Opracowali: lek. Jacek Gacoń, dr med. Bożena Dubiel
Konsultowała prof. dr hab. Waleria Hryniewicz, Zakład Epidemiologii i Mikrobiologii Klinicznej, Narodowy Instytut Leków w Warszawie
Skróty: PPV23 – 23-walentna polisacharydowa szczepionka przeciwko pneumokokom
Wprowadzenie
Osoby starsze i pensjonariusze domów przewlekłej opieki stanowią grupę zwiększonego ryzyka zachorowania na zapalenie płuc wywołane przez Streptococus pneumoniae i zgonu z tego powodu. Skuteczną metodą zapobiegania zakażeniom pneumokokowym (a zwłaszcza inwazyjnej chorobie pneumokokowej) są szczepienia ochronne. Od wielu lat dostępna jest 23-walentna polisacharydowa szczepionka przeciwko S. pneumoniae (PPV23) zalecana osobom dorosłym z grup zwiększonego ryzyka, jednak ciągle nie jest ona stosowana powszechnie. Jedną z przyczyn takiej sytuacji jest brak jasnych i przekonujących dowodów jej skuteczności. Ze względu na fakt, że w Japonii szczepienie przeciwko pneumokokom nie należy do szczepień zalecanych w narodowym programie szczepień, możliwe było przeprowadzenie w tym kraju badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo.
Pytanie kliniczne
Czy szczepienie dorosłych pensjonariuszy domów przewlekłej opieki szczepionką PPV23 zapobiega zachorowaniom na zapalenie płuc i zmniejsza ryzyko zgonu, w porównaniu z placebo?
Metodyka
badanie z randomizacją, ślepa próba (o przynależności do grup nie wiedzieli pacjenci i personel leczący oraz pracownicy domów przewlekłej opieki); analiza ITT
Lokalizacja
9 szpitali i 23 domy przewlekłej opieki w Japonii
Badani
Kryteria kwalifikujące: pensjonariusze domów przewlekłej opieki. Kryteria wykluczające: zaburzenia odporności (szpiczak lub inna choroba nowotworowa, neutropenia <1,0 × 109/l, hipogammaglobulinemia, zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności, stan po przeszczepieniu narządu lub szpiku kostnego, dializoterapia), wcześniejsze szczepienie przeciwko pneumokokom. Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1).
Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia
| wiek (zakres) | 84,7 roku (55–105) |
| mężczyźni | 22% |
| szczepienie przeciwko grypie | 99% |
| współwystępujące choroby i/lub czynniki zwiększające ryzyko zgonu | |
| palenie papierosów | 6% |
| obłożnie chory (leżący) | 11% |
| choroba naczyniowo-mózgowa | 35% |
| przewlekła choroba płuc | 7,2% |
| cukrzyca | 10% |
| przewlekła niewydolność serca | 7% |
| stan po operacji chirurgicznej | 2% |
| stan po złamaniu kości | 1% |
| nadciśnienie tętnicze | 21% |
| liczba chorób i/lub czynników zwiększających ryzyko zgonu | |
| 0 | 29% |
| 1 | 40% |
| 2 | 21% |
| >=3 | 9% |
____________________________________________
Interwencja
Uczestników przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywali i.m. 0,5 ml roztworu zawierającego odpowiednio:
– 23-walentną polisacharydową szczepionkę przeciwko pneumokokom (25 µg; Pneumovax, Merck)
– placebo (chlorek sodu).
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
– główne: 1) zapalenie płuc niezależnie od etiologii, 2) pneumokokowe zapalenie płuc
– dodatkowe: 1) zgon z powodu pneumokokowego zapalenia płuc, 2) zgon z powodu zapalenia płuc niezależnie od etiologii, 3) zgon niezależnie od przyczyny, 4) hospitalizacja z powodu zapalenia płuc, 5) objawy niepożądane.
