Konsultował: dr hab. n. med. Ernest Kuchar, Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Skróty: ADEM – ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, ALT – aminotransferaza alaninowa, HCC – rak wątrobowokomórkowy, IOM – amerykański Institute of Medicine, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, ONW – ostra niewydolność wątroby, SM – stwardnienie rozsiane, TM – poprzeczne zapalenie rdzenia, WHO – Światowa Organizacja Zdrowia, WZW – wirusowe zapalenie wątroby, VAERS – system raportowania NOP, ZGB – zespół Guillaina i Barrégo
Przyczyną wirusowego zapalenia wątroby (WZW) typu B (charakterystyka – p. tab. 1.) jest zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), na całym świecie zakażenie HBV przebyło około 2 mld ludzi, ponad 240 mln choruje na przewlekłe WZW typu B, a rocznie z powodu ostrego zakażenia lub jego późnych powikłań umiera około 600 000 osób.1,2
Tabela 1. Charakterystyka WZW typ B | |
---|---|
epidemiologia | w 2015 r. w Polsce zarejestrowano 58 przypadków ostrego WZW typu B (zapadalność 0,15/100 000 osób) i 3457 nowych przypadków przewlekłego WZW (zapadalność 8,98/100 000 osób), w tym 850 zachorowań u osób w wieku 20–29 lat i 892 w wieku 30–39 lat |
odporność | po zakażeniu HBV większość osób rozwija odporność (87–90%) lub dochodzi do przewlekłego zakażenia (ryzyko przewlekłego zakażenia jest szczególnie duże u małych dzieci, zwłaszcza noworodków zakażonych w okresie okołoporodpowym)33 |
zakaźność | okres wylęgania wynosi 28–160 dni (śr. 70–80 dni), zakaźność HBV jest bardzo duża – ryzyko zakażenia przez krew sięga nawet 60%6 |
skuteczność szczepienia | szczepienie zapobiega zakażeniu HBV w ok. 90%,34 zmniejsza o 84% ryzyko rozwoju HCC, o 70% ryzyko zgonu z powodu schyłkowej niewydolności wątroby, o 69% ryzyko z powodu piorunującego zapalenia,35 szczepienie noworodków matek zakażonych HBV zmniejsza nawet o 95% ryzyko ich zachorowania,36 szczepienie noworodków matek HBeAg-dodatnich zmniejsza ryzyko rozwoju zakażenia przewlekłego u tych dzieci z >90 do 20–25%8 |
W Polsce pod koniec lat 70. i do połowy 80. XX wieku
przeciętna zapadalność na WZW typu B wynosiła
około 40/100 000 osób, a od lat 90. stopniowo
się zmniejszała.1 W 2015 roku zapadalność na ostre i przewlekłe WZW typu B wyniosła odpowiednio
0,15 i 8,98/100 000 osób (tab. 1.).3 Efekt ten jest związany z dokładniejszą sterylizacją sprzętu i materiałów medycznych, ale przede wszystkim z wprowadzeniem w 1989 roku do programu szczepień
szczepionki przeciwko WZW typu B.
Początkowo szczepienie porzeciwko WZW
typu B wprowadzono do grupy szczepień zalecanych. W 1993 roku w niektórych województwach zaczęło
funkcjonować jako obowiązkowe szczepienie
noworodków i niemowląt, a w 1996 roku rozszerzono
je na cały kraj. Następnie w 2000 roku rozpoczęto
szczepienia 14-latków urodzonych w 1986 roku.4 Dzięki powszechnym szczepieniom przeciwko WZW
typu B praktycznie wyeliminowano problem zakażeń
HBV u dzieci i młodzieży (p. także Szczepienia niedoceniane przez lekarzy, polityków i pacjentów).
