 8 | 62,5% | |||
20–24 lat | 48 | 95,8% | |||
25–29 lat | 130 | 86,9% | |||
30–34 lat | 245 | 87,9% | |||
35–39 lat | 120 | 93,3% | |||
40–49 lat | 18 | 94,4% | |||
Hiszpania | Plan 200736 | 2003 | 15–24 lat | 295 | 94% |
25–29 lat | 386 | 95% | |||
30–34 lat | 537 | 97% | |||
35–49 lat | 304 | 98% | |||
Suárez González 200239 | 1997–1998 | <22 lat | 39 | 92% | |
22–28 lat | 133 | 92% | |||
29–25 lat | 274 | 88% | |||
>35 lat | 59 | 100% | |||
Wielka Brytania | Talukder 200735 | 2001–2004 | Brytyjki rasy białej (28 ±6,4 roku) | łącznie 1040 | 93% |
kobiety z rodzin imigrantów z Bangladeszu urodzone w Wielkiej Brytanii (24 ±4,5 roku) | 95% | ||||
kobiety urodzone w Bangladeszu (26 ±5 lat) | 85% | ||||
a Zmodyfikowano na podstawie przeglądu systematycznego przeprowadzonego przez Pallas (p. 1. pozycja piśmiennictwa – przyp. red.) |
Aspekty dotyczące ekonomiki zdrowia w programach szczepień przeciwko ospie wietrznej
Oceny programów szczepień przeciwko ospie
wietrznej w kontekście ekonomiki zdrowia są bardzo
zróżnicowane i w znacznym stopniu wynikają z głównych założeń modelu. W szczególny sposób
zależą one od uwzględnienia egzogennego wzmocnienia
odporności na półpasiec, perspektywy oceniającego
(świadczeniodawca lub społeczeństwo)
oraz od horyzontu czasowego.
Niewiadome dotyczące samej szczepionki oraz
mechanizmów związanych z rozwojem półpaśca
sprawiają, że w ocenie pomija się potencjalne
dodatkowe koszty. Z kolei społeczne następstwa
często zależą od sytuacji w poszczególnych krajach.
Oszczędności związane z realizacją szczepień
przeciwko ospie wietrznej w głównej mierze wynikają z ograniczenia pośrednich kosztów społecznych
(absencja w pracy z powodu choroby lub opieki
nad dziećmi chorymi na ospę wietrzną). Z perspektywy
społecznej szczepienia dzieci w 2. roku
życia prawdopodobnie pozwalają zmniejszyć
koszty, nawet po uwzględnieniu potencjalnie niekorzystnego
wpływu na wzmocnienie odporności
na półpasiec.
Wiele niejasności związanych z badaniem efektywności
kosztowej wynika z braku dokładnych
informacji dotyczących wpływu szczepień przeciwko
ospie wietrznej na epidemiologię półpaśca.
Co prawda, po uwzględnieniu w ocenie ekonomicznej
wpływu zewnętrznego wzmocnienia odporności
na półpasiec, zwiększenie zachorowalności
na półpasiec (i związane z tym koszty ponoszone
przez system opieki zdrowotnej) przeważa nad
zmniejszeniem zachorowalności na ospę wietrzną w perspektywie średniookresowej. Jednak w perspektywie długookresowej (>50 lat) można
odnotować zarówno oszczędności netto w zakresie
kosztów medycznych, jak i poprawę stanu zdrowia.
Analizowano też kilka strategii szczepień
przeciwko ospie wietrznej ukierunkowanych
na określone populacje. Takie analizy można przeprowadzić z wykorzystaniem modeli statycznych, a ogólnie rzecz biorąc, takie działania okazują się
efektywne kosztowo.
Obserwacja i monitorowanie programów szczepień przeciwko ospie wietrznej
Monitorowanie następstw potencjalnych programów
szczepień wymaga odpowiednich systemów
nadzoru epidemiologicznego.
Systemy nadzoru epidemiologicznego ospy
wietrznej i półpaśca w krajach UE/EOG są bardzo
zróżnicowane, a w kilku krajach w ogóle nie
ma takich systemów. Większość krajów europejskich
nie prowadzi nadzoru epidemiologicznego
nad półpaścem.
W kilku krajach, w których przyjęto zalecenia
dotyczące szczepień przeciwko ospie wietrznej,
nie wiadomo, jaki odsetek populacji zaszczepiono.
Wiarygodne szacunki dotyczące wskaźników wyszczepialności,
szczególnie w odniesieniu do grup
ryzyka, są kluczowym wymogiem w dokumentowaniu
skuteczności krajowych systemów szczepień.
Nadzór epidemiologiczny nad ospą wietrzną i półpaścem jest konieczny w celu oceny wpływu
szczepień na obie te choroby – w optymalnych
warunkach powinien on być prowadzony jeszcze
przed rozpoczęciem powszechnych szczepień przeciwko
ospie wietrznej.
Rodzaj wymaganego systemu nadzoru zależy
od celu programu, niemniej jednak kluczowe elementy
podlegające obserwacji i nadzorowi powinny
obejmować wskaźniki wyszczepialności, występowanie zdarzeń niepożądanych, zachorowalność
na ospę wietrzną i półpasiec w poszczególnych grupach
wiekowych oraz ciężkość przebiegu choroby.
Potencjalny system nadzoru nad półpaścem
musi być zaplanowany długookresowo, ponieważ
zgodnie z danymi z modelowania wpływ szczepienia
przeciwko ospie wietrznej na półpasiec może
być niewidoczny przez co najmniej 10–15 lat.
Pełna charakterystyka następstw stosowanych
obecnie programów szczepień wymaga dodatkowych
obserwacji.
Wnioski
VZV nadal wywołuje dużo zachorowań na ospę
wietrzną, które mogą wymagać porady lekarskiej
lub hospitalizacji, prowadzących niekiedy
do długookresowych powikłań, a nawet zgonu.
Coraz więcej danych naukowych wskazuje,
że szczepienia przeciwko ospie wietrznej są wysoce
immunogenne, bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu
zachorowaniom na tę chorobę. Obserwacje
pochodzące z krajów, w których wprowadzono powszechne
szczepienia dzieci w 2. roku życia przeciwko
ospie wietrznej, wykazują stałe, znaczne
zmniejszenie obciążeń związanych z tą chorobą,
jak dotąd bez ewidentnego zwiększenia zapadalności
na półpasiec. Brakuje jednak rozstrzygających
danych dotyczących wpływu szczepienia
przeciwko ospie wietrznej na epidemiologię półpaśca.
Chociaż w krajach, w których wprowadzono
powszechne szczepienie przeciwko ospie wietrznej,
obserwowano zwiększenie zachorowalności
na półpasiec, wydaje się, że ten trend miał miejsce
jeszcze przed rozpoczęciem tych programów.
Planując strategię szczepień przeciwko ospie
wietrznej na szczeblu krajowym, w analizie należy
uwzględnić rodzaj szczepionki, jej dystrybucję,
liczbę dawek oraz odstęp pomiędzy dawkami. Priorytetem
powinny być populacje, w których ospa
wietrzna ma cięższy przebieg (niemowlęta, kobiety
ciężarne, dorośli, osoby z niedoborem odporności).
Wykazano, że programy powszechnych szczepień
dzieci według schematu 1-dawkowego zmniejszają
obciążenia związane z ospą wietrzną, jednak
nadal dochodzi do zachorowań wśród wcześniej
szczepionych osób. Z kolei programy powszechnych
szczepień dzieci 2 dawkami szczepionki zmniejszają te obciążenia, umożliwiając również pełną
kontrolę choroby. Jeżeli rozważa się rozpoczęcie
powszechnych szczepień przeciwko ospie wietrznej,
należy osiągnąć duży wskaźnik wyszczepialności
(>80%) w celu uniknięcia przesunięcia zachorowań
na starsze grupy wiekowe. Programy takie
są efektywne kosztowo, jeśli nie zwiększają zapadalności
na półpasiec, a z perspektywy społecznej
prowadzą do zmniejszenia kosztów związanych z chorobą. Przyjmując jednak hipotezę egzogennego
zwiększenia odporności na półpasiec, modele
przewidują, że w niektórych krajach w ciągu 50 lat
dojdzie do zwiększenia zachorowalności i kosztów
ponoszonych przez system opieki zdrowotnej, a dopiero
później ulegną one zmniejszeniu.
Analizując zalecenia dotyczące wprowadzenia
ogólnokrajowego programu szczepień przeciwko
ospie wietrznej, należy uwzględnić różnice dotyczące
zachorowalności na ospę wietrzną i zakaźności
VZV pomiędzy poszczególnymi krajami
UE/EOG. Mają one znaczny wpływ na przygotowanie i wdrożenie programu. Ponadto poszczególne
kraje powinny ocenić własną sytuację epidemiologiczną i społeczno-ekonomiczną oraz możliwości
osiągnięcia dużego wskaźnika wyszczepialności.
