Skuteczność i tolerancja 4-walentnej szczepionki przeciwko ludzkim wirusom brodawczaka (HPV) - badanie FUTURE I

Wprowadzenie

Przewlekłe zakażenie ludzkim wirusem brodawczaka (human papillomavirus – HPV) okolicy odbytu i zewnętrznych narządów płciowych może powodować powstawanie kłykcin kończystych, śródnabłonkowej neoplazji i raka inwazyjnego. Większość przypadków kłykcin kończystych okolicy odbytu i zewnętrznych narządów płciowych oraz niektóre przypadki śródnabłonkowej neoplazji małego stopnia w tej okolicy, a także nawracająca brodawczakowatość układu oddechowego wiążą się z zakażeniami HPV typu 6 lub 11. HPV typu 16 jest natomiast najczęstszą przyczyną inwazyjnego raka szyjki macicy oraz raków okolicy odbytu i zewnętrznych narządów płciowych związanych z zakażeniem HPV. HPV typu 18 stanowi drugą co do częstości przyczynę raka szyjki macicy.
W badaniu II fazy klinicznej i w dodatkowej obserwacji podgrupy kobiet po jego zakończeniu wykazano, że u kobiet w wieku 16–23 lat seronegatywnych i PCR negatywnych wobec HPV typów 6, 11, 16 i 18 domięśniowe podanie 3 dawek czterowalentnej szczepionki zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV (typów 6, 11, 16 i 18) zmniejszyło w ciągu 3–5 lat obserwacji, w porównaniu z placebo, ryzyko przewlekłego zakażenia lub rozwoju związanych z nim zmian patologicznych wywołanych przez HPV typów 6, 11, 16 lub 18 (p. Skuteczność 4-walentnej szczepionki przeciwko ludzkim wirusom brodawczaka (HPV) - badanie z randomizacją i Długotrwała skuteczność 4-walentnej szczepionki przeciwko ludzkim wirusom brodawczaka (HPV) w obserwacji 5-letniej).

Pytanie kliniczne

Czy u kobiet w wieku 16–24 lat domięśniowe podanie 3 dawek czterowalentnej szczepionki przeciwko HPV zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV (typów 6, 11, 16 i 18) zmniejsza, w porównaniu z placebo, ryzyko wystąpienia związanych z zakażeniem HPV ocenianych łącznie zmian patologicznych okolicy odbytu, zewnętrznych narządów płciowych i pochwy oraz ocenianych łącznie zmian patologicznych szyjki macicy?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT

Lokalizacja

62 ośrodki w 16 krajach

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe kobiety w wieku 16–24 lat.
Kryteria wykluczające: m.in. nieprawidłowy wynik badania cytologicznego w wywiadzie, kłykciny kończyste w wywiadzie, więcej niż 4 partnerów seksualnych w ciągu życia, stwierdzona obecnie ciąża.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

^a Wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
HPV (human papillomavirus) – ludzki wirus brodawczaka, PCR (polymerase chain reaction) – łańcuchowa reakcja polimerazy

Interwencja

Kobiety przydzielono losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywały domięśniowo w sche macie 0, 2. i 6. miesiąc 3 dawki odpowiednio:
– czterowalentnej szczepionki przeciwko HPV zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV typów 6, 11, 16 i 18 (kompletne kapsydy niezawierające genomu);
– placebo.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główne: (1) zmiany patologiczne okolic odbytu, zewnętrznych narządów płciowych i pochwy związane z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18; (2) zmiany patologiczne szyjki macicy związane z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18;
– dodatkowe: (1) poszczególne składowe głównych punktów końcowych; (2) zmiany patologiczne okolic odbytu, zewnętrznych narządów płciowych i pochwy związane z zakażeniem HPV dowolnego typu, oceniane łącznie i osobno; (3) nie pożądane odczyny poszczepienne.
Definicje i metody pomiaru:
– zmiany patologiczne odbytu, zewnętrznych na rządów płciowych i pochwy związane z za każeniem HPV – kłykciny kończyste okolic odbytu i zewnętrznych narządów płciowych, śródnabłonkowa neoplazja pochwy lub sromu, rak okolic odbytu i zewnętrznych narządów płciowych; rozpoznania zmiany patologicznej oraz stwierdzenia DNA HPV w wycinkach pobranych ze zmiany dokonywał zespół pato logów;
– zmiany patologiczne szyjki macicy związane z zakażeniem HPV – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia – CIN), rak in situ, inwazyjny rak szyjki macicy; rozpoznania zmiany patologicznej i stwierdzenia DNA HPV w wycinkach pobranych ze zmiany dokonywał zespół patologów. Typ HPV określano metodą PCR.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 5455 kobiet: 2723 kobiety otrzymywały szczepionkę, a 2732 – placebo. Okres obserwacji wynosił średnio 3 lata.
Po 3 latach obserwacji w grupie kobiet zakwalifikowanych do szczepienia, w porównaniu z grupą placebo, w analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko rozwoju związanych z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18 zmian patologicznych okolicy odbytu, zewnętrznych narządów płciowych i pochwy ocenianych łącznie (28 vs 102 przypadki), o czym decydowało głównie mniejsze ryzyko rozwoju kłykcin kończystych sromu (18 vs 82 przypadki);
– mniejsze ryzyko rozwoju związanych z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18 zmian patologicznych szyjki macicy ocenianych łącznie (71 vs 155 przypadków), o czym decydowało głównie mniejsze ryzyko CIN małego stopnia (CIN1) (45 vs 118 przypadków);
– mniejsze ryzyko rozwoju związanych z zakażeniem HPV (bez względu na typ wirusa) zmian patologicznych okolicy odbytu, zewnętrznych narządów płciowych i pochwy ocenianych łącznie (104 vs 157 przypadków), o czym decydowało mniejsze ryzyko rozwoju kłykcin kończystych sromu (48 vs 100 przypadków); u 1 zaszczepionej kobiety stwierdzono raka sromu, ale nie potwierdzono zakażenia HPV;
– mniejsze ryzyko rozwoju związanych z zakażeniem HPV (bez względu na typ wirusa) zmian patologicznych szyjki macicy ocenianych łącznie (344 vs 421 przypadków), o czym decydowało głównie mniejsze ryzyko CIN1 (277 vs 363 przy padki);
– większe ryzyko miejscowych niepożądanych odczynów poszczepiennych (najczęściej bólu w miejscu wstrzyknięcia) i  uogólnionych niepożądanych odczynów poszczepiennych (najczęściej gorączki);
– podobne ryzyko jakichkolwiek uogólnionych objawów niepożądanych (1745 vs 1701 przypadków), jakichkolwiek poważnych objawów niepożądanych (48 vs 45 przypadków) i poważnych objawów niepożądanych związanych ze szczepieniem (1 vs 0 przypadków);
– podobne ryzyko wycofania się z badania z powodu jakichkolwiek poważnych objawów niepożądanych (2 vs 3 przypadki) i poważnych objawów niepożądanych związanych ze szczepieniem (0 vs 0) oraz podobne ryzyko zgonu (2 vs 2 przypadki).