HBV jest odporny na działanie czynników środowiska
zewnętrznego, a w temperaturze pokojowej
na skażonych powierzchniach może przeżyć nawet
>7 dni.5 Istnieją 3 drogi zakażenia: pozajelitowa (głównie przez krew), płciowa i matczyno-płodowa (zakażenie okołoporodowe i wertykalne, tj. przez
łożysko). W przypadku HBV istnieje również ryzyko
zakażeń rodzinnych.1 Jest to najbardziej zaraźliwe zakażenie krwiopochodne (p. tab. 1.).6 Należy pamiętać, że u około 30% chorych nie stwierdza się czynników ryzyka zachorowania na ostre WZW typu B (tab. 2.).1
Tabela 2. Czynniki i grupy ryzyka zachorowania na WZW typu B |
---|
bliski kontakt z chorym na ostre lub przewlekłe WZW typu B |
inwazyjne procedury diagnostyczne lub lecznicze, leczenie preparatami krwi, hemodializa |
noworodki urodzone przez zakażone HBV kobiety |
uzależnienie od narkotyków dożylnych |
wielu partnerów seksualnych, mężczyźni utrzymujący kontakty homoseksualne |
narażenie zawodowe na kontakt z krwią i płynami ustrojowymi (personel medyczny) |
pracownicy placówek opiekuńczych dla osób z niepełnosprawnością intelektualną |
więźniowie |
Powikłania WZW typu B
Ostre WZW typu B przebiega inaczej u dzieci i dorosłych. U wielu chorych dzieci przez wiele
lat nie daje żadnych objawów, dlatego często jest
rozpoznawane przypadkowo lub w wyniku dociekań
epidemiologicznych (i badań przesiewowych).
Dzieci zakażone HBV we wczesnym okresie życia
są obarczone dużym ryzykiem rozwoju niekorzystnych
następstw klinicznych jeszcze w dzieciństwie,
na przykład ostrej niewydolności wątroby
(zazwyczaj do ukończenia 6. mż.) lub zapalenia
piorunującego, a także ujawniających się dopiero w wieku nastoletnim lub dorosłym, takich jak
marskość wątroby i rak wątrobowokomórkowy
(HCC [p. także Czy szczepienie przeciwko WZW typu B w wieku niemowlęcym zmniejsza ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego we wczesnej dorosłości? – przyp. red.]).7,8
Zakażenie noworodków i niemowląt (ryzyko
zakażenia noworodka matki HBeAg-dodatniej wynosi
ok. 90%, a HBeAg-ujemnej i HBsAg-dodatniej
ok. 10%) w 90% przechodzi w zakażenie przewlekłe
(trwające >6 mies.) ze zmianami martwiczo-zapalnymi wątroby.1 U dzieci w wieku 1–5 lat
ryzyko to zmniejsza się do około 30%, a u dzieci
starszych (tak jak u dorosłych) wynosi 2–5%.1,8
Do czynników ryzyka przejścia ostrego WZW
typu B w zakażenie przewlekłe należą: zakażenie
okołoporodowe lub we wczesnym dzieciństwie,
duża dawka zakażająca (liczba cząsteczek
wirusa wywołujących zakażenie), łagodny lub
bezżółtaczkowy przebieg ostrego okresu choroby,
mała aktywność ALT w ostrym okresie choroby,
płeć męska, starszy wiek, immunosupresja, stosowanie
glikokortykosteroidów w okresie objawów
zwiastunowych i rozwiniętej choroby.1 Zakażenie przewlekłe jest nieuleczalne.
Należy również pamiętać, że nawet 30% zakażeń
HBV u dorosłych może przebiegać bezobjawowo,
prowadząc jednocześnie do zakażenia przewlekłego.9
Najpoważniejszym powikłaniem ostrego WZW
typu B jest ostra niewydolność wątroby (ONW), w tym piorunujące zapalenie wątroby, które
rozwija się u <1% chorych i w ciągu 8 tygodni
od wystąpienia pierwszych objawów choroby prowadzi
do encefalopatii wątrobowej i osoczowych
zaburzeń krzepnięcia. Zakażenie HBV odpowiada
za >50% wszystkich przypadków zapalenia
piorunującego.1 W przebiegu ONW u około 30% chorych z encefalopatią 3. stopnia i u 75–80% z encefalopatią 4. stopnia dochodzi do obrzęku mózgu.
Obserwuje się również krwawienie z przewodu
pokarmowego oraz zespół rozsianego krzepnięcia
wewnątrznaczyniowego (u 19% chorych z niewydolnością
wątroby).10 Przeżywalność (ogółem) w ONW wynosi około 60%, a bez wykonania przeszczepienia
wątroby przeżywa około 40% chorych.
