Co wiadomo o skuteczności klinicznej i bezpieczeństwie szczepionki BNT162b2 (Comirnaty) przeciwko COVID-19 u nastolatków?

Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar

Skróty: analiza per protocol – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, analiza ITT – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, RCT – badanie z randomizacją, GKS – glikokortykosteroidy, NAAT (nucleic acid amplification test) – test amplifikacji kwasów nukleinowych, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, WZW – wirusowe zapalenie wątroby

Metodyka: RCT przeprowadzone w 29 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych, podwójnie ślepa próba, analiza per protocol oraz ITT, okres obserwacji wynosił ≥1 mies. po podaniu drugiej dawki (50% uczestników obserwowano ≥2 mies. po podaniu drugiej dawki), analizowano dane zebrane do 13 marca 2021 r.
Populacja: 2260 nastolatków (51% chłopców) w wieku 12–15 lat (śr. 13,6 lat) ogólnie zdrowych lub z dobrze kontrolowanymi przewlekłymi chorobami współistniejącymi (m.in. WZW typu B lub typu C, zakażenie HIV) bez objawów zakażenia SARS-CoV-2 wyjściowo lub w przeszłości (uwzględniono ok. 5% uczestników wyjściowo zakażonych SARS-CoV-2 [dodatni wynik testu antygenowego lub NAAT], prawdopodobnie z powodu bezobjawowego zakażenia); kryteria wykluczające m.in.: rozpoznany niedobór odporności, immunosupresja lub leczenie immunosupresyjne, w tym przyjmowanie leków cytostatycznych lub GKS ogólnoustrojowo.
Interwencja: 2 dawki (każda po 0,3 ml) szczepionki BNT162b2 podawane i.m. w schemacie 0, 21 dni – 1131 osób (grupa eksperymentalna)
Kontrola: placebo – 1129 osób (grupa kontrolna)
Wyniki: W okresie od 15 października 2020 r. do 12 stycznia 2021 r. do badania zakwalifikowano 2264 nastolatków w wieku 12–15 lat. Ponad 97% uczestników otrzymało 2 dawki szczepionki BNT162b2.

Skuteczność kliniczna szczepionki

Skuteczność kliniczną szczepionki BNT162b2 oceniono w grupie 1983 nastolatków w wieku 12–15 lat bez zakażenia SARS-CoV-2 wyjściowo lub w przeszłości, które otrzymały 2 dawki szczepionki lub placebo i u których w okresie do 7 dni po podaniu drugiej dawki wynik badania NAAT w kierunku SARS-CoV-2 był ujemny (analiza per protocol) oraz 2260 nastolatków w wieku 12–15 lat niezależnie od statusu zakażenia SARS-CoV-2 wyjściowo lub w przeszłości, które otrzymały ≥1 dawkę szczepionki lub placebo (analiza ITT). Wykazano, że u nastolatków w wieku ≥12 lat 2 dawki szczepionki BNT162b2, w porównaniu z placebo, znacznie zmniejszają ryzyko zachorowania na objawową COVID-19 potwierdzoną laboratoryjnie (obecność ≥1 z następujących objawów: gorączka, pojawienie się lub nasilenie już istniejącego kaszlu lub duszności, ból mięśni, dreszcze, utrata węchu lub smaku o nagłym początku, ból gardła, biegunka lub wymioty + dodatni wynik badania techniką NAAT w kierunku SARS-CoV-2 w próbce pobranej z dróg oddechowych w objawowym okresie choroby lub w ciągu 4 dni przed wystąpieniem objawów, lub do 4 dni po ich ustąpieniu). Nie odnotowano żadnego przypadku COVID-19 o ciężkim przebiegu. Wyniki p. tab. 1.

