Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Ocena efektywności 10-walentnej szczepionki przeciwko pneumokokom (PCV-10) w profilaktyce inwazyjnej choroby pneumokokowej u dzieci rozpoznanej na podstawie kryteriów klinicznych (badanie FinIP)

27.04.2015
Omówienie artykułu: Vaccine effectiveness of the pneumococcal Haemophilus infl uenzae protein D conjugate vaccine (PhiD-CV10) against clinically suspected invasive pneumococcal disease: a cluster-randomised trial
A.A. Palmu, J. Jokinen, H. Niemien i wsp.
The Lancet Respiratory Medicine, 2014; 2: 717–727 (http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(14)70 139–0)

Opracowała: mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultowali: dr n. med. Aleksandra Banaszkiewicz, prof. dr hab. n. med. Andrzej Radzikowski, Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Skróty: AIR* – bezwzględne zmniejszenie zapadalności, CI* – przedział ufności, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, ITT* – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, PCV-10 – 10-walentna skoniungowana szczepionka przeciwko pneumokokom (skoniugowana z białkiem D bezotoczkowych szczepów Haemophilus influenzae [PHiD-CV10]), WZW – wirusowe zapalenie wątroby, UPA – antygen pneumokoka w moczu, RIR* – względne zmniejszenie zapadalności (skuteczność szczepienia)

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik) oraz w Med. Prakt. Szczepienia 1/2015, s. 44–45.

Wprowadzenie

Streptococcus pneumoniae jest przyczyną inwazyjnej choroby pneumokokowej (IChP), w tym zapalenia płuc, a także innych chorób infekcyjnych układu oddechowego (m.in. zapalenia ucha środkowego i zapalenia zatok). W wielu badaniach z randomizacją wykazano, że najskuteczniejszą metodą zapobiegania tym zachorowaniom są szczepienia ochronne, m.in. 10-walentną szczepionką przeciwko pneumokokom, skoniugowaną z białkiem D bezotoczkowych szczepów Haemophilus influenzae (PCV-10 [Synflorix]). Efektywność PCV-10 przeciwko laboratoryjnie potwierdzonym zachorowaniom na IChP u dzieci w pierwszych 2 latach życia wykazano w badaniu FinIP (p. Skuteczność 10-walentnej szczepionki przeciwko pneumokokom w profilaktyce inwazyjnej choroby pneumokokowej u dzieci – przyp. red.). Z uwagi na małą czułość badań mikrobiologicznych w diagnostyce IChP (możliwe wyniki fałszywie ujemne, tzn. ujemny wynik testu u osoby rzeczywiście chorej), liczba wykrytych przypadków może być zaniżona, co ma szczególne znaczenie przy ocenie bezwzględnych efektów prowadzonych programów profilaktycznych. W związku z powyższym, autorzy przeprowadzili odrębną analizę wyników badania FinIP, uwzględniając w niej prawdopodobne przypadki IChP zdefiniowane na podstawie kryteriów klinicznych.

Pytania kliniczne

Jaka jest skuteczność rzeczywista 10-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (PCV-10) w zapobieganiu prawdopodobnej IChP lub nieswoistej posocznicy rozpoznanej na podstawie objawów klinicznych u dzieci w wieku od 6 tygodni do 18 miesięcy? Czy skuteczność szczepienia zależy od zastosowanego schematu?

Metodyka

badanie z randomizacją klasterową (randomizacji poddano regiony, a nie poszczególnych pacjentów), podwójnie ślepa próba, analiza ITT

Lokalizacja

651 instytucji sprawujących opiekę nad zdrowymi dziećmi (przedszkola/żłobki), zlokalizowanych w 78 regionach Finlandii

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe dzieci w wieku od 6 tygodni do 18 miesięcy uczęszczające do żłobka/przedszkola.
Kryteria wykluczające: przeciwwskazania do szczepienia, wcześniejsze szczepienie którąkolwiek z badanych szczepionek.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1. [p. Skuteczność 10-walentnej szczepionki przeciwko pneumokokom w profilaktyce inwazyjnej choroby pneumokokowej u dzieci – przyp. red.]).