Modele matematyczne rzucają pewne światło
na jak dotąd niewyjaśnione kwestie. Ich wartość
zwiększy się wraz z zebraniem większej ilości danych,
umożliwiając lepszą ocenę założeń, na których
się opierają.
Priorytetowym zadaniem jest monitorowanie
wpływu programów szczepień przeciwko ospie
wietrznej na epidemiologię półpaśca. Szczególne
znaczenie mają w tym względzie dobre systemy
nadzoru epidemiologicznego dostarczające informacji
na temat historycznych trendów zachorowalności
na półpasiec oraz występowania neuralgii
popółpaścowej. Interpretacja trendów zapadalności
na półpasiec wymaga dodatkowo wiedzy na temat
immunologicznych mechanizmów związanych z rozwojem tej choroby.
Nadal nie wszystko wiadomo. Wprowadzenie
programów szczepień przeciwko ospie wietrznej
na podstawie świadomych decyzji wymaga lepszego
nadzoru epidemiologicznego przed rozpoczęciem
szczepień i po ich rozpoczęciu, a także badań
epidemiologicznych.
Wśród zagadnień wymagających dalszych
badań wymienia się:
- czas utrzymywania się ochrony >14 lat po szczepieniu
- optymalny czas podania drugiej dawki szczepionki
- potencjalna potrzeba podawania dawek przypominających w dalszym okresie życia
- wpływ poziomu wyszczepialności na odległą epidemiologię choroby (tj. przesunięcie zachorowań na starsze grupy wiekowe)
- przebieg zachorowań na ospę u osób zaszczepionych w zależności od upływu czasu od szczepienia (w tym przebieg zachorowań na ospę u wcześniej szczepionych kobiet ciężarnych)
- ryzyko częstszego występowania powikłań ospy wietrznej po podwyższeniu średniego wieku zachorowań w związku z wprowadzeniem szczepień ochronnych (w tym wrodzona ospa wietrzna i zachorowania u kobiet ciężarnych)
- mechanizmy immunologiczne rozwoju półpaśca
- wpływ szczepienia przeciwko ospie wietrznej na zachorowalność na półpasiec, szczególnie u osób nieszczepionych.
Piśmiennictwo:
1. Vonk Noordegraaf-Schouten M., Denissen G., van den Ende C.: Systematic review on varicella vaccination. Rotterdam: Pallas Health Research and Consultancy; 20112. Iozzi F., Trusiano F., Chinazzi M., et al.: Little Italy: an agent-based approach to the estimation of contact patterns-fitting predicted matrices to serological data. PLoS Comput. Biol., 2010; 6 (12): e1 001 021
3. Guzzetta G., Poletti P., Del Fava E., et al.: Hope-Simpson’s progressive immunity hypothesis as a possible explanation for herpes zoster incidence data. Am. J. Epidemiol., 2013; 177 (10): 1134–1142
4. Poletti P., Melegaro A., Ajelli M., et al.: Perspectives on the impact of varicella immunization on herpes zoster. A model-based evaluation from three European countries. PLoS One, 2013; 8 (4): e60 732
5. National Center for Immunization and Respiratory Diseases. Varicella. [In:] The pink book epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases [Internet]. 12th ed. Available from: www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/varicella.pdf
6. Arvin A.: Varicella-Zoster Virus. [In:] Long S. (ed.): Principles and practice of pediatric infectious diseases. 4th ed: Elsevier; 2012
7. Gershon A.: Chickenpox, measles and mumps. [In:] Klein R. (ed.): Infectious diseases of the fetus and newborn infant. Philadelphia: Elsevier; 2011
8. Guess H.A., Broughton D.D., Melton L.J., 3rd, Kurland L.T.: Epidemiology of herpes zoster in children and adolescents: a population-based study. Pediatrics, 1985; 76 (4): 512–517
9. Oxman M.N.: Herpes zoster pathogenesis and cell-mediated immunity and immunosenescence. J. Am. Osteopath. Assoc., 2009; 109 (6 Suppl. 2): S13–S17
10. Gershon A.A., Gershon M.D., Breuer J.: Advances in the understanding of the pathogenesis and epidemiology of herpes zoster. Journal of clinical virology: the official publication of the Pan American Society for Clinical Virology, 2010; 48 (Suppl. 1): S2–S7
11. Asano Y.: Varicella vaccine: the Japanese experience. J. Infect. Dis., 1996; 174 (Suppl. 3): S310–S313
12. Levin M.J., Barber D., Goldblatt E., et al.: Use of a live attenuated varicella vaccine to boost varicella-specific immune responses in seropositive people 55 years of age and older: duration of booster effect. J. Infect. Dis., 1998; 178 (Suppl. 1): S109–S112
13. Hata A., Kuniyoshi M., Ohkusa Y.: Risk of herpes zoster in patients with underlying diseases: a retrospective hospital-based cohort study. Infection, 2011; 39 (6): 537–544
14. Hope-Simpson R.E.: The nature of herpes zoster: A long-term study and a new hypothesis. Proc. R. Soc. Med., 1965; 58: 9–20
15. Steain M., Slobedman B., Abendroth A.: The host immune response to varicella zoster virus. Future Virol., 2012; 7 (12): 1205–1220
16. Gershon A.A.: Chickenpox, measles and mumps. Infections of the fetus and newborn infant. Philadelphia: Saunders; 2006: 693–737
17. Terada K., Kawano S., Yoshihiro K., Morita T.: Varicella-zoster virus (VZV) reactivation is related to the low response of VZV-specific immunity after chickenpox in infancy. J. Infect. Dis., 1994; 169 (3): 650–652
18. Bowles J.B., Steain M., Slobedman B., Abendroth A.: Inhibition of integrin alpha6 expression by cell-free varicella-zoster virus. J. Gen. Virol., 2012; 93 (Pt 8): 1725–1730
19. Nardone A., de Ory F., Carton M., et al.: The comparative seroepidemiology of varicella zoster virus in 11 countries in the European region. Vaccine, 2007; 25 (45): 7866–7872
20. Thomas S.L., Wheeler J.G., Hall A.J.: Contacts with varicella or with children and protection against herpes zoster in adults: a case-control study. Lancet, 2002; 360 (9334): 678–682
21. Edmunds W.J., Brisson M.: The effect of vaccination on the epidemiology of varicella zoster virus. J. Infect., 2002; 44 (4): 211–219
22. Ogunjimi B., Smits E., Hens N., et al.: Exploring the impact of exposure to primary varicella in children on varicella-zoster virus immunity of parents. Viral. Immunol., 2011; 24 (2): 151–157
23. Gaillat J., Gajdos V., Launay O., et al.: Does monastic life predispose to the risk of Saint Anthony’s fire (herpes zoster)? Clin. Infect. Dis., 2011; 53 (5): 405–410
24. Donahue J.G., Kieke B.A., Gargiullo P.M., et al.: Herpes zoster and exposure to the varicella zoster virus in an era of varicella vaccination. Am. J. Public Health, 2010; 100 (6): 1116–1122
25. Ogunjimi B., Van Damme P., Beutels P.: Herpes zoster risk reduction through exposure to chickenpox patients: A systematic multidisciplinary review. PLoS One, 2013; 8 (6): e66 485
26. Ljungman P., Lonnqvist B., Gahrton G., et al.: Clinical and subclinical reactivations of varicella-zoster virus in immunocompromised patients. J. Infect. Dis., 1986; 153 (5): 840–847
27. Wilson A., Sharp M., Koropchak C.M., et al.: Subclinical varicella-zoster virus viremia, herpes zoster, and T lymphocyte immunity to varicella-zoster viral antigens after bone marrow transplantation. J. Infect. Dis., 1992; 165 (1): 119–126
28. Papaevangelou V., Quinlivan M., Lockwood J., et al.: Subclinical VZV reactivation in immunocompetent children hospitalized in the ICU associated with prolonged fever duration. Clin. Microbiol. Infect., 2013; 19 (5): E245–E251
29. Mehta S.K., Cohrs R.J., Forghani B., et al.: Stress-induced subclinical reactivation of varicella zoster virus in astronauts. J. Med. Virol., 2004; 72 (1): 174–179
30. Edmunds W.B., Rose J.D.: The epidemiology of herpes zoster and potential cost-effectiveness of vaccination in England and Wales. Vaccine, 2001; 19 (23–24): 3076–3090
31. Jumaan A. Lavanchi D.: Chickenpox/herpes zoster. 19th ed. Washington: American Public Health Association; 2008. [In:] Heymann D.L. (ed.): Control of Communicable Diseases Manual 2008: 109–116
32. Derrough TNT, A. EUVAC-Net – the surveillance network for vaccine-preventable diseases is now hosted by ECDC. Euro Surveill [Internet]. 2011; 16 (37): pii=19 964. Available from: www.eurosurveillance.org/
33. EUVAC-Net. European surveillance network for vaccine-preventable diseases, EUVAC-Net, former EUVAC.NET 2012