Rokowanie jest korzystniejsze w przypadku ONW
związanej z zatruciem paracetamolem niż związanej z zakażeniem HBV.1 Piorunujące zapalenie
częściej dotyczy niemowląt niż pozostałych grup
wiekowych. Śmiertelność wśród pacjentów bez
przeszczepienia wątroby sięga 67%.11
Do powikłań pozawątrobowych (związanych z obecnością kompleksów immunologicznych) w przebiegu ostrego WZW typu B należą: guzkowe
zapalenie tętnic, kłębuszkowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy (częściej u dzieci), a także polimialgia
reumatyczna, krioglobulinemia mieszana,
zapalenie mięśnia sercowego oraz zespół Guillaina i Barrégo (ZGB).
W ciągu 3 miesięcy ostre zapalenie może nawrócić,
zwłaszcza u osób starszych, po zbyt wczesnym
powrocie do nadmiernej aktywności lub nadużyciu
alkoholu. Śmiertelność szacuje się na <1%,
głównie z powodu nadostrego lub piorunującego
zapalenia i niewydolności wątroby.1
Chorzy na przewlekłe WZW typu B należą
do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju marskości
wątroby i HCC jako odległych skutków przewlekłego
zakażenia HBV.1,12-14 W ciągu 5 lat marskość wątroby rozwija się u 8–20% chorych, a 84%
pacjentów z wyrównaną marskością wątroby oraz
14–28% pacjentów z marskością niewyrównaną
przezywa 5 lat.15 Do czynników ryzyka rozwoju marskości wątroby należą: intensywna replikacja
HBV, towarzyszące zakażenie wirusem WZW
typu C (HCV) i HIV, średni lub starszy wiek, płeć
męska, częste obostrzenia, mała aktywność ALT w ostrej fazie choroby oraz spożywanie alkoholu.1 Ponadto marskość wątroby pochodzenia wirusowego
silniej zwiększa ryzyko HCC niż marskość
wątroby poalkoholowa.16
HCC jest najczęstszym pierwotnym nowotworem
złośliwym wątroby u dorosłych (80–85%),
szóstym pod względem częstości występowania
nowotworem złośliwym (5,7% zachorowań) i trzecią
najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów
(>1 mln zgonów/rok na świecie). Zachorowalność
jest około 3-krotnie większa u mężczyzn
niż u kobiet (14,9 vs 5,5/100 000/rok). W różnych
krajach świata występuje z różną częstością – w Europie, Ameryce i Australii jest to 2–5 zachorowań/
100 000 osób.15,17 Uważa się, że głównym czynnikiem etiologicznym HCC jest zakażenie
HBV (odpowiada za >50% przypadków HCC17 i zwiększa ryzyko raka nawet 100–200 razy) lub
HCV, a ryzyko zachorowania istotnie zwiększa
się w przypadku łącznego działania niektórych
czynników (np. marskości alkoholowej i zakażenia
HBV i/lub HCV). HCC występuje zarówno u chorych z marskością (rocznie 2,2% chorych z marskością wyrównaną, do 10% z niewyrównaną
[oszacowanie maksymalne, nie dotyczy Polski]),
jak i bez marskości (0,1% rocznie), przy czym
częściej dotyczy chorych >45. roku życia i z dodatnim
wywiadem rodzinnym. Przeżywalność
5-letnia po resekcji wątroby wynosi około 25%, a po przeszczepieniu około 80% (przy zachowaniu
kryteriów mediolańskich w odniesieniu do
rozmiaru i liczby ognisk HCC).1 Dostępne dane wskazują, że choć u około 0,5–0,8% osób z zakażeniem
przewlekłym HBV dochodzi do samoistnej
eliminacji antygenu HBs w ciągu roku, osoby te
pozostają nadal w grupie ryzyka rozwoju HCC.12
Powikłaniem zakażenia przewlekłego mogą być
również choroby spowodowane kompleksami
immunologicznymi (przewlekłe kłębuszkowe
zapalenie nerek, guzkowe zapalenie tętnic i krioglobulinemia mieszana), choć występują one
rzadko.1
Zdarzenia niepożądane po szczepieniu przeciwko WZW typu B
Rekombinowane, podjednostkowe szczepionki
przeciwko WZW typu B są dostępne od 1982
roku i do tej pory na całym świecie podano około
miliarda dawek tych szczepionek. Szczepionki te
są dobrze tolerowane i bezpieczne, a w wielu
krajach, w tym w Polsce, podawane są bezpłatnie w ramach powszechnych programów szczepień
ochronnych.