Tolerancja i bezpieczeństwo szczepionki

Zdefiniowane wcześniej miejscowe i ogólnoustrojowe NOP oraz spontanicznie zgłaszane zdarzenia niepożądane oceniono u 2260 nastolatków, którym podano ≥1 dawkę szczepionki BNT162b2 lub placebo, a także porównano (opisowo) z reaktogennością u młodych dorosłych w wieku 16–25 lat (1098 osób). Ogółem miejscowe i ogólnoustrojowe NOP obserwowano częściej w grupie szczepionej BNT162b2 niż placebo oraz z podobną częstością u nastolatków (12–15 lat) i młodych dorosłych (16–25 lat). Zazwyczaj miały one łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowały samoistnie w ciągu 1–2 dni. W ciągu 7 dni po podaniu pierwszej lub drugiej dawki szczepionki najczęściej obserwowano ból w miejscu wstrzyknięcia oraz zmęczenie, ból głowy, dreszcze i ból mięśni. Nie zgłoszono żadnego miejscowego NOP wymagającego porady na SOR lub hospitalizacji, natomiast w grupie szczepionej zgłoszono epizod gorączki >40°C, która wystąpiła u 14-letniego chłopca dobę po podaniu pierwszej dawki i ustąpiła w ciągu 2 dni (nie podano mu drugiej dawki). Reaktogenność szczepionki była podobna u osób bez zakażenia SARS-CoV-2 wyjściowo lub w przeszłości oraz u osób wyjściowo zakażonych lub z serologicznymi dowodami przebytego zakażenia. Ogólnoustrojowe NOP nieco częściej obserwowano po podaniu drugiej dawki szczepionki (p. tab. 2.).

Zdarzenia niepożądane spontanicznie zgłaszane przez uczestników badania oraz ciężkie zdarzenia niepożądane oceniano w okresie od podania pierwszej dawki szczepionki lub placebo do miesiąca po podaniu drugiej dawki szczepionki lub placebo. Jakiekolwiek zdarzenia niepożądane zgłaszano z podobną częstością w grupie szczepionej i placebo (6%), natomiast w grupie szczepionej nieco częściej zgłaszano zdarzenia niepożądane mogące mieć związek ze stosowaną interwencją (3 vs 2%). Nie zgłoszono żadnego ciężkiego lub zagrażającego życiu zdarzenia niepożądanego mogącego mieć związek ze szczepieniem, w tym zdarzenia zakrzepowego lub reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaktycznej. Ogółem zdarzenia niepożądane rzadziej zgłaszano wśród nastolatków w wieku 12–15 lat (6%) niż młodych dorosłych w wieku 16–25 lat (11%).

Komentarz

Co już wiadomo na ten temat?

Chociaż większość dzieci przechodzi zakażenie SARS-CoV-2 bezobjawowo lub łagodnie, to wszystkie dzieci, w każdym wieku, są podatne na zakażenie i potencjalnie zagrożone ciężkim przebiegiem COVID-19. Według danych amerykańskich 18,4/100 000 dzieci w wieku do 4 lat oraz 10,6/100 000 dzieci w wieku 5–17 lat wymaga hospitalizacji z powodu COVID-19, a spośród nich 1/3 leczenia na oddziale intensywnej terapii (OIT).^1,2 Za czynniki ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19 i rozwoju jej powikłań uznano wcześniactwo, przewlekłe choroby współistniejące, w tym zaburzenia odporności oraz otyłość.^3,4 Wiadomo także, że na wystąpienie rzadkiego powikłania – wieloukładowego zespołu zapalnego związanego z COVID-19 (paediatric inflammatory multisystem syndrome associated with COVID-19 – PIMS lub inaczej multisystem inflammatory syndrome in children –MIS-C) – narażone są ogólnie zdrowe dzieci, a zespół ten wiąże się z ryzykiem niewydolności serca, rozwoju wstrząsu i koniecznością hospitalizacji na OIT.^5-7
Bezpieczna i skuteczna szczepionka przeznaczona do stosowania u dzieci, poza ochroną indywidualną, istotnie złagodziłaby także niekorzystny wpływ COVID-19 na funkcjonowanie społeczne. Spowodowane pandemią COVID-19 zamknięcie szkół zaburzyło i przerwało naukę oraz ważne dla dzieci zajęcia pozalekcyjne. Ponadto szczepienia dzieci prawdopodobnie będą konieczne do uzyskania ochrony populacyjnej, zwłaszcza że ze względu na zachowania społeczne młodzieży (częste spotkania i kontakty w grupach rówieśniczych) to właśnie nastolatki mogą pełnić istotną rolę w transmisji zakażenia SARS-CoV-2 w społecznościach lokalnych.⁸ Z badań klinicznych oraz populacyjnych wiadomo, że szczepionki oparte na technologii mRNA są skuteczne i bezpieczne u dorosłych (p. Med. Prakt. Szczepienia 4/2020, s. 69 oraz 1/2021, s. 59 – przyp. red.).⁹

Czego jeszcze nie wiadomo?