34. VENICE. Vaccine European New Integrated Collaboration Effort. 2012. Available from: www.venice.cineca.org
35. EUVAC.NET. Surveillance of varicella and herpes zoster in Europe2010. Available from: www.euvac.net/graphics/euvac/pdf/varicella_zoster_surveillance.pdf
36. European Commission. 2000/96/EC: Commission Decision of 22 December 1999 on the communicable diseases to be progressively covered by the Community network under Decision No 2119/98/EC of the European Parliament and of the Council (notified under document number C(1999) 4015) 2000. Available from: www.eurlex.europa.eu/
37. Bonanni P., Breuer J., Gershon A., et al.: Varicella vaccination in Europe – taking the practical approach. BMC Med., 2009; 7: 26
38. Siennicka J., Trzcinska A., Rosinska M., Litwinska B.: Seroprevalence of varicella-zoster virus in Polish population. Przegl. Epidemiol., 2009; 63 (4): 495–499
39. Kavaliotis J., Petridou S., Karabaxoglou D.: How reliable is the history of chickenpox? Varicella serology among children up to 14 years of age. Int. J. Infect. Dis., 2003; 7 (4): 274–277
40. Gabutti G., Rota M.C., Guido M., et al.: The epidemiology of Varicella Zoster Virus infection in Italy. BMC Public Health, 2008; 8: 372
41. Salleras L., Dominguez A., Plans P., et al.: Seroprevalence of varicella zoster virus infection in child and adult population of Catalonia (Spain). Med. Microbiol. Immunol., 2008; 197 (3): 329–333
42. Socan M., Berginc N., Lajovic J.: Varicella susceptibility and transmission dynamics in Slovenia. BMC Public Health, 2010;10: 360
43. Wutzler P., Neiss A., Banz K., et al.: Can varicella be eliminated by vaccination? Potential clinical and economic effects of universal childhood varicella immunisation in Germany. Med. Microbiol. Immunol., 2002; 191 (2): 89–96
44. Koskiniemi M., Lappalainen M., Schmid D.S., et al.: Genotypic analysis of varicella-zoster virus and its seroprevalence in Finland. Clin. Vaccine Immunol., 2007; 14 (9): 1057–1061
45. Kudesia G., Partridge S., Farrington C.P., Soltanpoor N.: Changes in age related seroprevalence of antibody to varicella zoster virus: impact on vaccine strategy. J. Clin. Pathol., 2002; 55 (2): 154–155
46. Thiry N., Beutels P., Shkedy Z., et al.: The seroepidemiology of primary varicella-zoster virus infection in Flanders (Belgium). Eur. J. Pediatr., 2002; 161 (11): 588–593
47. Khoshnood B., Debruyne M., Lancon F., et al.: Seroprevalence of varicella in the French population. Pediatr. Infect. Dis. J., 2006; 25 (1): 41–44
48. Manikkavasagan G., Dezateux C., Wade A., Bedford H.: The epidemiology of chickenpox in UK 5-year olds: an analysis to inform vaccine policy. Vaccine, 2010; 28 (48): 7699–7705
49. Salleras L., Dominguez A., Vidal J., et al.: Seroepidemiology of varicella-zoster virus infection in Catalonia (Spain). Rationale for universal vaccination programmes. Vaccine, 2000; 19 (2–3): 183–188
50. Pinquier D., Gagneur A., Balu L., et al.: Prevalence of antivaricella-zoster virus antibodies in French infants under 15 months of age. Clin. Vaccine Immunol., 2009; 16 (4): 484–487
51. Aebi C., Fischer K., Gorgievski M., et al.: Age-specific seroprevalence to varicella-zoster virus: study in Swiss children and analysis of European data. Vaccine, 2001; 19 (23–24): 3097–3103
52. de Melker H., Berbers G., Hahne S., et al.: The epidemiology of varicella and herpes zoster in The Netherlands: implications for varicella zoster virus vaccination. Vaccine, 2006; 24 (18): 3946–3952
53. Leuridan E., Hens N., Hutse V., et al.: Kinetics of maternal antibodies against rubella and varicella in infants. Vaccine, 2011; 29 (11): 2222–2226
54. Waaijenborg S., Hahne S.J., Mollema L., et al.: Waning of maternal antibodies against measles, mumps, rubella, and varicella in communities with contrasting vaccination coverage. J. Infect. Dis., 2013; 208 (1): 10–16
55. van Lier A., Smits G., Mollema L., et al.: Varicella zoster virus infection occurs at a relatively young age in The Netherlands. Vaccine, 2013; 31 (44): 5127–5133
56. Vandersmissen G., Moens G., Vranckx R., et al.: Occupational risk of infection by varicella zoster virus in Belgian healthcare workers: a seroprevalence study. Occup. Environ. Med., 2000; 57 (9): 621–626
57. Reignier F., Romano L., Thiry N., et al.: Varicella-zoster virus seroprevalence in nursery and day-care workers in Lyon (France). Med. Mal. Infect., 2005; 35 (4): 192–196
58. Fedeli U., Zanetti C., Saia B.: Susceptibility of healthcare workers to measles, mumps rubella and varicella. J. Hosp. Infect., 2002; 51 (2): 133–135
59. Socan M., Berginc N.: High seroprevalence of varicella, measles, mumps, rubella and pertussis antibodies in first-grade medical students. Wien. Klin. Wochenschr., 2008; 120 (13–14): 422–426
60. Baer G., Bonhoeffer J., Schaad U.B., Heininger U.: Seroprevalence and immunization history of selected vaccine preventable diseases in medical students. Vaccine, 2005; 23 (16): 2016–2020
61. Fernandez-Cano M.I., Armadans L., Sulleiro E., et al.: Susceptibility to measles and varicella in healthcare workers in a tertiary hospital in Catalonia. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin., 2012; 30 (4): 184–188
62. Wicker S., Rabenau H.F., Gottschalk R., et al.: Seroprevalence of vaccine preventable and blood transmissible viral infections (measles, mumps, rubella, polio, HBV, HCV and HIV) in medical students. Med. Microbiol. Immunol., 2007; 196 (3): 145–150
63. Alanen A., Kahala K., Vahlberg T., et al.: Seroprevalence, incidence of prenatal infections and reliability of maternal history of varicella zoster virus, cytomegalovirus, herpes simplex virus and parvovirus B19 infection in South-Western Finland. BJOG, 2005; 112 (1): 50–56
64. Sauerbrei A., Wutzler P.: Varicella during pregnancy. 1: Epidemiology and clinical aspects. Dtsch Med. Wochenschr., 2004; 129 (38): 1983–1986
65. Quinlivan M., Hawrami K., Barrett-Muir W., et al.: The molecular epidemiology of varicella-zoster virus: evidence for geographic segregation. J. Infect. Dis., 2002; 186 (7): 888–894
66. Suarez Gonzalez A., Otero Guerra L., De La Guerra G.V., et al.: Varicella and parvovirus B19 immunity among pregnant women in Gijon, Spain. Med. Clin. (Barc.), 2002; 119 (5): 171–173
67. Guido M., Tinelli A., De Donno A., et al.: Susceptibility to varicellazoster among pregnant women in the province of Lecce, Italy. J. Clin. Virol., 2012; 53 (1): 72–76
68. van Rijckevorsel G., Damen M., Sonder G., et al.: Seroprevalence of varicella-zoster virus and predictors for seronegativity in the Amsterdam adult population. BMC Infect. Dis., 2012; 12 (1): 140
69. Talukder Y.S., Kafatos G., Pinot de Moira A., et al.: The seroepidemiology of varicella zoster virus among pregnant Bangladeshi and white British women in the London Borough of Tower Hamlets, UK. Epidemiol. Infect., 2007; 135 (8): 1344–1353
70. Fleming D.M., Schellevis F.G., Falcao I., et al.: The incidence of chickenpox in the community. Lessons for disease surveillance in sentinel practice networks. Eur. J. Epidemiol., 2001; 17 (11): 1023–1027
71. Silhol R., Alvarez F.P., Arena C., et al.: Micro and macro population effects in disease transmission: the case of varicella. Epidemiol. Infect., 2010; 138 (4): 482–490
72. Beutels P., Clara R., Tormans G., et al.: Costs and benefits of routine varicella vaccination in German children. J. Infect. Dis., 1996; 174 (Suppl. 3): S335–S341
73. Nicolosi A., Sturkenboom M., Mannino S., et al.: The incidence of varicella: correction of a common error. Epidemiology, 2003; 14 (1): 99–102
74. Diez-Domingo J., Aristegui J., Calbo F., et al.: Epidemiology and economic impact of varicella in immunocompetent children in Spain. A nation-wide study. Vaccine, 2003; 21 (23): 3236–3239
75. Ciofi Degli Atti M.L., Salmaso S., Bella A., et al.: Pediatric sentinel surveillance of vaccine-preventable diseases in Italy. Pediatr. Infect. Dis. J., 2002; 21 (8): 763–768