Najczęściej obserwowane niepożądane odczyny
po szczepieniu (NOP) przeciwko WZW typu B to łagodne
reakcje miejscowe i uogólnione, które
zazwyczaj pojawiają się w ciągu 24 h po szczepieniu
(tab. 3. i 4.). W niektórych badaniach porównywano
częstość występowania NOP po podaniu różnych
szczepionek przeciwko WZW typu B,18 tych samych szczepionek o różnej zawartości antygenów19 oraz w różnych schematach szczepienia.20 We wszystkich
tych badaniach łagodne odczyny miejscowe i uogólnione ustępowały w ciągu 2 dni po szczepieniu.21 Dostępne dane wskazują również, że odczyny
te częściej dotyczą dorosłych niż dzieci (30 vs <10%). Do najczęstszych odczynów miejscowych
należy łagodny ból w miejscu wstrzyknięcia (3–29%), a do uogólnionych – stan podgorączkowy w wysokości około 37,7°C (1–6% szczepionych).21,22 W niektórych badaniach u osób szczepionych przeciwko WZW typu B obserwowano również zaczerwienienie
(<1%) i obrzęk (<1%) w miejscu wkłucia, a z reakcji uogólnionych najczęściej były to: uczucie
zmęczenia (7%), ból głowy (8%) i złe samopoczucie
(4%) o łagodnym nasileniu.23
Tabela 3. Częstość powikłań WZW typu B | |
---|---|
zakażenie przewlekłe | 20–50/1000 dorosłych chorych |
900/1000 chorych noworodków i niemowląt | |
ok. 300/1000 chorych w wieku 1–5 lat | |
marskość wątroby | 80–200/1000 chorych na przewlekłe WZW typu B (w ciągu 5 lat) |
HCC | 22/1000/rok u chorych z marskością wyrównaną |
do 100/1000/rok u chorych z marskością niewyrównaną | |
10/1000/rok u chorych bez marskości | |
choroby spowodowane kompleksami immunologicznymi (przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek, guzkowe zapalenie tętnic, krioglobulinemia mieszana) | rzadko |
poważne powikłania analizowane łącznie (marskość, niewydolność wątroby, HCC) | 150–400/1000 chorych na przewlekłe WZW typu B |
zgon | 140–200/1000 chorych z marskością wyrównaną (w ciągu 5 lat) |
od 700 do >800/1000 chorych z marskością niewyrównaną (w ciągu 5 lat) | |
zakażenie piorunujące | ok. 10/1000 chorych |
zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego i obrzęk mózgu | ok. 300/1000 chorych z encefalopatią 3. stopnia |
750–800/1000 chorych z encefalopatią 4. stopnia | |
powikłania pozawątrobowe (guzkowe zapalenie tętnic, kłębuszkowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy, polimialgia reumatyczna, krioglobulinemia mieszana, zapalenie mięśnia sercowego) | rzadko |
ZGB | rzadko |
zgon | <10/1000 chorych |
20–200/1000 chorych nadkażonych HDV | |
HCC – rak wątrobowokomórkowy, HDV – wirus zapalenia wątroby typu D, ZGB – zespół Guillaina i Barrégo |
Tabela 4. Częstość zdarzeń niepożądanych po szczepieniu przeciwko WZW typu B | |
---|---|
ból w miejscu wstrzyknięcia | 30–290/1000a |
zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia | <10/1000a |
obrzęk w miejscu wstrzyknięcia | <10/1000a |
gorączka | |
>37,7°C | 10–60/1000a |
38,5–39,5°C | <10/1000a |
uczucie zmęczenia | 70/1000a |
złe samopoczucie | 40/1000a |
ból głowy | 80/1000a |
SM | nie zwiększa ryzyka |
zapalenie nerwu wzrokowego | nie zwiększa ryzyka |
poprzeczne zapalenie rdzenia | nie zwiększa ryzyka |
ADEM | nie zwiększa ryzyka |
ZGB | nie zwiększa ryzyka |
zgon | nie zwiększa ryzyka |
reakacja anafilaktyczna | 1,1/1 000 000 dawek |
a szczepionych przeciwko WZW typu B ADEM – ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, SM – stwardnienie rozsiane, ZGB – zespół Guillaina i Barrégo |