Jak dotąd w realizacji programów szczepień populacyjnych skupiano się na szczepieniu osób z grup ryzyka, przede wszystkim osób starszych, ponieważ wiek jest najważniejszym, niezależnym czynnikiem ryzyka hospitalizacji oraz zgonu z powodu COVID-19. Nie wiadomo, czy immunogenność, skuteczność kliniczna, tolerancja oraz bezpieczeństwo szczepienia nastolatków są podobne do obserwowanych u dorosłych. Nie wiemy również, jaki będzie dalszy przebieg pandemii COVID-19, jakie warianty SARS-CoV-2 pojawią się w przyszłości oraz jaka będzie skuteczność obecnie stosowanych szczepionek wobec zachorowań wywołanych nowymi wariantami.

Co nowego wnosi badanie?

Badanie dowiodło zbliżonej immunogenności szczepionki wśród nastolatków w wieku 12–15 lat. Wykazano, że 2 dawki szczepionki BNT162b2 (Comirnaty; Pfizer/BioNTech), w porównaniu z placebo, znacznie zmniejszają ryzyko zachorowania na objawową COVID-19 potwierdzoną laboratoryjnie (p. tab. 1.). Tolerancja szczepionki była podobna do obserwowanej u młodych dorosłych w wieku 16–25 lat. Miejscowe i ogólnoustrojowe NOP zazwyczaj miały łagodny lub umiarkowany przebieg i ustępowały samoistnie w ciągu 1–2 dni. Nie zgłoszono żadnego miejscowego NOP wymagającego porady na szpitalnym oddziale ratunkowym lub hospitalizacji i obserwowano jedynie pojedynczy epizod gorączki >40°C po podaniu pierwszej dawki szczepionki. Podobnie jak u dorosłych, ogólnoustrojowe NOP występowały nieco częściej po podaniu drugiej dawki szczepionki (p. tab. 2.).

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Prawidłowo zaprojektowane badanie z randomizacją przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby pod nadzorem komisji bioetycznej oraz wyspecjalizowanej firmy monitorującej badania kliniczne jest najlepszym standardem badań klinicznych, jednak nawet takie badanie ma swoje niedoskonałości. W przypadku komentowanego badania jest nim zbyt mała liczba uczestników. Producentowi szczepionki zależało na szybkim uzyskaniu choćby wstępnych wyników, dlatego badana grupa była stosunkowo nieliczna (1131 uczestników otrzymało szczepionkę Comirnaty, a 1129 placebo). Są to liczby wystarczające do oceny immunogenności oraz tolerancji (tj. reaktogenności szczepionki, czyli częstości występowania powszechnych, samoograniczających się objawów odzwierciedlających odpowiedź odporności wrodzonej na antygeny szczepionkowe, takie jak ból w miejscu wstrzyknięcia, gorsze samopoczucie, ból głowy), natomiast zdecydowanie niewystarczające do oceny rzadkich zdarzeń niepożądanych. Oszacowano, że do wykrycia zdarzenia niepożądanego występującego z częstością 1/10 000 należy obserwować grupę liczącą 30 000 osób, zatem badanie na grupie liczącej niespełna 3000 uczestników pozwala wykryć powszechne zdarzenia niepożądane występujące z częstością wynoszącą około 1/1000. Nic dziwnego zatem, że w komentowanym RCT nie zidentyfikowano bardzo rzadkich przypadków zapalenia mięśnia sercowego i osierdzia po szczepieniu, które zgłaszano podczas powszechnych szczepień w Izraelu lub Stanach Zjednoczonych, a które skomentuję dalej.¹⁰

