Jaka jest skuteczność szczepionek przeciwko meningokokom?

Skróty: 4CMenB – białkowa rekombinowana szczepionka przeciwko meningokokom grupy B, hSBA – test aktywności bakteriobójczej surowicy z ludzkim dopełniaczem, IChM – inwazyjna choroba meningokokowa, MCV-4 – skoniugowana 4-walentna szczepionka przeciwko meningokokom grupy A, C, W-135 i Y, MPSV – polisacharydowa szczepionka przeciwko meningokokom

Ogólna zapadalność na inwazyjną chorobę meningokokową (IChM) (0,41/100 000 w 2016 r.) utrzymuje się w Polsce na niskim poziomie zbliżonym do reszty Europy (p. W których grupach wiekowych obserwuje się największą zapadalność na IChM i jakie grupy serologiczne meningokoków dominują w Polsce?). Największa zapadalność występuje wśród niemowląt (11,60/100 000 w 2016 r.) i dzieci <5. roku życia (4,39/100 000 w 2016 r.). Z powodu małej zapadalności, podobnie jak w przypadku innych rzadkich chorób zakaźnych, bardzo trudno byłoby przeprowadzić badania kliniczne z randomizacją i placebo oceniające rzeczywistą skuteczność szczepionek w zapobieganiu IChM. Ponieważ poznano mechanizmy odporności przeciwko inwazyjnym zakażeniom meningokokowym, opracowano korelat odporności, czyli parametr immunologiczny, który wskazuje na nabycie odporności na zakażenie. Jest nim miano (stężenie) w surowicy swoistych przeciwciał odpowiedzialnych wspólnie z dopełniaczem za działanie bakteriobójcze. Za ochronne uważa się miano przeciwciał >1:4 uzyskane w teście aktywności bakteriobójczej surowicy z ludzkim dopełniaczem (hSBA) oraz >1:8 przy zastosowaniu komplementu króliczego (rSBA). W badaniach klinicznych nowych szczepionek przeciwko meningokokom wykorzystano zatem zastępczy punkt końcowy w postaci immunogenności. Skuteczność szczepień w warunkach rzeczywistych (efektywność) potwierdza się następnie w badaniach obserwacyjnych, na podstawie zmniejszenia zapadalności na IChM. Co aktualnie wiemy o immunogenności nowych szczepionek meningokokowych?

   1) MCV-4 są bardziej immunogenne niż 4-walentne szczepionki polisacharydowe (MPSV-4).

W amerykańskim badaniu z randomizacją obejmującym 1398 dzieci w wieku 2–10 lat wykazano większą aktywność bakteriobójczą przeciwko grupom serologicznym A, C, Y i W-135 surowicy dzieci, które otrzymały MCV-4, w porównaniu z MPSV-4 (ocenioną miesiąc po szczepieniu). Znamienna różnica utrzymywała się w 6. miesiącu po szczepieniu.

   2) MCV-4 są immunogenne u niemowląt i małych dzieci.

Ochronne miana ≥1:4 dla serogrupy A, C, W-135 i Y uzyskano odpowiednio u 93, 96, 97 i 94% zaszczepionych. Obecnie szczepionkę MCV-4 (Nimenrix) można zacząć stosować u dzieci w wieku 6–12 tygodni oraz od 12. miesiąca życia (Menveo od 24. mż.). Schemat 3-dawkowy stosowany u niemowląt jest równie skuteczny jak 4-dawkowy, a podawanie MCV-4 skoniugowanej z CRM równocześnie z PCV13 nie pogarsza immunogenności. W badaniu klinicznym z udziałem niemowląt pierwszą dawkę MCV-4 skoniugowanej z toksoidem tężcowym (TT [Nimenrix]) podawano dzieciom w wieku 6–12 tygodni, drugą po upływie 2 miesięcy, a trzecią, uzupełniającą, w wieku około 12 miesięcy. MCV-4 pobudzała wytwarzanie przeciwciał bakteriobójczych przeciwko wszystkim 4 serogrupom meningokoków. Pod względem odsetka mian rSBA ≥8 uzyskanych miesiąc po podaniu drugiej dawki odpowiedź na serogrupę C nie była słabsza od odpowiedzi indukowanej przez zarejestrowane szczepionki monowalentne MenC-CRM i MenC-TT.