Ciężkie reakcje alergiczne i anafilaktyczne
mogą wystąpić w odpowiedzi na różne składniki
szczepionki, jednak obserwuje się je niezwykle
rzadko (1,1/1 000 000 dawek szczepionki).25 Wiadomo również, że podanie szczepionki przeciwko
WZW typu B zaraz po urodzeniu nie zwiększa ryzyka
wystąpienia gorączki, posocznicy ani zdarzeń
niepożądanych ze strony układu nerwowego.22,26
Chociaż w wielu badaniach potwierdzono bezpieczeństwo
szczepionki przeciwko WZW typu B,
wciąż utrzymuje się przekonanie o występowaniu
ciężkich NOP po jej podaniu. Pierwsze takie opinie
pojawiły się 3 lata po wprowadzeniu na rynek
szczepionki plazmatycznej (wczesne lata 80.). W raporcie opublikowanym w 1988 roku zwrócono
uwagę na prawdopodobny związek szczepienia takim
preparatem z występowaniem ZGB.27 Kilka
lat później eksperci z Immunization Safety Review
Committee powołanego przez amerykański
Institute of Medicine (IOM) wykazali, że dostępne
dane nie pozwalają przyjąć lub odrzucić istnienia
związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy
szczepieniem przeciwko WZW typu B a występowaniem ZGB lub innych chorób demielinizacyjnych
ośrodkowego układu nerwowego.28 W 2002 roku IOM opublikował wyniki kolejnego
raportu, w którym skupiono się na ocenie możliwego
związku między szczepieniem przeciwko WZW
typu B a występowaniem m.in. stwardnienia rozsianego
(SM), ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM), zapalenia nerwu wzrokowego
oraz poprzecznego zapalenia rdzenia (TM).29 Związek między szczepieniem przeciwko WZW typu B a występowaniem SM oceniono m.in. na podstawie
wyników badań obserwacyjnych z grupą kontrolną
(3 badania, w tym 2 nieopublikowane). W badaniu
kliniczno-kontrolnym zagnieżdżonym obejmującym
populację prawie 700 kobiet (192 chore na SM i 534 zdrowe kobiety w grupie kontrolnej) stwierdzono,
że szczepienie przeciwko WZW typu B nie
miało wpływu na ryzyko zachorowania na SM
ani ryzyko zachorowania w ciągu 2 lat po szczepieniu.
Nie wykazano także zależności między
liczbą podanych dawek szczepionki a ryzykiem
zachorowania.30 Związku pomiędzy szczepieniem przeciwko WZW typu B a występowaniem SM nie
potwierdzono również w 2 innych (niepublikowanych)
badaniach kliniczno-kontrolnych.31,32 Nie potwierdzono również, aby szczepienie przeciwko
WZW typu B zwiększało ryzyko nawrotu SM.33 Eksperci IOM nie znaleźli badań obserwacyjnych z grupą
kontrolną dotyczących oceny ryzyka SM po szczepieniu
przeciwko WZW typu B u małych dzieci.
Powołując się na dane amerykańskich Centers
for Disease Control and Prevention, wykazali oni,
że od 1990 roku w Stanach Zjednoczonych sprzedano
prawie 200 mln dawek szczepionek przeciwko
WZW typu B, a do systemu raportowania
NOP Vaccine Adverse Events Reporting System
(VAERS) nie zgłoszono żadnego przypadku SM
wśród dzieci w wieku <6 lat.34 IOM zwrócił uwagę, że chociaż do systemu VAERS nie są zgłaszane
wszystkie przypadki NOP, a SM występuje bardzo
rzadko u dzieci, to brak takich zgłoszeń może
wskazywać, że szczepienie przeciwko WZW typu B
nie ma związku z występowaniem SM w tej populacji.29
Związek szczepienia przeciwko WZW typu B z występowaniem ADEM oceniono na podstawie
wyników kanadyjskiego badania obserwacyjnego
oraz danych gromadzonych w systemie VAERS.