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Szczepienia przeciwko COVID-19 budzą zrozumiałe zainteresowanie w sytuacji zagrożenia pandemią. Szczepienia młodzieży, poza bezpośrednią ochroną przed COVID-19 i jej powikłaniami, umożliwią powrót do tradycyjnie prowadzonych zajęć szkolnych, ułatwią kontakty społeczne oraz przyczynią się do wytworzenia odporności populacyjnej – wszak w Polsce osoby do 17. roku życia włącznie stanowią około 7 mln osób, tj. ok. 18,1% całej populacji (dane GUS¹¹). Komentowane badanie zaprojektowano jako tzw. pomostowe (immunobridging), którego celem było wykazanie nie gorszej (non-inferiority) odpowiedzi immunologicznej na szczepienie, w porównaniu z obserwowaną u osób w wieku 16–25 lat. Skupiono się na immunogenności i tolerancji nowej szczepionki mRNA (Comirnaty), co skutecznie wykazano. Problemem pozostaje ocena bezpieczeństwa pozwalająca na wykrycie rzadkich i potencjalnie ciężkich zdarzeń niepożądanych, mogących mieć istotny wpływ na bilans korzyści i ryzyka związany ze szczepieniem przeciwko COVID-19 młodzieży w wieku 12–15 lat. Między innymi na podstawie wyników komentowanego badania 10 maja 2021 roku w Stanach Zjednoczonych rozszerzono wskazania wiekowe do stosowania szczepionki Comirnaty i rozpoczęto szczepienia osób w wieku od 12 lat.¹² Mamy już zatem także dane z realnego życia.
Wstępne, bardziej szczegółowe dane z populacyjnego nadzoru nad bezpieczeństwem szczepionki Comirnaty u nastolatków w wieku 12–15 lat zbierane m.in. w ramach systemów VAERS (system biernego zgłaszania podejrzenia NOP) i V-safe (system czynnego nadzoru nad NOP po szczepieniu przeciwko COVID-19) przedstawiono na spotkaniu Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) pod koniec czerwca br.¹³
Dane z nadzoru populacyjnego dotyczące tolerancji szczepionki Comirnaty przez nastolatków w wieku 12–15 lat potwierdzają te otrzymane w przedrejestracyjnych badaniach klinicznych. Do 11 czerwca 2021 roku w populacji nastolatków w wieku 12–15 lat w Stanach Zjednoczonych podano około 6 mln dawek szczepionki Comirnaty. Z systemu V-safe ≥1 odpowiedź dotyczącą wystąpienia NOP po podaniu pierwszej lub drugiej dawki uzyskano od 73 144 zaszczepionych. Zebrane dane wskazują, że reaktogenność szczepionki Comirnaty u osób wieku 12–15 lat jest podobna do obserwowanej u osób w wieku 16–25 lat. Miejscowe i ogólnoustrojowe NOP częściej obserwowano po podaniu drugiej dawki niż po pierwszej, głównie ból w miejscu wstrzyknięcia (61 vs 63%), zmęczenie (28 vs 48%), ból głowy (25 vs 47%), ból mięśni (21 vs 33%), gorączkę (9 vs 32%), nudności (8 vs 17%), dreszcze (7 vs 23%), ból stawów (7 vs 21%). Podobnych wniosków dostarczają dane z systemu VAERS. Po podaniu około 6 mln dawek szczepionki Comirnaty zgłoszono 2540 przypadków podejrzenia NOP (częstość 422/1 000 000 mln podanych dawek), niemal wszystkie o łagodnym przebiegu (94,3%).
Zwiększoną liczbę przypadków zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia w okresie po szczepieniu preparatami mRNA (tj. firmy Pfizer lub Moderna), zwłaszcza u nastolatków i młodych dorosłych, zaobserwowano w Stanach Zjednoczonych w kwietniu 2021 roku. Podobnego zwiększenia nie zgłaszano natomiast w okresie po podaniu szczepionki wektorowej Ad26.COV2.S (Janssen/Johnson&Johnson).^13,14 Do 11 czerwca 2021 roku do systemu VAERS zgłoszono łącznie 1226 przypadków zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia po szczepieniu preparatami mRNA (791 po podaniu szczepionki Comirnaty, a 435 po podaniu preparatu mRNA Moderna), częściej po drugiej dawce niż po pierwszej. Zachorowania dotyczyły głównie nastolatków i młodych dorosłych w wieku do 30 lat, częściej mężczyzn niż kobiet. Objawy pojawiały się zazwyczaj w ciągu kilku dni po szczepieniu (najczęściej po 3–4 dniach). Zapalenie mięśnia sercowego lub osierdzia objawiało się bólem w klatce piersiowej, zaburzeniami rytmu serca (uczucie kołatania serca), rzadziej dusznością. W badaniach dodatkowych stwierdzano zwiększone stężenie biochemicznych wskaźników zapalenia mięśnia sercowego, a ponadto patologiczne zmiany odcinka ST oraz załamka T w EKG, rzadziej duszność lub nieprawidłowe wyniki badania echokardiograficznego serca. Spośród przypadków zgłoszonych u osób do 29. roku życia, wstępne kryteria rozpoznania ustalone przez amerykańskie Centers for Disease Control and Prevention (CDC) spełniło 323 pacjentów. Choć hospitalizacji wymagało 309 osób, to zdecydowaną większość (>95%) wypisano do domu w ciągu kilku dni, a prawie 80% uznano za w pełni wyleczonych.