Definicje i metody pomiaru:
– zapalenie płuc – rozpoznane na podstawie objawów klinicznych i radiologicznych
– pneumokokowe zapalenie płuc – kliniczne i radiologiczne objawy zapalenia płuc oraz wyizolowanie S. pneumoniae z krwi, płynu wysiękowego z jamy opłucnej lub plwociny (107 jednostek tworzących kolonie [CFU] w 1 ml ropnej plwociny) albo dodatni wynik testu na obecność antygenu pneumokoków w moczu
– inwazyjne pneumokokowe zapalenie płuc – kliniczne i radiologiczne objawy zapalenia płuc oraz wyizolowanie S. pneumoniae z krwi.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 1006 chorych: 502 otrzymało szczepionkę PPV23, a 504 – placebo. W okresie obserwacji trwającym 27–36 miesięcy zapalenie płuc rozpoznano u 167 pensjonariuszy, w tym u 18 po 2 epizody zapalenia płuc, a 3 – po 3 epizody. W grupie PPV23, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono (tab. 2):
– mniejszą częstość zapalenia płuc niezależnie od etiologii (55 vs 91 epizodów na 1000 osobolat; HR 0,59 [95% CI: 0,43–0,80]) i hospitalizacji z tego powodu (10,4% vs 17,7%; RRR 41% [95% CI: 19–57])
– mniejszą częstość pneumokokowego zapalenia płuc (12 vs 32 epizody na 1000 osobolat; HR 0,37 [95% CI: 0,2–0,68])
– mniejsze ryzyko inwazyjnego pneumokokowego zapalenia płuc (0 vs 0,6% [3 przypadki])
– mniejsze ryzyko zgonu z powodu pneumokokowego zapalenia płuc (0% vs 2,6%)
– mniejsze ryzyko zgonu z powodu zapalenia płuc niezależnie od etiologii (2,6% vs 5,2%; RRR 50% [95% CI: 5–74])
– lżejszy przebieg pneumokokowego zapalenia płuc (mniejsze ryzyko zgonu w jego przebiegu; 0% vs 35,1%).
Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pod względem:
– częstości zapalenia płuc o etiologii innej niż S. pneumoniae (43 vs 59 epizodów na 1000 osobolat; zmniejszenie zachorowalności: 29,4% [95% CI: od –4,3 do 52,3])
– ryzyka zgonu niezależnie od przyczyny (17,7 vs 15,9%; HR 1,12 [95% CI: 0,83–1,51])
– ryzyka zgonu w przebiegu zapalenia płuc niezależnie od jego etiologii (20,6 vs 25,0%)
– ryzyka zgonu w przebiegu zapalenia płuc o etiologii innej niż S. pneumoniae (26,5 vs 19,4%).
U żadnej osoby nie obserwowano poważnych skutków niepożądanych związanych ze szczepieniem.
Tabela 2. Wpływ szczepienia PPV23 pensjonariuszy domów przewlekłej opieki, w porównaniu z placebo, na zachorowalność na zapalenie płuc oraz umieralność i śmiertelność w ciągu 26–37 miesięcy od szczepienia
| Punkt końcowy | Placebo (%) | PPV23 (%) | RRRa (95% CI) | NNTa (95% CI) |
| zapalenie płuc niezależnie od etiologii | 20,6 | 12,5 | 39% (19–54) | 13 (8–29) |
| pneumokokowe zapalenie płuc | 7,3 | 2,8 | 62% (31–79) | 22 (14–53) |
| zapalenie płuc o etiologii innej niż S. pneumoniae | 13,3 | 9,8 | 27% ( od –4 do 48) | – |
| hospitalizacja z powodu zapalenia płuc | 17,7 | 10,4 | 41% (19–57) | 14 (9–33) |
| śmiertelnośćb | ||||
| zgon z powodu pneumokokowego zapalenia płuc | 35,1 | 0 | ||
| zgon z powodu zapalenia płuc niezależnie od etiologii | 25,0 | 20,6 | 17% (od –45 do 54) | |
| RRIa (95% CI) | NNHa (95% CI) | |||
| zgon z powodu zapalenia płuc o etiologii innej niż S. pneumoniae | 19,4 | 26,5 | 37% (od –30 do 165) | – |
| RRRa (95% CI) | NNTa (95% CI) | |||
| umieralnośćc | ||||
| zgon z powodu pneumokokowego zapalenia płuc | 2,6a | 0a | ||
| zgon z powodu zapalenia płuc niezależnie od etiologii | 5,2a | 2,6a | 50% (5–74) | 39 (20–526) |
| zgon z powodu zapalenia płuc o etiologii innej niż S. pneumoniae | 2,6a | 2,6a | 0% (od –110 do 52) | |
| RRIa (95% CI) | NNHa (95% CI) | |||
| zgon niezależnie od przyczyny | 15,9 | 17,8 | 6,5% (od –15 do 47) | – |
a obliczone przez autorów opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach
b liczba zgonów z powodu choroby wśród chorych na tę chorobę
c liczba zgonów z powodu choroby w całej badanej grupie
PPV23 – 23-walentna polisacharydowa szczepionka przeciwko pneumokokom
_________________________________________________
Wnioski
Szczepienie dorosłych pensjonariuszy domów przewlekłej opieki 23-walentną polisacharydową szczepionką przeciwko S. pneumoniae zapobiega, w porównaniu z placebo, zachorowaniom na zapalenie płuc (pneumokokowe i oceniane łącznie niezależnie od etiologii) oraz zmniejsza umieralność z powodu zapalenia płuc (pneumokokowego i ocenianego łącznie niezależnie od etiologii).