Tabela 1. Charakterystyka populacji uwzględnionej w aktualnej analizie, w porównaniu z chorymi na IChP potwierdzoną mikrobiologiczniea
  IChPb Prawdopodbna IChP lub nieswoista posocznicac
wiek (mż.) 19 (12–20) 19 (12–25)
chłopcy 66% 56%
inna choroba podstawowa 7% 10%
wcześniejsze leczenie antybiotykami 0% 12%
CRP (mg/l)d 50 (35–139) 92 (42–146)
liczba leukocytów we krwi (w tys.)d 25,7 (20,3–32,5) 22,0 (15,4–27,2)
hospitalizacja 100% 95%
a wyjściowa charakterystyka populacji badania FinIP – p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2013, s. 61, tab. 1. – przyp. red.
b potwierdzona mikrobiologicznie
c bez potwierdzenia mikrobiologicznego, klasyfikacja na podstawie obrazu klinicznego (p. „Definicje i metody pomiaru” – przyp. red.)
d wartość w chwili przyjęcia
IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa

Interwencja

78 regionów objętych badaniem przydzielono losowo do jednej z 2 grup (w każdej dzieci poddano stratyfikacji zależnie od wieku), w których stosowano odpowiednio:

  • szczepionkę PCV-10 (Synflorix):
    – dzieci  7. miesiąca życia schemat 3+1 albo 2+1
    – dzieci 7.–11. miesiąca życia schemat 2+1
    – dzieci 12.–18. miesiąca życia 2 dawki (szczepienie wychwytujące)
  • szczepionkę przeciwko WZW typu A lub B (grupa kontrolna)
    – dzieci <12. miesiąca życia szczepionka przeciwko WZW B (ENGERIX-B) – 3 dawki (0, 1, 6 mies.)
    – dzieci ≥12. miesiąca życia szczepionka przeciwko WZW A (Havrix 720 Junior) – 2 dawki (w odstępie co najmniej 6 mies.).

Punkty końcowe

– główny: prawdopodobna IChP lub nieswoista posocznica
dodatkowe: (1) prawdopodobna IChP, (2) podejrzenie IChP;
inne: zgon, ostre zapalenie ucha środkowego.

Definicje i metody pomiaru:
– prawdopodobna IChP lub nieswoista posocznica – kwalifikacja na podstawie rozpoznania klinicznego w karcie wypisowej chorego zgodnego z odpowiednimi jednostkami chorobowymi w klasyfikacji ICD-10 (A40.3, B95.3, G00.1, M00.1, A40.9, A41.9, A49.9, G00, G00.9, I30.1, M00, M00.9, B95.5), bez potwierdzenia mikrobiologicznego IChP;
– prawdopodobna IChP – kwalifikacja na podstawie rozpoznania klinicznego w karcie wypisowej chorego zgodnego z odpowiednimi jednostkami chorobowymi w klasyfikacji ICD-10 (A40.3, B95.3, G00.1 lub M00.1), bez potwierdzenia mikrobiologicznego;
– podejrzenie IChP – kwalifikacja przeprowadzona przez Autorów badania na podstawie objawów odnotowanych w dokumentacji medycznej poszczególnych chorych (objawy kwalifikujące rozpoznanie jako prawdopodobną IChP wyodrębniono na podstawie objawów towarzyszących IChP potwierdzonej mikrobiologicznie w badaniu FinIP [p. Skuteczność 10-walentnej szczepionki przeciwko pneumokokom w profilaktyce inwazyjnej choroby pneumokokowej u dzieci – przyp. red.]) pomimo braku rozpoznania na karcie wypisowej w klasyfikacji ICD-10 zgodnego z odpowiednimi zespołami klinicznymi (A40.3, B95.3, G00.1 lub M00.1);
Autorzy nie znali przynależności chorych do poszczególnych grup;
– analizę prowadzono w grupie dzieci, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepienia (ITT).

Dane o dzieciach z punktem końcowym uzyskiwano z Krajowego Rejestru Hospitalizacji i Porad Ambulatoryjnych, w którym odnotowuje się rutynowo wszystkie świadczenia zdrowotne na terenie Finlandii.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 47 366 dzieci mieszkających w 78 regionach. W 52 regionach stosowano szczepionkę PCV-10 (u 15 876 w schemacie 3+1, u 14 865 w schemacie 2+1), a w 26 regionach szczepionkę kontrolną przeciwko WZW A lub WZW B (u 7599 w schemacie 3+1, u 7674 w schemacie 2+1). 45 974 dzieci otrzymało co najmniej jedną dawkę szczepienia i zakwalifikowano je do analizy ITT. Z analizy wykluczono wszystkie przypadki IChP potwierdzone mikrobiologicznie.