Analiza danych VAERS pozwoliła oszacować, że częstość występowania zapalenia mięśnia sercowego i osierdzia w okresie po szczepieniu mRNA u nastolatków w wieku 12–17 lat była znacznie większa u chłopców niż u dziewcząt oraz po podaniu drugiej dawki niż po pierwszej i wyniosła odpowiednio: 66,7 vs 9,8/1 000 000 podanych dawek oraz 9,1 vs 1,1/1 000 000 podanych dawek. Wykazano również, że w 21-dniowym okresie narażenia zapalenie mięśnia sercowego lub osierdzia po szczepieniu preparatami mRNA zgłaszano częściej niż można było tego oczekiwać na podstawie dotychczasowej częstości w ogólnej populacji chłopców i dziewcząt w wieku 12–17 lat, zatem przypadki te można prawdopodobnie przypisać szczepieniu.
Ryzyko związane ze szczepieniem przeciwko COVID-19 można interpretować, wyłącznie porównując je z dostępnymi alternatywami. Rezygnacja ze szczepienia wiąże się z ryzykiem zachorowania na COVID-19, hospitalizacji i rozwoju powikłań, a nawet zgonu. Szacuje się, że u 1/1000 dzieci, które zachorują na COVID-19, rozwinie się MIS-C. Chorobowość i śmiertelność z powodu COVID-19 dzieci i młodzieży jest istotna.¹⁵ W Stanach Zjednoczonych do 30 kwietnia 2021 roku z powodu COVID-19 zmarło >300 dzieci, w tym 203 w wieku 5–17 lat, czyli znacznie więcej niż z powodu innych chorób, przeciwko którym wprowadzono powszechne szczepienia (np. odra, grypa, ospa wietrzna, biegunka rotawirusowa). Ponadto pandemia COVID-19 miała druzgocący wpływ na relacje społeczne młodzieży, w tym zajęcia szkolne i efekty kształcenia.¹⁶
Nie wiemy, jaki będzie dalszy przebieg pandemii COVID-19, jakie warianty pojawią się w przyszłości, jaka też będzie skuteczność obecnie stosowanych szczepionek wobec nowych wariantów, zatem trudno o dokładny bilans korzyści i ryzyka. Jednak już dziś można stwierdzić, że jeżeli przewidywania dotyczące dalszego rozwoju pandemii okażą się prawdziwe (czwarta fala jesienią prawdopodobnie wywołana przez wariant Delta SARS-CoV-2), a na rynku nie pojawi się skuteczny lek przeciwwirusowy lub modyfikujący przebieg COVID-19, to bilans korzyści i ryzyka związany ze szczepieniem przeciwko COVID-19 nastolatków w wieku 12–15 lat – szczególnie że zapalenie mięśnia sercowego jest bardzo rzadkim zdarzeniem niepożądanym, z reguły pomyślnie rokującym – przemawia za szczepieniem. Do takich wniosków doszedł również amerykański ACIP. Eksperci oszacowali, że po podaniu miliona dawek szczepionki mRNA w okresie 3 miesięcy u nastolatków w wieku 12–17 lat można się spodziewać 64–79 przypadków zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia, ale jednocześnie uniknąć dzięki szczepieniu 14 200 zachorowań na COVID-19, 398 hospitalizacji z tego powodu, 109 hospitalizacji na OIT oraz 2 zgonów z powodu COVID-19.¹⁷ Zatem uważam, że nie warto odwlekać szczepienia. Ponadto wstępne dane wskazują, że dostępne szczepionki zapewniają przynajmniej częściową ochronę przed zachorowaniem na COVID-19 wywołaną wariantem Delta i łagodzą przebieg choroby, a dużą (i nie różniącą się istotnie od wskaźników dla wariantu klasycznego) wobec ciężkich zachorowań i hospitalizacji.^18,19
Na koniec dodam, że w przypadku podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego po szczepieniu przeciwko COVID-19 w pierwszej kolejności należy zalecić EKG, oznaczyć w surowicy stężenie troponin oraz wskaźników stanu zapalnego, takich jak białko C-reaktywne (CRP) lub odczyn Biernackiego (OB). Jeżeli wyniki EKG, stężenia troponin i markerów stanu zapalnego są prawidłowe, rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia jest mało prawdopodobne (p. także Stosowanie szczepionek przeciwko COVID-19. Tymczasowe zalecenia Centers for Disease Control and Prevention [stan na 16 lipca 2021 r.]– przyp. red.).