Sadovnick i Scheifele35 porównali częstość występowania ADEM u dzieci w wieku 11–17 lat w okresie przed i po rozpoczęciu programu szczepień
przeciwko WZW typu B u dzieci w wieku
szkolnym. W okresie przed rozpoczęciem szczepień
odnotowano 4 przypadki ADEM, a po rozpoczęciu
programu – 3 przypadki. Żaden z nich nie dotyczył
dzieci w wieku 11–12 lat, czyli tym, w którym
powinny otrzymać szczepienie. Choć autorzy
badania nie przeprowadzili analizy statystycznej,
wyciągnęli wniosek, że dane te nie przemawiają
za istnieniem związku przyczynowo-skutkowego
pomiędzy szczepieniem przeciwko WZW typu B a występowaniem ADEM.29
Opierając się na wynikach (nieopublikowanego)
badania kliniczno-kontrolnego (180 osób z zapaleniem nerwu wzrokowego oraz 950 osób w grupie kontrolnej), oceniono związek pomiędzy
szczepieniem przeciwko WZW typu B a występowaniem
m.in. zapalenia nerwu wzrokowego.
Stwierdzono, że szczepienie przeciwko WZW
typu B nie wpływa na ryzyko wystąpienia zapalenia nerwu wzrokowego.29,31 Wnioski IOM w odniesieniu do ryzyka występowania TM oparto jedynie na danych pochodzących z systemu VAERS i nie dostarczyły one wystarczających przesłanek
do przyjęcia lub odrzucenia związku między TM a szczepieniem przeciwko WZW typu B.29
Podsumowanie
Porównanie ryzyka powikłań WZW typu B i NOP po szczepieniu przeciwko WZW typu B wskazuje na zdecydowaną przewagę korzyści ze szczepienia. Szczepienie przeciwko WZW typu B charakteryzuje się dużym bezpieczeństwem. Większość NOP ma charakter reakcji miejscowych i uogólnionych o łagodnym przebiegu, które zwykle ustępują w ciągu 2 dni. Natomiast zachorowanie na WZW typu B wiąże się z wystąpieniem ciężkich powikłań, w tym ostrej niewydolności wątroby, zapalenia piorunującego, a także tych odległych – marskości wątroby, HCC i zgonu. Ciężkie NOP po szczepieniu przeciwko WZW typu B (anafilaksja) są dużą rzadkością i można je skutecznie leczyć.
Piśmiennictwo:
1. Choroby wątroby. W: Interna Szczeklika 2016. Kraków, Medycyna Praktyczna, 20162. Papastergiou V., Lombardi R., MacDonald D. i wsp.: Global epidemiology of hepatitis B virus (HBV) infection. Curr. Hepatology. Rep., 2015; 14: 171–178
3. Zachorowania na wybrane choroby zakaźne w Polsce od 1 stycznia do 31 grudnia 2015 r. oraz w porównywalnym okresie 2014 r. PZH, Meldunki Epidemiologiczne 2015 (wwwold.pzh.gov.pl)
4. Ślusarczyk J.: Szczepionki i szczepienia zapobiegające wirusowym zapaleniom wątroby – sukcesy i niepowodzenia. Zakażenia, 2008: 6 (www.zakazenia.org.pl/index.php)
5. Polska Grupa Ekspertów HBV – Zespół ds. Szczepień: Szczepienia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B. Zakażenia, 2011; 6: 154–157 (www.choroby-zakazne.pl)
6. www.who.int/mediacentre.
7. www.who.int
8. Pawłowska M.: Przewlekłe zapalenia wątroby o etiologii wirusowej. www.pediatria.mp.pl/choroby/ukladpokarmowy/
9. Ni Y.H.: Natural history of hepatitis B virus infection: pediatric perspective. J. Gastroenterol., 2011; 46: 1–8
10. Coleman P.J, McQuillan G.M, Moyer L.A. i wsp.: Incidence of hepatitis B virus infection in the United States, 1976–1994: estimates from the National Health and Nutrition Examination Surveys. J. Infect. Dis., 1998; 178: 954–959
11. Choroby układu krwiotwórczego. W: Interna Szczeklika 2016. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2016: 1856
12. Szu-Ta C., Mei-Hwei C.: Epidemiology and natural history of hepatitis B in children. W: Jonas M.M. (ed.): Viral hepatitis in children: Unique features and opportunities. Clin. Gastroenterol., doi: 10.1007/978-1-60 761-373-2_2
13. McMahon B.J.: The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology, 2009; 49: S45–55
14. Fattovich G., Giustina G., Schalm S.W. i wsp.: Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in Western European patients with cirrhosis type B. Hepatology, 1995; 21: 77–82
15. Lee W.M.: Hepatitis B virus infection. N. Engl. J. Med., 1997; 337: 1733–1735
16. Chen C.J., Iloeje U.H., Yang H.I.: Long-term outcomes in hepatitis B: the REVEAL-HBV study. Clin. Liver Dis., 2007; 11: 797–816