76. Baldo V., Baldovin T., Russo F., et al.: Varicella: epidemiological aspects and vaccination coverage in the Veneto Region. BMC Infect. Dis., 2009; 9: 150
77. Garcia Cenoz M., Castilla J., Montes Y., et al.: Varicella and herpes zoster incidence prior to the introduction of systematic child vaccination in Navarre, 2005–2006. An. Sist. Sanit. Navar., 2008; 31 (1): 71–80
78. Valerio L., Escriba J.M., Fernandez-Vazquez J., et al.: Biogeographical origin and varicella risk in the adult immigration population in Catalonia, Spain (2004–2006). Euro. Surveill., 2009; 14 (37)
79. Bonsignori F., Chiappini E., Frenos S., et al.: Hospitalisation rates for complicated and uncomplicated chickenpox in a poorly vaccined pediatric population. Infection, 2007; 35 (6): 444–450
80. Giaquinto C., Sturkenboom M., Mannino S., et al.: Epidemiology and outcomes of varicella in Italy: results of a prospective study of children (0–14 years old) followed up by pediatricians (Pedianet study). Ann. Ig., 2002; 14 (4 Suppl. 6): 21–27
81. Socan M., Kraigher A., Pahor L.: Epidemiology of varicella in Slovenia over a 20-year period (1979–1998). Epidemiol. Infect., 2001; 126 (2): 279–283
82. Perez-Farinos N., Ordobas M., Garcia-Fernandez C., et al.: Varicella and herpes zoster in Madrid, based on the Sentinel General Practitioner Network: 1997–2004. BMC Infect. Dis., 2007; 7: 59
83. Socan M., Blasko M.: Surveillance of varicella and herpes zoster in Slovenia, 1996–2005. Euro. Surveill., 2007; 12 (2)
84. Infectious diseases and poisonings in Poland in 2006. Available from: http://www.pzh. gov.pl/oldpage/epimeld/2006/Ch_2006.pdf
85. Arama V., Rafila A., Streinu-Cercel A., et al.: Varicella in Romania: epidemiological trends, 1986–2004. Euro. Surveill.; 10 (8): E0 508 116
86. Boelle P.Y., Hanslik T.: Varicella in non-immune persons: incidence, hospitalisation and mortality rates. Epidemiol. Infect., 2002; 129 (3): 599–606
87. EUVAC.NET. Varicella surveillance report 2010. Available from: www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/varicella_report_2010_euvacnet.pdf
88. McKendrick M.W., Lau J., Alston S., Bremner J.: VZV infection in pregnancy: a retrospective review over 5 years in Sheffield and discussion on the potential utilisation of varicella vaccine in prevention. J. Infect., 2007; 55 (1): 64–67
89. Bramley J.C., Jones I.G.: Epidemiology of chickenpox in Scotland: 1981 to 1998. Commun. Dis. Public Health, 2000; 3 (4): 282–287
90. Mossong J., Putz L., Schneider F.: Seroprevalence and force of infection of varicella-zoster virus in Luxembourg. Epidemiol. Infect., 2004; 132 (6): 1121–1127
91. Brisson M., Edmunds W.J., Law B., et al.: Epidemiology of varicella zoster virus infection in Canada and the United Kingdom. Epidemiol. Infect., 2001; 127 (2): 305–314
92. Bonmarin B., Ndiaye B., Seringe E., Levy-Bruhl D.: Épidémiologie de la varicelle en France. Bull. Epidemiol. Hebd., 2005; 8: 29–32
93. Boot H., van der Zanden B., van Lier A., et al.: Varicella zoster virus (VZV) infection: The National Immunisation Programme in the Netherlands: developments in 2007. [In:] de Melker H., Kramer M. (eds.): National Institute for Public Health and the Environment; 2008
94. Brisson M., Edmunds W.J., Gay N.J.: Varicella vaccination: impact of vaccine efficacy on the epidemiology of VZV. J. Med. Virol., 2003; 70 (Suppl. 1): S31–S37
95. Garcia-Doval I., Perez-Zafrilla B., Descalzo M.A., et al.: Incidence and risk of hospitalisation due to shingles and chickenpox in patients with rheumatic diseases treated with TNF antagonists. Ann. Rheum. Dis., 2010; 69 (10): 1751–1755
96. Dubos F., Grandbastien B., Hue V., Martinot A.: Epidemiology of hospital admissions for paediatric varicella infections: a one-year prospective survey in the pre-vaccine era. Epidemiol. Infect., 2007; 135 (1): 131–138
97. Theodoridou M., Laina I., Hadjichristodoulou C., Syriopoulou V.: Varicella-related complications and hospitalisations in a tertiary pediatric medical center before vaccine introduction. Eur. J. Pediatr., 2006; 165 (4): 273–274
98. Gil A., San-Martin M., Carrasco P., Gonzalez A.: Epidemiology of severe varicella-zoster virus infection in Spain. Vaccine, 2004; 22 (29–30): 3947–3951
99. Gil A., Oyaguez I., Carrasco P., Gonzalez A.: Epidemiology of primary varicella hospitalisations in Spain. Vaccine, 2001; 20 (3–4): 295–298
100. Guillen J.M., Samaniego-Colmenero M.L., Hernandez-Barrera V., Gil A.: Varicella paediatric hospitalisations in Spain. Epidemiol. Infect., 2009; 137 (4): 519–525
101. Bonhoeffer J., Baer G., Muehleisen B., et al.: Prospective surveillance of hospitalisations associated with varicella-zoster virus infections in children and adolescents. Eur. J. Pediatr., 2005; 164 (6): 366–370
102. Guillen J.M., Gil-Prieto R., Alvaro A., Gil A.: Burden of adult varicella hospitalisations in Spain (2001–2007). Hum. Vaccin., 2010; 6 (8): 659–663
103. Liese J.G., Grote V., Rosenfeld E., et al.: The burden of varicella complications before the introduction of routine varicella vaccination in Germany. Pediatr. Infect. Dis. J., 2008; 27 (2): 119–124
104. Brisson M., Edmunds W.J.: Epidemiology of Varicella-Zoster Virus in England and Wales. J. Med. Virol., 2003; 70 (Suppl. 1): S9–S14
105. Wagenpfeil S., Neiss A., Banz K., Wutzler P.: Empirical data on the varicella situation in Germany for vaccination decisions. Clin. Microbiol. Infect., 2004; 10 (5): 425–430
106. Emery C., Lancon F., Fagnani F., et al.: ENVOL study on the medical management of varicella and its complications in French ambulatory care. Med. Mal. Infect., 2006; 36 (2): 92–98
107. Gil A., Gonzalez A., Oyaguez I., et al.: The burden of severe varicella in Spain, 1995–2000 period. Eur. J. Epidemiol., 2004; 19 (7): 699–702
108. Grimprel E., Levy C., de La Rocque F., et al.: Paediatric varicella hospitalisations in France: a nationwide survey. Clin. Microbiol. Infect., 2007; 13 (5): 546–549
109. Mallet E., Maitre M., Delalande-Dutilleul L., et al.: Evaluation of varicella complications through a retrospective hospital survey in a paediatric center over 16 years in France. Arch. Pediatr., 2004; 11 (9): 1145–1151
110. Perez-Yarza E.G., Arranz L., Alustiza J., et al.: Hospital admissions for varicella complications in children aged less than 15 years old. An. Pediatr. (Barc.), 2003; 59 (3): 229–233
111. Lecuyer A., Levy C., Gaudelus J., et al.: Paediatric hospitalisations for varicella in France: 2003–2007. Arch. Pediatr., 2009; 16 (6): 921–923
112. Piqueras Arenas A.I., Otero Reigada M.C., Perez-Tamarit D., et al.: Hospitalszations for varicella in the Hospital Infantil La Fe, Valencia,Spain, 2001–2004. An. Pediatr. (Barc.), 2005; 63 (2): 120–124
113. van Lier A., van der Maas N., Rodenburg G., et al.: Hospitalisation due to varicella in the Netherlands. BMC Infect. Dis., 2011; 11: 85
114. EUVAC.NET. Varicella surveillance report 2000–2007. Available from: ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/varicella_report_2000_2007_euvacnet.pdf
115. EUVAC.NET. Varicella surveillance report 2008–2009. Available from: www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/varicella_report_2008_2009_euvacnet.pdf
116. Lowe G.L., Salmon R.L., Thomas D.R., Evans M.R.: Declining incidence of chickenpox in the absence of universal childhood immunisation. Arch. Dis. Child., 2004; 89 (10): 966–969
117. Cameron J.C., Allan G., Johnston F., et al.: Severe complications of chickenpox in hospitalised children in the UK and Ireland. Arch. Dis. Child., 2007; 92 (12): 1062–1066
118. Spackova M., Muehlen M., Siedler A.: Complications of varicella after implementation of routine childhood varicella vaccination in Germany. Pediatr. Infect. Dis. J.: 2010; 29 (9): 884–886
119. Dubos F., Hue V., Grandbastien B., et al.: Bacterial skin infections in children hospitalized with varicella: a possible negative impact of non-steroidal anti-inflammatory drugs? Acta Derm. Venereol., 2008; 88 (1): 26–30