Średni okres obserwacji wynosił 25 miesięcy (15–35) dla dzieci, które pierwszą dawkę szczepionki otrzymały <7. miesiąca życia, i 28 miesięcy (14–35) dla dzieci włączonych do badania >7. miesiąca życia (uzupełnianie szczepień).

Na podstawie rejestru chorych zidentyfikowano 264 przypadki prawdopodobnej IChP lub nieswoistej posocznicy oraz 102 przypadki podejrzeń IChP na podstawie objawów klinicznych odnotowanych w dokumentacji medycznej poszczególnych chorych (99 chorych bez jakiegokolwiek potwierdzenia mikrobiologicznego, 3 dzieci z dodatnim wynikiem UPA). Nie stwierdzono zgonów.

W porównaniu z grupą kontrolną, u dzieci zaszczepionych PCV-10 stwierdzono znamienne zmniejszenie zapadalności na prawdopodobną IChP lub nieswoistą posocznicę (analizowanych łącznie), prawdopodobną IChP, a także podejrzewaną IChP, bez względu na zastosowany schemat szczepienia 3+1 lub 2+1 (tab. 2.).

Tabela 2. Skuteczność rzeczywista PCV-10 (schemat 3+1 i 2+1 łącznie) w profilaktyce IChP rozpoznanej na podstawie kryteriów klinicznych (niepotwierdzonej mikrobiologicznie)
Punkty końcowea Grupa kontrolnab PCV-10b RIR (%; 95% CI)c AIR (95% CI)b,d
prawdopodbna IChP lub nieswoista posocznica 421,5 212,9 50% (32–63) 207 (127–286)
prawdopodobna IChP 125,9 46,2 65% (35–81) 81 (34–126)
podejrzenie IChP 199,9 59,3 71% (52–83) 142 (91–191)
a p. „Definicje i metody pomiaru” – przyp. red.
b liczba przypadków/100 000/rok
c skuteczność szczepienia (względne zmniejszenie zapadalności – RIR)
d liczba przypadków, których uniknięto dzięki szczepieniu (bezwzględne zmniejszenie zapadalności – AIR)
IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa

W porównaniu z grupą kontrolną, wśród dzieci zaszczepionych PCV-10 zapadalność na prawdopodobną IChP lub nieswoistą posocznicę (analizowanych łącznie) była:
– znamiennie mniejsza u dzieci szczepionych według schematu 3+1 (421,5 vs 274,7/100 000/rok; skuteczność szczepienia [względne zmniejszenie zapadalności – RIR]: 38% [95% CI: 13–56]; liczba przypadków, których uniknięto [bezwzględne zmniejszenie zapadalności – AIR]: 153 [95% CI: 62–245]);
– znamiennie mniejsza u dzieci szczepionych według schematu 2+1 (421,5 vs 151,2/100 000/rok; RIR: 62% [95% CI: 43–75]; AIR: 273 [95% CI: 200–346]);
– podobna u dzieci poddanych szczepieniu wychwytującemu w wieku 7–11 miesięcy (321,7 vs 211,2/100 000/rok; RIR: 37% [95% CI: od –43 do 71]);
– znamiennie mniejsza u dzieci poddanych szczepieniu wychwytującemu w wieku 12–18 miesięcy (404,7 vs 159,4/100 000/rok; RIR: 56% [95% CI: 16–78]; AIR: 249 [95% CI: 76–419]).

Wnioski

Program szczepień niemowląt skoniugowaną 10-walentną szczepionką przeciwko pneumokokom (PCV-10) znamiennie zmniejszył – w porównaniu z grupą kontrolną – zapadalność na inwazyjną chorobę penumokokową rozpoznaną na podstawie kryteriów klinicznych. Bezwzględne zmniejszenie zapadalności było znacząco większe niż w przypadku IChP potwierdzonej mikrobiologicznie, co wskazuje na małą czułość metod mikrobiologicznych w rozpoznawaniu IChP. Efekt programów szczepień szczepionkami skoniugowanymi przeciwko pneumokokom będzie zatem istotnie większy niż pierwotnie zakładano na podstawie analizy tylko zachorowań potwierdzonych laboratoryjnie.