|
Podsumowanie badania W tym badaniu z randomizacją autorzy zadali pytanie, czy zastosowanie polisacharydowej 23-walentnej szczepionki przeciwko Streptococcus pneumoniae (PPV23) u pensjonariuszy domów przewlekłej opieki zmniejszy częstość pneumokokowego zapalenia płuc i umieralność. W badaniu wzięło udział 1006 chorych, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej PPV23 lub grupy placebo. W okresie obserwacji trwającym 26–37 miesięcy stwierdzono mniejsze ryzyko zapalenia płuc, zarówno pneumokokowego (RRR ~60%), jak i niezależnie od etiologii (RRR ~40%), zgonu z powodu pneumokokowego zapalenia płuc (0 vs 2,6%) i zgonu z powodu zapalenia płuc niezależnie od etiologii (RRR 50%). |
Komentarz
prof. dr hab. med. Waleria HryniewiczZakład Epidemiologii i Mikrobiologii, Narodowy Instytut Leków w Warszawie
Od lat światowe statystyki podają, że Streptococcus pneumoniae nie tylko jest głównym czynnikiem etiologicznym zakażeń na świecie, ale także odpowiada za największą liczbę zgonów, przewyższając pod tym względem zakażenia wywołane przez HIV i Mycobacterium tuberculosis. Ma zresztą przydomek "głównego zabójcy". Największą śmiertelność obserwuje się u chorych na inwazyjną postać choroby; dotyczy to przede wszystkim chorych ze skrajnych grup wiekowych. U osób w podeszłym wieku pneumokokowe zapalenie płuc jest najczęstszą przyczyną zgonów. Polskie dane pochodzące z Krajowego Ośrodka Referencyjnego (KOROUN) wskazują na największą śmiertelność w grupie chorych po 65. roku życia, dochodzącą nawet do 60%. Duża śmiertelność i często piorunujący przebieg zakażenia spowodowały, że badania nad szczepionką pneumokokową rozpoczęły się już przed II wojną światową. Ustaliły one, że antygenami wywołującymi powstawanie przeciwciał ochronnych są wielocukry otoczkowe. Niestety wprowadzenie penicyliny i jej ogromny sukces terapeutyczny spowodowały odłożenie poszukiwania skutecznej szczepionki na wiele lat. Pierwsza szczepionka, zawierająca wybrane polisacharydy otoczkowe najczęstszych typów serologicznych (a jest ich 93), została zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych już w 1977 roku. Obecnie dostępną 23-walentną polisacharydową szczepionkę (PPV23) wprowadzono na rynek w 1983 roku.