120. Ziebold C., von Kries R., Lang R., et al.: Severe complications of varicella in previously healthy children in Germany: a 1-year survey. Pediatrics, 2001; 108 (5): E79
121. Marchetto S., de Benedictis F.M., de Martino M., et al.: Epidemiology of hospital admissions for chickenpox in children: an Italian multicentre study in the pre-vaccine era. Acta Paediatr., 2007; 96 (10): 1490–1493
122. Frenos S., Galli L., Chiappini E., de Martino M.: An increasing incidence of chickenpox central nervous system complications in children: what’s happening in Tuscany? J. Clin. Virol., 2007; 38 (4): 358–361
123. Bozzola E., Tozzi A.E., Bozzola M., et al.: Neurological complications of varicella in childhood: case series and a systematic review of the literature. Vaccine, 2012; 30 (39): 5785–5790
124. Rack A.L., Grote V., Streng A., et al.: Neurologic varicella complications before routine immunization in Germany. Pediatr. Neurol., 2010; 42 (1): 40–48
125. Lamont R.F., Sobel J.D., Carrington D., et al.: Varicella-zoster virus (chickenpox) infection in pregnancy. BJOG: Int. J. Obstet. Gy., 2011; 118 (10): 1155–1162
126. Enders G., Miller E., Cradock-Watson J., et al.: Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet, 1994; 343 (8912): 1548–1551
127. Harger J.H., Ernest J.M., Thurnau G.R., et al.: Risk factors and outcome of varicella-zoster virus pneumonia in pregnant women. J. Infect. Dis., 2002; 185 (4): 422–427
128. Lecuyer A., Levy C., Gaudelus J., et al.: Hospitalisation of newborns and young infants for chickenpox in France. Eur. J. Pediatr., 2010; 169 (10): 1293–1297
129. Gershon A., Takashaki M., Seward J.: Varicella Vaccine. [In:] Plotkin S., Orenstein W., Offit P. (eds.): Vaccines. 6th Edition ed. Philadelphia: Saunders-Elsevier; 2013: 837–869
130. van der Maas N.A., Bondt P.E., de Melker H., Kemmeren J.M.: Acute cerebellar ataxia in the Netherlands: a study on the association with vaccinations and varicella zoster infection. Vaccine, 2009; 27 (13): 1970–1973
131. Katsafadou A., Ferentinos G., Constantopoulos A., Papaevangelou V.: The epidemiology of varicella in schoolaged Greek children before the implementation of universal vaccination. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2008; 27 (3): 223–226
132. Rawson H., Crampin A., Noah N.: Deaths from chickenpox in England and Wales 1995–7: analysis of routine mortality data. BMJ, 2001; 323 (7321): 1091–1093
133. Varicella-related deaths among adults – United States, 1997. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 1997; 46 (19): 409–412
134. Kuter B., Matthews H., Shinefield H., et al.: Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicella vaccine. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004; 23 (2): 132–137
135. Glaxo Smith Kline. Pirorix-Tetra® product monograph 2013. Available from: www.gsk.ca/english/docs-pdf/product-monographs/Priorix-tetra.pdf
136. Glaxo Smith Kline. Varilrix® product information 2012. Available from: http://www.gsk.com.au/resources.ashx/vaccineproductschilddataproinfo/371/FileName/AD9B409B9EEA1F4DF043132E6C8256CC/Varilrix_PI.pdf
137. Kuter B.J., Weibel R.E., Guess H.A., et al.: Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up studies. Vaccine, 1991; 9 (9): 643–647
138. Weibel R.E., Neff B.J., Kuter B.J., et al.: Live attenuated varicella virus vaccine. Efficacy trial in healthy children. N. Engl. J. Med., 1984; 310 (22): 1409–1415
139. Varis T., Vesikari T.: Efficacy of high-titer live attenuated varicella vaccine in healthy young children. J. Infect. Dis., 1996; 174 (Suppl. 3): S330–S334
140. Shinefield H.R., Black S.B., Staehle B.O., et al.: Vaccination with measles, mumps and rubella vaccine and varicella vaccine: safety, tolerability, immunogenicity, persistence of antibody and duration of protection against varicella in healthy children. Pediatr. Infect. Dis. J., 2002; 21 (6): 555–561
141. Kreth H.W., Lee B.W., Kosuwon P., et al.: Sixteen years of global experience with the first refrigerator-stable varicella vaccine (Varilrix). Biodrugs, 2008; 22 (6): 387–402
142. Glaxo Smith Kline. Varilrix®. Summary of Product Characteristics 2013. Available from: www.medicines.org.uk/emc/medicine/9787/SPC
143. Li S., Chan I.S., Matthews H., et al.: Inverse relationship between six week postvaccination varicella antibody response to vaccine and likelihood of long term breakthrough infection. Pediatr. Infect. Dis. J., 2002; 21 (4): 337–342
144. Watson B.: Humoral and cell-mediated immune responses in children and adults after 1 and 2 doses of varicella vaccine. J. Infect. Dis., 2008; 197 (Suppl. 2): S143–S146
145. White C.J.: Varicella-zoster virus vaccine. Clin. Infect. Dis., 1997; 24 (5): 753–761; quiz 762–763
146. White C.J., Kuter B.J., Hildebrand C.S., et al.: Varicella vaccine (VARIVAX) in healthy children and adolescents: results from clinical trials, 1987 to 1989. Pediatrics, 1991; 87 (5): 604–610
147. Silber J.L., Chan I.S., Wang W.W., et al.: Immunogenicity of Oka/Merck varicella vaccine in children vaccinated at 12–14 months of age versus 15–23 months of age. Pediatr. Infect. Dis. J., 2007; 26 (7): 572–576
148. Czajka H., Schuster V., Zepp F., et al.: A combined measles, mumps, rubella and varicella vaccine (Priorix-Tetra): immunogenicity and safety profile. Vaccine, 2009; 27 (47): 6504–6511
149. Shinefield H., Black S., Digilio L., et al.: Evaluation of a quadrivalent measles, mumps, rubella and varicella vaccine in healthy children. Pediatr. Infect. Dis. J., 2005; 24 (8): 665–669
150. Gillet Y., Steri G.C., Behre U., et al.: Immunogenicity and safety of measlesmumps-rubella-varicella (MMRV) vaccine followed by one dose of varicella vaccine in children aged 15 months-2 years or 2–6 years primed with measles-mumps-rubella (MMR) vaccine. Vaccine, 2009; 27 (3): 446–453
151. Al-Abrawi S.: Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) in Omani paediatric population. Clin. Exp. Rheumatol., 2011; 29 (2): 412
152. Schuster V., Otto W., Maurer L., et al.: Immunogenicity and safety assessments after one and two doses of a refrigerator-stable tetravalent measles-mumps-rubelia-varicella vaccine in healthy children during the second year of life. Pediatr. Infect. Dis. J., 2008; 27 (8): 724–730
153. Kuter B.J., Brown M.L., Hartzel J., et al.: Safety and immunogenicity of a combination measles, mumps, rubella and varicella vaccine (ProQuad). Hum. Vaccin., 2006; 2 (5): 205–214
154. Knuf M., Zepp F., Meyer C.U., et al.: Safety, immunogenicity and immediate pain of intramuscular versus subcutaneous administration of a measles-mumps-rubella-varicella vaccine to children aged 11–21 months. Eur. J. Pediatr., 2010; 169 (8): 925–933
155. Gillet Y., Habermehl P., Thomas S., et al.: Immunogenicity and safety of concomitant administration of a measles, mumps and rubella vaccine (M-M-RvaxPro) and a varicella vaccine (VARIVAX) by intramuscular or subcutaneous routes at separate injection sites: a randomised clinical trial. BMC Med., 2009; 7: 16
156. Lau Y.L., Vessey S.J., Chan I.S., et al.: A comparison of safety, tolerability and immunogenicity of Oka/Merck varicella vaccine and VARILRIX in healthy children. Vaccine, 2002; 20 (23–24): 2942–2949
157. Blatter M.M., Klein N.P., Shepard J.S., et al.: Immunogenicity and safety of two tetravalent (measles, mumps, rubella, varicella) vaccines coadministered with hepatitis a and pneumococcal conjugate vaccines to children twelve to fourteen months of age. Pediatr. Infect. Dis. J., 2012; 31 (8): e133–e140
158. Watson B., Rothstein E., Bernstein H., et al.: Safety and Cellular and Humoral Immune-Responses of a Booster Dose of Varicella Vaccine 6 Years after Primary Immunization. J. Infect. Dis., 1995; 172 (1): 217–219
159. Halperin S.A., Ferrera G., Scheifele D., et al.: Safety and immunogenicity of a measles-mumps-rubella-varicella vaccine given as a second dose in children up to six years of age. Vaccine, 2009; 27 (20): 2701–2706