Komentarz

dr n. med. Aleksandra Banaszkiewicz,
prof. dr hab. n. med. Andrzej Radzikowski
Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Co już wiadomo na ten temat?

Skuteczność (efficacy) skoniugowanych szczepionek przeciwpneumokokowych w zapobieganiu inwazyjnej chorobie pneumokokowej (IChP) potwierdzonej mikrobiologicznie wykazano w badaniu z zastosowaniem szczepionki 7-walentnej (PCV-7).1 Jednak skuteczność rzeczywista, tzw. efektywność tych szczepionek wydaje się być znacznie większa. Oceniono ją w porównaniu z PCV-7, opierając się na oszacowaniu zapadalności na IChP na podstawie badań epidemiologicznych.2 Zapadalność na IChP oparta jedynie na przypadkach potwierdzonych mikrobiologicznie jest mocno niedoszacowana, co wynika przede wszystkim z niedostatecznie częstego wykonywania posiewów, niewłaściwego czasu ich pobierania, a także innych niedoskonałości technicznych, na przykład niewłaściwego przechowywania i transportu posiewów. Słowem, czułość powiewu w rozpoznawaniu IChP jest mała. Natomiast rozpoznanie IChP bez potwierdzenia mikrobiologicznego wiąże się z ryzykiem przeszacowania zapadalności.

Zastosowanie w badaniu oceniającym skuteczność rzeczywistą szczepionek przeciwpneumokokowych bardziej swoistego punktu końcowego (jakim jest mikrobiologicznie potwierdzona IChP) skutkuje prawidłowo wyliczoną względną skutecznością szczepionki, ale niedoszacowaniem bezwzględnej liczby przypadków choroby, którym udało się zapobiec poprzez szczepienie. Zastosowanie mniej swoistego punktu końcowego (tj. IChP niepotwierdzonej mikrobiologicznie, rozpoznanej klinicznie) ma skutek odwrotny. W przypadku badania oceniającego skuteczność rzeczywistą zapobiegania rzadko występującej choroby, jak IChP, wybór mniej swoistego punktu końcowego realniej odzwierciedla rzeczywistą skuteczność szczepionki, a zwłaszcza efekt programu szczepienia na ogólną zapadalność.3

Skuteczność rzeczywistą 10-walentnej szczepionki przeciwpneumokokowej skoniugowanej z białkiem D nietypowalnej pałeczki hemofilnej (PCV-10) w zapobieganiu IChP potwierdzonej mikrobiologicznie oceniono w badaniu FinIP (badanie z randomizacją klasterową).4 Wykazano w nim bardzo dużą skuteczność rzeczywistą PCV-10: 100% (95% CI: 83–100) dla schematu szczepienia 3+1 u dzieci rozpoczynających szczepienie przed 7. miesiącem życia i 92% (95% CI: 58–100) dla schematu 2+1 u dzieci rozpoczynających szczepienie w wieku 7–11 miesięcy. Skuteczność rzeczywista dla obu tych grup analizowanych łącznie wynosiła 93% (95% CI: 75–99), a bezwzględną liczbę przypadków, których uniknięto dzięki szczepieniu, oszacowano na 61/100 000/rok. W grupie dzieci, które rozpoczynały szczepienie w wieku 12–18 miesięcy i które otrzymały 2 dawki szczepionki, skuteczność wynosiła 100% (95% CI: 79–100).

Czego jeszcze nie wiadomo?

Dotychczas nieznana była skuteczność rzeczywista PCV-10 zarówno w schemacie szczepienia 3+1, jak i w schemacie 2+1 w zapobieganiu IChP niepotwierdzonej mikrobiologicznie, a rozpoznanej klinicznie.

Co nowego wnosi badanie?