   3) Szczepionki przeciwko meningokokom B są immunogenne u nastolatków. Wykazano, że 4CMenB (Bexsero) podana w 2 dawkach (w schemacie 0–6 mies.) wzbudza u zdrowych nastolatków wytwarzanie swoistych przeciwciał w ochronnym mianie. W badaniu z randomizacją przeprowadzonym w Chile, obejmującym 1631 zdrowych nastolatków w wieku 11–17 lat, wykazano, że ochronne miano przeciwciał (≥1:4 w teście hSBA) wobec badanych wzorcowych szczepów meningokoków wytworzyło 92–97% nastolatków zaszczepionych 1 dawką szczepionki oraz 99–100% nastolatków zaszczepionych 2 lub 3 dawkami szczepionki 4CMenB (szczepienie pierwotne przeprowadzono w ciągu 2 mies.). W grupie placebo odsetki te kształtowały się na poziomie 29–50%. Po 6 miesiącach miana hSBA ≥4 wobec badanych szczepów utrzymywały się u 73–76% osób, które otrzymały 1 dawkę szczepienia pierwotnego, oraz u 91–100%, którzy otrzymali 2 lub 3 dawki szczepienia pierwotnego. Po podaniu dawki uzupełniającej wskaźniki seroprotekcji wyniosły 99–100%. Szczepionkę 4CMenB można stosować w razie wybuchu epidemii. Domniemaną skuteczność szczepionki 4CMen w ognisku zachorowań wywołanych przez meningokoki serogrupy B wśród amerykańskich studentów oszacowano na 63%.

   4) Skuteczność szczepionki 4CMenB przeciwko serogrupie B jest niepełna i szacowana na około 80% (badania polskich izolatów serogrupy B z lat 2010–2011 wskazują na teoretyczne pokrycie 83,7%), jednak szczepionka może chronić w pewnym stopniu przed meningokokami należącymi do innych serogrup, jak też zmniejszać ryzyko zakażeń wywołanych przez pokrewną bakterię Neisseria gonorhoeae. Doniesienia z Nowej Zelandii wskazują, że osoby, u których potwierdzono zakażenie N. gonorrhoeae, rzadziej były szczepione pokrewną szczepionką przeciwko meningokokom B (MeNZB) niż osoby z grupy kontrolnej (41 vs 51%, iloraz szans [OR]: 0,69 [95% CI: 0,61–0,79]). Oszacowano, że skuteczność rzeczywista MenZB w zapobieganiu zakażeniom N. gonorrhoeae wyniosła 31% (95% CI: 21–39).

   5) Szczepionki przeciwko meningokokom B są immunogenne u zdrowych niemowląt. Skuteczność 3 dawek szczepionki 4CMenB podanych w ramach rutynowych szczepień niemowlętom w wieku 2–6 miesięcy oceniono w 2 badaniach z randomizacją i niepełnym zaślepieniem. W pierwszym badaniu zdrowym niemowlętom w wieku 2, 4 i 6 miesięcy podawano szczepionkę 4CMenB oraz szczepionki rutynowo stosowane w 1. roku życia. Grupa kontrolna otrzymała natomiast tylko rutynowe szczepionki. W badaniu immunogenności wykazano, że miesiąc po podaniu trzeciej dawki odpowiedź (hSBA miano ≥1:5 dla każdego szczepu wzorcowego) wytworzyło 84–100% niemowląt. Z kolei w drugim badaniu oceniono immunogenność dawki przypominającej podanej w 12. miesiącu życia. Odpowiedź immunologiczną (miano hSBA ≥1:5 dla każdego szczepu wzorcowego) miesiąc po podaniu dawki przypominającej szczepionki 4CMenB oraz szczepionki przeciwko odrze, śwince i różyczce lub po podaniu tylko szczepionki 4CMenB uzyskano u 95–100% niemowląt.

Podsumowując, MCV4 są bardziej immunogenne niż MPSV-4 i można je stosować od ukończenia 6. tygodnia życia dziecka (Nimenrix). Szczepionka 4CMenB jest immunogenna u nastolatków oraz zdrowych niemowląt. Opublikowano już wyniki badań obserwacyjnych dotyczących efektywności (skuteczności rzeczywistej) programów szczepień w krajach, w których wprowadzono powszechne szczepienia niemowląt lub dzieci w 2. roku życia MCV-C, przy jednoczesnym prowadzeniu szczepień wychwytujących w całej populacji dzieci i młodzieży (m.in. w Wielkiej Brytanii, Hiszpanii, Holandii i Kanadzie). Wykazały one istotne zmniejszenie zapadalności na IChM wywołaną przez meningokoki tej serogrupy. Według wstępnych doniesień z Wielkiej Brytanii, w ciągu pierwszych 10 miesięcy prowadzenia programu szczepień przeciwko meningokokom grupy B liczba zakażeń tą grupą meningokoków u dzieci uprawnionych do szczepień istotnie się zmniejszyła, a skuteczność rzeczywista 2 dawek szczepionki w zapobieganiu IChM wyniosła 82,9% (95% CI: 24,1–95,2).