160. Reisinger K.S., Brown M.L.H., Xu J., et al.: A combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccine (ProQuad) given to 4- to 6-year-old healthy children vaccinated previously with M-M-RII and Varivax. Pediatrics, 2006; 117 (2): 265–272
161. Kuter B.J., Ngai A., Patterson C.M., et al.: Safety, tolerability, and immunogenicity of two regimens of Oka/Merck varicella vaccine (Varivax) in healthy adolescents and adults. Oka/Merck Varicella Vaccine Study Group. Vaccine, 1995; 13 (11): 967–972
162. Gershon A.A., LaRussa P.S.: Varicella vaccine. Pediatr. Infect. Dis. J., 1998; 17 (3): 248–249
163. Strategic Advisory Group of Experts on Immunisation Varicella Wroking Group: Systematic review of available evidence on effectiveness and duration of protection of varicella vaccines, 2014 [April 2014]
164. Rubin L.G., Levin M.J., Ljungman P., et al.: 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clin. Infect. Dis., 2014; 58 (3): 309–318
165. Galea S.A., Sweet A., Beninger P., et al.: The safety profile of varicella vaccine: a 10-year review. J. Infect. Dis., 2008; 197 (Suppl. 2): S165–S169
166. Chaves S.S., Haber P., Walton K., et al.: Safety of varicella vaccine after licensure in the United States: experience from reports to the vaccine adverse event reporting system, 1995–2005. J. Infect. Dis., 2008; 197 (Suppl. 2): S170–S177
167. Marin M., Guris D., Chaves S.S., Schmid S., Seward J.F, Advisory Committee on Immunization Practices Centers for Disease Prevention and Control: Prevention of varicella: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm. Rep., 2007; 56 (RR-4): 1–40
168. Sharrar R.G., LaRussa P., Galea S.A., et al.: The postmarketing safety profile of varicella vaccine. Vaccine, 2000; 19 (7–8): 916–923
169. Goulleret N., Mauvisseau E., Essevaz-Roulet M., et al.: Safety profile of live varicella virus vaccine (Oka/Merck): five-year results of the European Varicella Zoster Virus Identification Programme (EU VZVIP). Vaccine, 2010; 28 (36): 5878–5882
170. Hambleton S.: Prevention of varicella and zoster by live attenuated VZV vaccine. Front. Biosci., 2008; 13: 2696–2704
171. Civen R., Chaves S.S., Jumaan A., et al.: The incidence and clinical characteristics of herpes zoster among children and adolescents after implementation of varicella vaccination. Pediatr. Infect. Dis. J., 2009; 28 (11): 954–959
172. Baxter R., Ray P., Tran T.N., et al.: Long-term Effectiveness of Varicella Vaccine: A 14-Year, Prospective Cohort Study. Pediatrics, 2013; 131 (5): e1389–e1396
173. Jacobsen S.J., Ackerson B.K., Sy L.S., et al.: Observational safety study of febrile convulsion following first dose MMRV vaccination in a managed care setting. Vaccine, 2009; 27 (34): 4656–4661
174. Klein N.P., Fireman B., Yih W.K., et al.: Measles-mumps-rubella-varicella combination vaccine and the risk of febrile seizures. Pediatrics, 2010; 126 (1): e1–e8
175. Schink T.H.J., Garbe E.: Epidemiological study on febrile convulsions after first dose MMRV vaccination compared to first dose MMR or MMR+V vaccination. [In:] Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik BuE, editor. 2012
176. Schink T., Holstiege J., Kowalzik F., et al.: Risk of febrile convulsions after MMRV vaccination in comparison to MMR or MMR+V vaccination. Vaccine, 2014; 32 (6): 645–650
177. Marin M., Broder K.R., Temte J.L., et al.: Use of combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm. Rep., 2010; 59 (RR-3): 1–12
178. Robert Koch Institut. Zur Kombinationsimpfung gegen Masern, Mumps, Röteln und Varizellen. MMRV, 2011; 38: 352–353 Available from: www.abig.rki.de/DE/
179. Klein N.P., Lewis E., Baxter R., et al.: Measles-containing vaccines and febrile seizures in children age 4 to 6 years. Pediatrics, 2012; 129 (5): 809–814
180. Heininger U., Seward J.F.: Varicella. Lancet, 2006; 368 (9544): 1365–1376
181. Black S., Ray P., Shinefield H., et al.: Lack of association between age at varicella vaccination and risk of breakthrough varicella, within the Northern California Kaiser Permanente Medical Care Program. J. Infect. Dis., 2008; 197 (Suppl. 2): S139–S142
182. Ozaki T., Nishimura N., Kajita Y.: Experience with live attenuated varicella vaccine (Oka strain) in healthy Japanese subjects; 10-year survey at pediatric clinic. Vaccine, 2000; 18 (22): 2375–2380
183. Siedler A., Arndt U.: Impact of the routine varicella vaccination programme on varicella epidemiology in Germany. Euro Surveill., 2010; 15 (13): 19 530
184. Giammanco G., Ciriminna S., Barberi I., et al.: Universal varicella vaccination in the Sicilian paediatric population: rapid uptake of the vaccination programme and morbidity trends over five years. Euro Surveill., 2009; 14 (35): 19 321
185. Clements D.A., Zaref J.I., Bland C.L., et al.: Partial uptake of varicella vaccine and the epidemiological effect on varicella disease in 11 day-care centers in North Carolina. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2001; 155 (4): 455–461
186. Chaves S.S., Zhang J., Civen R., et al.: Varicella disease among vaccinated persons: clinical and epidemiological characteristics, 1997–2005. J. Infect. Dis., 2008; 197 (Suppl. 2): S127–S131
187. Goldman G.S.: Varicella susceptibility and incidence of herpes zoster among children and adolescents in a community under active surveillance. Vaccine, 2003; 21 (27–30): 4238–4242
188. Guris D., Jumaan A.O., Mascola L., et al.: Changing varicella epidemiology in active surveillance sites – United States, 1995–2005. J. Infect. Dis., 2008; 197 (Suppl. 2): S71–S75
189. Marin M., Watson T.L., Chaves S.S., et al.: Varicella among adults: data from an active surveillance project, 1995–2005. J. Infect. Dis., 2008; 197 (Suppl. 2): S94–S100
190. Seward J.F., Marin M., Vazquez M.: Varicella vaccine effectiveness in the US vaccination program: a review. J. Infect. Dis., 2008; 197 (Suppl. 2): S82–S89
191. Seward J.F., Watson B.M., Peterson C.L., et al.: Varicella disease after introduction of varicella vaccine in the United States, 1995–2000. JAMA, 2002; 287 (5): 606–611
192. Dayan G.H., Panero M.S., Debbag R., et al.: Varicella seroprevalence and molecular epidemiology of varicella-zoster virus in Argentina, 2002. J. Clin. Microbiol., 2004; 42 (12): 5698–5704
193. Vazquez M., LaRussa P.S., Gershon A.A., et al.: Effectiveness over time of varicella vaccine. JAMA, 2004; 291 (7): 851–855
194. Spackova M., Wiese-Posselt M., Dehnert M., et al.: Comparative varicella vaccine effectiveness during outbreaks in day-care centres. Vaccine, 2010; 28 (3): 686–691
195. Verstraeten T., Jumaan A.O., Mullooly J.P., et al.: A retrospective cohort study of the association of varicella vaccine failure with asthma, steroid use, age at vaccination, and measles-mumps-rubella vaccination. Pediatrics, 2003; 112 (2): e98–e103
196. Fu C., Wang M., Liang J., et al.: The effectiveness of varicella vaccine in China. Pediatr. Infect. Dis. J., 2010; 29 (8): 690–693
197. Sheffer R., Segal D., Rahamani S., et al.: Effectiveness of the Oka/GSK attenuated varicella vaccine for the prevention of chickenpox in clinical practice in Israel. Pediatr. Infect. Dis. J., 2005; 24 (5): 434–437
198. Lopez A.S., Guris D., Zimmerman L., et al.: One dose of varicella vaccine does not prevent school outbreaks: is it time for a second dose? Pediatrics, 2006; 117 (6): e1070–e1077
199. Marin M., Nguyen H.Q., Keen J., et al.: Importance of catch-up vaccination: experience from a varicella outbreak, Maine, 2002–2003. Pediatrics, 2005; 115 (4): 900–905
200. Tugwell B.D., Lee L.E., Gillette H., et al.: Chickenpox outbreak in a highly vaccinated school population. Pediatrics, 2004;113 (3 Pt 1): 455–459
201. Outbreak of varicella among vaccinated children – Michigan, 2003. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2004; 53 (18): 389–392