17. El-Serag H.B.: Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Clin. Liver. Dis., 2001; 5: 87–107
18. Mittal S., El-Serag H.B.: Epidemiology of hepatocellular carcinoma: consider the population. J. Clin. Gastroenterol., 2013; 47 (supl.): S2–6
19. Greenberg D.P., Vadheim C.M., Wong V.K. i wsp.: Comparative safety and immunogenicity of two recombinant hepatitis B vaccines given to infants at two, four and six months of age. Pediatr. Infect. Dis. J., 1996; 15: 590–596
20. Poovorawan Y., Pongpunlert W., Theamboonlers A. i wsp.: Randomized, single-blind comparison of the immunogenicity and reactogenicity of 20 µg and 10 µg doses of hepatitis B vaccine in adolescents. South Asian J. Tropical Med. Public Health, 1993; 24: 255–259
21. Goldfarb J., Baley J., Vanderbrug Medendorp S. i wsp.: Comparative study of the immunogenicity and safety of two dosing schedules of Engerix-B hepatitis B vaccine in neonates. Pediatr. Infec. Dis. J., 1994; 13: 18–22
22. www.who.int/vaccine_safety/
23. www.uptodate.com
24. Halperin S.A. Ward B., Cooper C. i wsp.: Comparison of safety and immunogenicity of two doses of investigational hepatitis B virus surface antigen co-administered with an immunostimulatory phosphorothioate oligodeoxyribonucleotide and three doses of a licensed hepatitis B vaccine in healthy adults 18–55 years of age. Vaccine, 2012; 30: 2556–2563
25. Bohlke K., Davis R.L., Marcy S.M. i wsp.: Risk of anaphylaxis after vaccination of children and adolescents. Pediatrics, 2003; 112: 815
26. Update: vaccine side effects, adverse reactions, contraindications, and precautions. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR Recomm. Rep., 1996; 45: 1–35
27. Lewis E., Shinefield H.R., Woodruff B.A. i wsp.: Safety of neonatal hepatitis B vaccine administration. Pediatr. Infect. Dis. J., 2001; 20: 1049
28. Shaw F.E. Jr, Graham D.J., Guess H.A. i wsp.: Postmarketing surveillance for neurologic adverse events reported after hepatitis B vaccination. Experience of the first three years. Am. J. Epidemiol., 1988; 127: 337–352
29. Institute of Medicine (US) Adverse Events Associated with Childhood Vaccines: Evidence bearing on causality. Washington, DC, National Academy Press, 1994
30. Institute of Medicine (US) Immunization Safety Review Committee; Stratton K., Almario D., McCormick M.C. (eds.): Immunization safety review: hepatitis B vaccine and demyelinating neurological disorders. National Academies Press, 2002
31. Ascherio A., Zhang S.M., Hernan M.A. i wsp.: Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis. N. Engl. J. Med., 2001; 344: 327–332
32. deStefano F.: Risk of demyelinating disease after hepatitis B vaccination: The Vaccine Safety Datalink. Presentation to Immunization Safety Review Committee, 2002
33. Fourrier A., Bégaud B.: Pharmacovigilance and case-control study of hepatitis B vaccine and multiple sclerosis. Presentation to Immunization Safety Review Committee, 2002
34. Confavreux C., Suissa S., Saddier P. i wsp.: Vaccinations and the risk of relapse in multiple sclerosis. N. Engl. J. Med., 2001; 344: 319–326
35. Descriptive summary of VAERS reports indicating possible demyelinating disease following hepatitis-B vaccination, all ages, 1999–2001. Sent to Immunization Safety Review Committee by the Centers for Disease Control and Prevention. CDC, 2002
36. Sadovnick A.D., Scheifele D.W.: School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis. Lancet, 200; 355: 549–550
37. Ott J.J.: Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine, 2012; 30 (12): 2212–2219
38. www.uptodate.com/contents/hepatitis-b-virus-vaccination
39. Qu C., Chen T., Fan C. i wsp.: Efficacy of neonatal HBV vaccination on liver cancer and other liver diseases over 30-year follow-up of the Qidong hepatitis B intervention study: a cluster randomized controlled trial. PLoS Med., 2014; 11: e1 001 774
40. pediatria.mp.pl/szczepieniaochronne/