Komentowana analiza jest uzupełnieniem pierwotnej analizy wyników badania FinIP.4 Analiza pokazuje, że zapadalność na IChP jest znacznie większa niż wynikałoby to tylko z przypadków potwierdzonych mikrobiologicznie. Nie wykazano bowiem wcześniej, aby PCV-10 zapobiegała innym zakażeniom inwazyjnym niż pneumokokowe, więc jej efekt należy przypisać profilaktyce IChP. Jak należało się spodziewać ze względu na bardziej czuły, ale mniej swoisty punkt końcowy, analiza wykazała mniejszą, bo 50% względną skuteczność PCV-10. Niewątpliwym atutem i nowością jest jednak znacznie większa bezwzględna liczba przypadków IChP, którym udało się zapobiec dzięki szczepieniu: 207/100 000/rok w porównaniu z 61/100 000/rok w pierwotnej analizie badania FinIP. Wyniki komentowanego badania wskazują, że bezwzględny efekt PCV-10 jest większy niż wynikałoby to z wyników wcześniejszych badań. Ponadto sugerują, że nawet w kraju o tak doskonałej rejestracji IChP jakim jest Finlandia, wiele przypadków IChP pozostaje nierozpoznanych.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Komentowane badanie zostało bardzo dokładnie zaplanowane, podobnie zresztą jak całe badanie FinIP.4 Przeprowadzono je w bardzo dużej grupie pacjentów poddanych randomizacji w 72 fińskich grupach regionalnych. Informacje dotyczące rozpoznania IChP niepotwierdzonej mikrobiologicznie, ustalonego na podstawie ICD-10, zebrano z krajowego rejestru obejmującego dane ze wszystkich szpitali publicznych i prywatnych w Finlandii. Informacje te stanowiły podstawę analizy punktów końcowych badania, tj. skuteczności rzeczywistej i liczby przypadków IChP, którym zapobiegło szczepienie. Z analizy wykluczono przypadki IChP potwierdzonej laboratoryjnie, które oceniono i opublikowano już wcześniej.4

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

W Polsce wykrywalność IChP jest mała,5 ponieważ opiera się głównie na wykrywalności przypadków zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, w mniejszym stopniu przypadków zapalenia płuc z bakteriemią, przy niemal zupełnym pomijaniu przypadków skąpoobjawowej bakteriemii, które w innych krajach stanowią znaczący odsetek IChP. W komentowanym badaniu wykrywalność IChP potwierdzonej mikrobiologicznie była 2–3-krotnie mniejsza od IChP niepotwierdzonej mikrobiologicznie; w Polsce różnica ta jest na pewno dużo większa. W związku z tym należy zachęcić klinicystów w Polsce do częstszego wykonywania posiewów krwi u dzieci z wysoką gorączką, a także do wnikliwszej analizy przypadków, których obraz kliniczny sugeruje IChP.

Wyniki komentowanej analizy pokazują przede wszystkim, że bezwzględny efekt programu szczepień PCV-10 będzie znacznie większy niż można byłoby przypuszczać tylko na podstawie przypadków potwierdzonych mikrobiologicznie.

Piśmiennictwo do komentarza:

1. Black S., Shinefield H., Fireman B. i wsp.: Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Northern California Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group. Pediatr. Infect. Dis. J., 2000; 19: 187–195
2. Whitney C.G., Farley M.M., Hadler J. i wsp.: Active Bacterial Core Surveillance of the Emerging Infections Program Network. Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein-polysaccharide conjugate vaccine. N. Engl. J. Med., 2003; 18: 1737–1746
3. Grijalva C.G., Griffin M.R.: Prevention of invasive pneumococcal diseases: beyond cultures. Lancet Respir. Med., 2014; 9: 676–677
4. Palmu A.A., Jokinen J., Borys D. i wsp.: Effectiveness of the ten-valent pneumococcal Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV10) against invasive pneumococcal disease: a cluster randomised trial. Lancet, 2013; 381: 214–222
5. Grzesiowski P., Skoczynska A., Albrecht P. i wsp.; Polish Pediatric IPD Group: Invasive pneumococcal disease in children up to 5 years of age in Poland. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2008; 9: 883–835

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Konferencje i szkolenia

Kraków – 20–21 września 2019 r.: Krakowska Jesień Pediatryczna 2019, szczegółowe informacje »

Warszawa – 11–12 października 2019 r.: Warszawska Jesień Pediatryczna 2019, szczegółowe informacje »

Poznań – 24–26 października 2019 r.: VIII Krajowa Konferencja Naukowo-Szkoleniowa PTW: „Szczepienia nadal potrzebne”, szczegółowe informacje »

Przegląd badań