202. Arnedo-Pena A., Puig-Barbera J., Aznar-Orenga M.A., et al.: Varicella vaccine effectiveness during an outbreak in a partially vaccinated population in Spain. Pediatr. Infect. Dis. J., 2006; 25 (9): 774–778
203. Ampofo K., Saiman L., LaRussa P., et al.: Persistence of immunity to live attenuated varicella vaccine in healthy adults. Clin. Infect. Dis., 2002; 34 (6): 774–779
204. Black S., Shinefield H., Ray P., et al.: Postmarketing evaluation of the safety and effectiveness of varicella vaccine. Pediatr. Infect. Dis. J., 1999; 18 (12): 1041–1046
205. Haddad M.B., Hill M.B., Pavia A.T., et al.: Vaccine effectiveness during a varicella outbreak among schoolchildren: Utah, 2002–2003. Pediatrics, 2005; 115 (6): 1488–1493
206. Lee B.R., Feaver S.L., Miller C.A., et al.: An elementary school outbreak of varicella attributed to vaccine failure: policy implications. J. Infect. Dis., 2004; 190 (3): 477–483
207. Chaves S.S., Gargiullo P., Zhang J.X., et al.: Loss of vaccine-induced immunity to varicella over time. N. Engl. J. Med., 2007; 356 (11): 1121–1129
208. Bonmarin I.: Avian influenza in human beings: epidemiological update and monitoring. Med. Mal. Infect., 2008; 38 (Suppl. 2): S124–S125
209. Bonanni P., Gershon A., Gershon M., et al.: Primary Versus Secondary Failure After Varicella Vaccination: Implications for Interval Between 2 Doses. Pediatr. Infect. Dis. J., 2013; 32 (7): e305-e313
210. Redondo Granado M.J., Vizcaino Lopez I., Garcia Saseta P., et al.: Early presentation of breakthrough varicella in vaccinated children. An. Pediatr. (Barc.), 2013; 78 (5): 330–334
211. Galil K., Lee B., Strine T., et al.: Outbreak of varicella at a day-care center despite vaccination. N. Engl. J. Med., 2002; 347 (24): 1909–1915
212. Civen R., Lopez A.S., Zhang J., et al.: Varicella outbreak epidemiology in an active surveillance site, 1995–2005. J. Infect. Dis., 2008; 197 (Suppl. 2): S114–S119
213. Bayer O., Heininger U., Heiligensetzer C., von Kries R.: Metaanalysis of vaccine effectiveness in varicella outbreaks. Vaccine, 2007; 25 (37–38): 6655–6660
214. Miron D., Lavi I., Kitov R., Hendler A.: Vaccine effectiveness and severity of varicella among previously vaccinated children during outbreaks in day-care centers with low vaccination coverage. Pediatr. Infect. Dis. J., 2005; 24 (3): 233–236
215. Quian R.J., Protasio P.A., Dall’orso V.P., et al.: Varicella outbreak in a village in Uruguay. Rev. Chilena Infectol., 2010; 27 (1): 47–51
216. Kattan J.A., Sosa L.E., Bohnwagner H.D., Hadler J.L.: Impact of 2-dose vaccination on varicella epidemiology: Connecticut – 2005–2008. J. Infect. Dis., 2011; 203 (4): 509–512
217. WHO position paper. Varicella and herpes zoster vaccines: WHO position paper, June 2014. Wkly Epidemiol. Rec., 2014; 89: 265–288
218. European Medicines Agency. ProQuad. Measles, mumps, rubella and varicella vaccine (live) 2006 [updated 05/04/2013 cited 2013]. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000 622/human_med_000 997.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
219. European Medicines Agency. Monovalent and multivalent measles, mumps, rubella and / or varicella vaccines 2012 [cited 2013]. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/MMRV/human_referral_000 334.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f#documents
220. VENICE. Varicella and herpes zoster surveillance and vaccination recommendations. 2011. Available from: www.venice.cineca.org/report_final_varicella.pdf
221. Recommendations of the Standing Committee on Vaccination (STIKO). Epid. Bull., 2010; 30: 279–298
222. Robert Koch Institut. Gemeinsamer Varizellen-Workshop von AGMV und BaVariPro [German]. Epid. Bull., 2010; 8: 69–75
223. Streng A., Grote V., Carr D., et al.: Varicella routine vaccination and the effects on varicella epidemiology – results from the Bavarian Varicella Surveillance Project (BaVariPro), 2006–2011. BMC Infect. Dis., 2013; 13: 303
224. Streng A., Seeger K., Grote V., Liese J.G.: Varicella vaccination coverage in Bavaria (Germany) after general vaccine recommendation in 2004. Vaccine, 2010; 28 (35): 5738–5745
225. Hohle M., Siedler A., Bader H.M., et al.: Assessment of varicella vaccine effectiveness in Germany: A time-series approach. Epidemiol. Infect., 2011; 139 (11): 1710–1719
226. Liese J.G., Cohen C., Rack A., et al.: The Effectiveness of Varicella Vaccination in Children in Germany: A Case-Control Study. Pediatr. Infect. Dis. J., 2013; 32 (9): 998–1004
227. Siedler A., Hecht J., Rieck T., et al.: Varicella vaccination in Germany. A provisional appraisal in the context of MMR vaccination. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz, 2013; 56 (9): 1313–1320
228. Reuss A.M., Feig M., Kappelmayer L., et al.: Varicella vaccination coverage of children under two years of age in Germany. BMC Public Health, 2010; 10: 502
229. Streng A., Liese J.G.: Decline of varicella vaccination in German surveillance regions after recommendation of separate first-dose vaccination for varicella and measles-mumps-rubella. Vaccine, 2014; 32 (8): 897–900
230. Bechini A., Boccalini S., Baldo V., et al.: Impact of universal vaccination against varicella in Italy: Experiences from eight Italian Regions. Hum. Vaccin. Immunother., 2014 (w druku)
231. Asociacion Espanola de Vacunologia: Sanidad prohíbe el suministro de vacunas de la varicela en las clínicas privadas. [in Spanish] 2014. Available from: www.vacunas.org/es/info-profesionales/noticias/119121-sanidad-prohibe-el-suministro-de-vacunas-de-la-varicela-en-las-clinicas-privadas
232. Servicio-de-epidemiologia. Varicela en la Comunidad de Madrid, anos 2001 a 2009 (in Spanish) Boletin Epidemiológico de la Comunidad de Madrid: 2010; 16 (7): 3–22 Available from: http://www.madrid.org/cs/Satellite?blobcol=urldata&blobheader=application%2Fpdf&blobheadername1=Contentdisposition&blobheadername2=cadena&blobheadervalue1= filename%3DJulio2010.pdf&blobheadervalue2=language%3Des%26site%3DPortalSalud&blobkey=id&blobtable=MungoBlobs&blobwhere=1 271 908 141 371&ssbinary=true
233. Garcia Cenoz M., Castilla J., Irisarri F., et al.: Impact of universal varicella vaccination in Navarre, 2006–2010. Anales del Sistema Sanitario de Navarra, 2011; 34 (2): 193–202
234. Gil-Prieto R., Walter S., Gonzalez-Escalada A., et al.: Different vaccination strategies in Spain and its impact on severe varicella and zoster. Vaccine, 2014; 32 (2): 277–283
235. Ministere de la Santé du Grand-Duché de Luxembourg – Direction de la Santé. Enquete de couverture vaccinale au Grand Duche de Luxemburg 2012. Available from: http://www.sante.public.lu/publications/rester-bonne-sante/vaccinations/enquete-couverture-vaccinalelux/enquete-couverture-vaccinale-lux-2012.pdf
236. Prevention of varicella: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm. Rep., 1996; 45 (RR-11): 1–36
237. Lopez A.S., Zhang J., Brown C., Bialek S.: Varicella-related hospitalisations in the United States, 2000–2006: the 1-dose varicella vaccination era. Pediatrics, 2011; 127 (2): 238–245
238. Nguyen H.Q., Jumaan A.O., Seward J.F.: Decline in mortality due to varicella after implementation of varicella vaccination in the United States. N. Engl. J. Med., 2005; 352 (5): 450–458
239. Luman E.T., Ching P.L., Jumaan A.O., Seward J.F.: Uptake of varicella vaccination among young children in the United States: a success story in eliminating racial and ethnic disparities. Pediatrics, 2006; 117 (4): 999–1008
240. Zhao Z., Smith P.J., Luman E.T.: Trends in early childhood vaccination coverage: progress towards US Healthy People 2010 goals. Vaccine, 2009; 27 (36): 5008–5012
241. Zhou F., Harpaz R., Jumaan A.O., et al.: Impact of varicella vaccination on health care utilization. JAMA, 2005; 294 (7): 797–802
242. Marin M., Zhang J.X., Seward J.F.: Near elimination of varicella deaths in the US after implementation of the vaccination program. Pediatrics, 2011; 128 (2): 214–220