Tabela 2. Skuteczność czterowalentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18), w porównaniu z placebo, w zapobieganiu zmianom patologicznym okolic odbytu i zewnętrznych narządów płciowych oraz szyjki macicy związanym z zakażeniem HPV w okresie 3 lat (analiza ITT)

^a obliczone przez autorów opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach
CIN-1 (cervical intraepithelial neoplasia) – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy małego stopnia, HPV (human papillomavirus) – ludzki wirus brodawczaka, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny

Powyżej oraz w tabeli 2. przedstawiono wyniki analizy zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT). W publikacji autorzy podali jako podstawową analizę danych dotyczących wybranych kobiet (83,2%), które otrzymały wszystkie 3 dawki szczepionki w ciągu roku i u których na początku badania oraz miesiąc po zakończeniu całkowitego cyklu szczepień nie stwierdzono zakażenia HPV typów 6, 11, 16 ani 18 (analiza per protocol). W tej grupie kobiet u zaszczepionych, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono (tab. 3.):
– mniejsze ryzyko rozwoju związanych z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18 zmian patologicznych okolicy odbytu, zewnętrznych narządów płciowych i pochwy ocenianych łącznie (0 vs 60 przypadków), o czym decydowało głównie mniejsze ryzyko rozwoju kłykcin kończystych sromu (0 vs 47 przypadków);
– mniejsze ryzyko rozwoju związanych z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18 zmian pato logicznych szyjki macicy ocenianych łącznie (0 vs 65 przypadków), o czym decydowało głównie mniejsze ryzyko rozwoju CIN1 (0 vs 49 przypadków).

Tabela 3. Skuteczność czterowalentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18), w porównaniu z placebo, w zapobieganiu zmianom patologicznym okolic odbytu i zewnętrznych narządów płciowych oraz szyjki macicy związanym z zakażeniem HPV typów zawartych w szczepionce w okresie 3 lat (analiza per protocol)

^a obliczone przez autorów opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach
CIN-1 (cervical intraepithelial neoplasia) – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy małego stopnia, HPV (human papillomavirus) – ludzki wirus brodawczaka

Wnioski

U kobiet w wieku 18–22 lat domięśniowe podanie 3 dawek czterowalentnej szczepionki przeciwko HPV zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV (typów 6, 11, 16 i 18) zmniejszyło w ciągu 3 lat, w porównaniu z placebo, ryzyko wystąpienia ocenianych łącznie zmian patologicznych okolicy odbytu, zewnętrznych narządów płciowych i pochwy oraz ocenianych łącznie zmian patologicznych szyjki macicy związanych z zakażeniem HPV. Ryzyko wystąpienia miejscowych niepożądanych odczynów poszczepiennych (głównie bólu) i ogólnoustrojowych reakcji związanych ze szcze pieniem (głównie gorączki) było większe w grupie zaszczepionej w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Opracowali: dr med. Małgorzata Bała,
prof. Roman Jaeschke MD MSc
Konsultował dr med. Jacek Mrukowicz
Polski Instytut Evidence Based Medicine