Jej wykorzystanie w immunoprofilaktyce poza Stanami Zjednoczonymi było niewielkie. Pojawienie się oporności S. pneumoniae na penicylinę, chloramfenikol, makrolidy, kotrimoksazol, cefalosporyny III generacji, a nawet na meropenem, spowodowało wzrost zainteresowania szczepionkami. Udało się wyprodukować najpierw 7-, a niedawno 10- i 13-walentne skoniugowane preparaty, które wykazują skuteczność nawet u najmłodszych dzieci (nie są zarejestrowane do stosowania u dzieci w wieku szkolnym, młodzieży i dorosłych – przyp. red.). Zaobserwowano także zwiększone zainteresowanie szczepieniami u dorosłych, szczególnie starszych, u których najczęstszą postacią zakażenia pneumokokowego jest zapalenie płuc. Dlatego należy powitać z uznaniem przedstawione powyżej badanie, którym objęto dużą grupę osób starszych będących pensjonariuszami domów opieki. Jego wyniki są bardzo obiecujące i zachęcają do stosowania 23-walentnej szczepionki polisacharydowej. Jej skuteczność została bowiem w tym badaniu wyraźnie udokumentowana. W porównaniu z placebo w grupie osób otrzymujących szczepionkę zaobserwowano nie tylko mniejszą częstość i lżejszy przebieg zapalenia płuc, ale także znacząco mniejszą śmiertelność. Badana populacja obejmowała osoby w wieku 55–105 lat. Zabrakło w niej osób nadużywających alkoholu, chociaż ta grupa w wielu krajach (w tym w Polsce) jest szczególnie podatna na zakażenia pneumokokowe. Bardzo ważną i pouczającą częścią badania jest rozbudowana diagnostyka mikrobiologiczna, obejmująca zarówno badanie plwociny, jak i jej posiew, a także posiew krwi i poszukiwanie antygenów pneumokoka w moczu. Aż w 96% przypadków uzyskano dodatni wynik testu w moczu, a w 80% wykryto pneumokoki w posiewie uprzednio klasyfikowanej plwociny (na podkreślenie zasługuje wykonywanie badania tylko takiej plwociny). Jednym z poważnych zarzutów wobec 23-walentnej szczepionki polisacharydowej był krótki czas utrzymywania się zabezpieczającego poziomu przeciwciał. Przedstawione badanie nie rozwiewa tych wątpliwości, jak również nie ustosunkowuje się do braku pamięci immunologicznej po szczepionce polisacharydowej i powstawania tolerancji po podaniu kolejnej dawki (podobnie jak np. w przypadku szczepionki polisacharydowej przeciwko meningokokom grupy C). Być może badanie to będzie kontynuowane, aby tę kwestię wyjaśnić.
Nie wiemy też, czy objęci badaniem pacjenci mieli przeciwciała przeciwko pneumokokom w wyniku poprzednich zakażeń. Nie ma też informacji na temat odsetka pokrycia szczepionką 23-walentną serotypów odpowiedzialnych za zapalenie płuc w Japonii, w tym serotypów wywołujących zakażenia inwazyjne. Nie podano też serotypów odpowiedzialnych za zakażenia w trakcie badania ani poziomu uzyskiwanych przeciwciał poszczepiennych wobec serotypów szczepionkowych. W Polsce takie pokrycie wynosi około 87%. Wkrótce można się spodziewać zarejestrowania koniugowanej szczepionki 13-walentnej dla osób po 55. roku życia. W Polsce pokrywałaby ona 63% serotypów odpowiedzialnych za zakażenia inwazyjne u osób w wieku >65 lat. Obie szczepionki zawierają wielocukry serotypów wykazujących w Polsce najwyższą oporność na antybiotyki (14, 23F, 6B i 19A). Z tego też powodu warto by w naszym kraju wprowadzić szczepionkę PPV23 na szerszą niż dotychczas skalę.
Wyniki przedstawionego badania nakazują dokładne przyjrzenie się skuteczności szczepionki, być może w kombinacji z przyszłą szczepionką skoniugowaną (np. pierwsza dawka skoniugowanej, a następnie dawka przypominająca szczepionki polisacharydowej), ponieważ w związku z dynamicznie rozprzestrzeniającymi się szczepami wieloopornymi będzie narastała liczba zgonów z powodu zakażeń pneumokokowych. W sytuacji braku nowych opcji terapeutycznych szczepionka może się okazać jedyną drogą do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności z powodu zakażeń pneumokokowych w zwiększającej się populacji osób starszych, podobnie jak udokumentowano to dla szczepionek skoniugowanych u niemowląt i małych dzieci. Na podstawie danych przedstawionych w załączonej publikacji warto szerzej rozpropagować – także w Polsce – szczepionkę PPV23 w populacji osób w podeszłym wieku.