243. Seward J.F., Zhang J.X., Maupin T.J., et al.: Contagiousness of varicella in vaccinated cases: a household contact study. JAMA, 2004; 292 (6): 704–708
244. Marin M., Meissner H.C., Seward J.F.: Varicella prevention in the United States: a review of successes and challenges. Pediatrics, 2008; 122 (3): e744–e751
245. Pierre R., Viner K., Spells N., et al.: Early Impact of 2-Dose Varicella Vaccination on Disease in West Philadelphia. National Immunization Conference; Atlanta, Georgia 2010
246. Buttery V.G.S., Miller C.: Estimation of Grade-Specific, 2-Dose Varicella Vaccination Coverage In Minnesota Using School Immunization Record Data. National Immunization Conference; Washington, DC 2011
247. Doll M.R.J.: Two-Dose Varicella Vaccine Coverage In Public Schools: New York City, 2009– 2010. [In:] Zimmerman C. (ed.): National Immunization Conference; Washington, DC 2011
248. Weinmann S., Riedlinge K., Roberts M., et al.: Herpes zoster in children in the varicella vaccine era 48th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America; Vancouver, Canada 2010
249. Weinmann S., Chun C., Schmid D.S., et al.: Incidence and clinical characteristics of herpes zoster among children in the varicella vaccine era, 2005–2009. J. Infect. Dis., 2013; 208 (11): 1859–1868
250. Leung J., Harpaz R., Molinari N.A., et al.: Herpes zoster incidence among insured persons in the United States, 1993–2006: evaluation of impact of varicella vaccination. Clin. Infect. Dis., 2011; 52 (3): 332–340
251. Brisson M., Edmunds W.J., Gay N.J., et al.: Modelling the impact of immunization on the epidemiology of varicella zoster virus. Epidemiol. Infect., 2000; 125 (3): 651–669
252. Gao Z., Gidding H.F., Wood J.G., MacIntyre C.R.: Modelling the impact of one-dose vs. two-dose vaccination regimens on the epidemiology of varicella zoster virus in Australia. Epidemiol. Infect., 2010; 138 (4): 457–468
253. Karhunen M., Leino T., Salo H., et al.: Modelling the impact of varicella vaccination on varicella and zoster. Epidemiol. Infect., 2010; 138 (4): 469–481
254. Knuf M., Neiss A., Wutzler P.: Impact of universal varicella vaccination in Germany: an epidemiological and economic analysis. Klin. Padiatr., 2006; 218 (4): 203–212
255. Bonmarin I., Santa-Olalla P., Levy-Bruhl D.: Modelling the impact of vaccination on the epidemiology of varicella zoster virus. Rev. Epidemiol. Sante Publique, 2008; 56 (5): 323–331
256. Brisson M., Melkonyan G., Drolet M., et al.: Modeling the impact of one- and two-dose varicella vaccination on the epidemiology of varicella and zoster. Vaccine, 2010; 28 (19): 3385–3397
257. Bilcke J., Jan van Hoek A., Beutels P.: Childhood varicella-zoster virus vaccination in Belgium: Cost-effective only in the long run or without exogenous boosting? Hum. Vaccin. Immunother., 2013; 9 (4): 812–822
258. Gidding H.F., Brisson M., Macintyre C.R., Burgess M.A.: Modelling the impact of vaccination on the epidemiology of varicella zoster virus in Australia. Aust. N. Z. J. Public Health, 2005; 29 (6): 544–551
259. Van Hoek A.J., Melegaro A., Zagheni E., et al.: Modelling the impact of a combined varicella and zoster vaccination programme on the epidemiology of varicella zoster virus in England. Vaccine, 2011; 29 (13): 2411–2420
260. Brisson M., Edmunds W.J.: The cost-effectiveness of varicella vaccination in Canada. Vaccine, 2002; 20 (7–8): 1113–1125
261. Brisson M., Edmunds W.J.: Varicella vaccination in England and Wales: cost-utility analysis. Arch. Dis. Child., 2003; 88 (10): 862–869
262. Bilcke J., Marais C., Benson O., et al.: Cost-utility of Vaccination against Chickenpox in Children and against Herpes Zoster in Elderly in Belgium 2011; 151. Available from: www.kce.fgov.be/publication/
263. Mossong J., Hens N., Jit M., et al.: Social contacts and mixing patterns relevant to the spread of infectious diseases. PLoS Med., 2008; 5 (3): e74
264. Ogunjimi B., Hens N., Goeyvaerts N., et al.: Using empirical social contact data to model person to person infectious disease transmission: an illustration for varicella. Math. Biosci., 2009; 218 (2): 80–87
265. Brisson M., Edmunds W.J.: Impact of model, methodological, and parameter uncertainty in the economic analysis of vaccination programs. Med. Decis. Making, 2006; 26 (5): 434–446
266. Thiry N., Beutels P., Van Damme P., Van Doorslaer E.: Economic evaluations of varicella vaccination programmes: a review of the literature. Pharmacoeconomics, 2003; 21 (1): 13–38
267. Rozenbaum M.H., van Hoek A.J., Vegter S., Postma M.J.: Cost-effectiveness of varicella vaccination programs: an update of the literature. Expert Rev. Vaccines, 2008; 7 (6): 753–782
268. Soarez P.C., Novaes H.M., Sartori A.M.: Impact of methodology on the results of economic evaluations of varicella vaccination programs: is it important for decision-making? Cad. Saude. Publica, 2009; 25 (Suppl. 3): S401–S414
269. Goldman G.S.: Cost-benefit analysis of universal varicella vaccination in the U.S. taking into account the closely related herpes-zoster epidemiology. Vaccine, 2005; 23 (25): 3349–3355
270. van Hoek A.J., Melegaro A., Gay N., et al.: The cost-effectiveness of varicella and combined varicella and herpes zoster vaccination programmes in the United Kingdom. Vaccine, 2012; 30 (6): 1225–1234
271. Pinot de Moira A., Edmunds W.J., Breuer J.: The cost-effectiveness of antenatal varicella screening with postpartum vaccination of susceptibles. Vaccine, 2006; 24 (9): 1298–1307
272. Smith W.J., Jackson L.A., Watts D.H., Koepsell T.D.: Prevention of chickenpox in reproductive-age women: costeffectiveness of routine prenatal screening with postpartum vaccination of susceptibles. Obstet. Gynecol., 1998; 92 (4 Pt 1): 535–545
273. Kitai I.C., King S., Gafni A.: An economic evaluation of varicella vaccine for pediatric liver and kidney transplant recipients. Clin. Infect. Dis., 1993; 17 (3): 441–447
274. Olson A.D., Shope T.C., Flynn J.T.: Pretransplant varicella vaccination is cost-effective in pediatric renal transplantation. Pediatr. Transplant., 2001; 5 (1): 44–50
275. Figueira M., Christiansen D., Barnett E.D.: Cost-effectiveness of serotesting compared with universal immunization for varicella in refugee children from six geographic regions. J. Travel Med., 2003; 10 (4): 203–207
276. Merrett P., Schwartzman K., Rivest P., Greenaway C.: Strategies to prevent varicella among newly arrived adult immigrants and refugees: a cost-effectiveness analysis. Clin. Infect. Dis., 2007; 44 (8): 1040–1048
277. Update: recommendations from the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) regarding administration of combination MMRV vaccine. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2008; 57 (10): 258–260
278. Hambidge S.J., Newcomer S.R., Narwaney K.J., et al.: Timely versus delayed early childhood vaccination and seizures. Pediatrics, 2014; 133 (6): e1492–e1499
279. European Centre for Disease Prevention and Control. Vaccine schedule 2012. Available from: http://vaccineschedule.ecdc.europa.eu/Pages/Scheduler.aspx
280. Jumaan A.O., Yu O., Jackson L.A., et al.: Incidence of herpes zoster, before and after varicella-vaccination-associated decreases in the incidence of varicella, 1992–2002. J. Infect. Dis., 2005; 191 (12): 2002–2007
281. Tanuseputro P., Zagorski B., Chan K.J., Kwong J.C.: Population-based incidence of herpes zoster after introduction of a publicly funded varicella vaccination program. Vaccine, 2011; 29 (47): 8580–8584
282. Hales C.M., Harpaz R., Joesoef M.R., Bialek S.R.: Examination of links between herpes zoster incidence and childhood varicella vaccination. Ann. Intern. Med., 2013; 159 (11): 739–745
283. Chao D.Y., Chien Y.Z., Yeh Y.P., et al.: The incidence of varicella and herpes zoster in Taiwan during a period of increasing varicella vaccine coverage, 2000–2008. Epidemiol. Infect., 2012; 140 (6): 1131–1140