Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultowała dr hab. med. Teresa Jackowska, Klinika Pediatrii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Skróty: CI* – przedział ufności, DNA – kwas deoksyrybonukleinowy, HPV – ludzki wirus brodawczaka, ITT* – intention-to-treat analysis, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, PIN – śródnabłonkowa neoplazja w obrębie prącia, okolic odbytu lub krocza, RRR* – względne zmniejszenie ryzyka, ZNP – zewnętrzne narządy płciowe
___________________________
* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły.
Wprowadzenie
Przewlekłe zakażenie ludzkim wirusem brodawczaka (human papillomavirus – HPV) może powodować u kobiet śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy, a następnie raka tego narządu (dotyczy to głównie HPV typu 16 i 18, a także innych wysoce onkogennych typów). Zakażenie HPV wywołuje też zmiany patologiczne w obrębie zewnętrznych narządów płciowych u mężczyzn – najczęściej brodawki płciowe (HPV typu 6 i 11). Jak dotąd przeprowadzono niewiele badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo szczepionki przeciwko HPV u chłopców i młodych mężczyzn.
Pytanie kliniczne
Czy u mężczyzn w wieku 16–26 lat 4-walentna szczepionka przeciwko HPV typów 6, 11, 16 i 18 zapobiega, w porównaniu z placebo, wystąpieniu związanych z zakażeniem HPV zmian patologicznych w obrębie zewnętrznych narządów płciowych w ciągu 3 lat obserwacji?
Metodyka
badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT oraz analiza per-protocol (definicje – p. punkty końcowe – przyp. red.)
Lokalizacja
71 ośrodków w 18 krajach
Badani
Kryteria kwalifikujące: zdrowi heteroseksualni chłopcy i mężczyźni w wieku 16–23 lat posiadający 1–5 partnerek seksualnych w ciągu życia oraz chłopcy i mężczyźni w wieku 16–26 lat posiadający 1–5 partnerów (lub partnerów i partnerek).
Kryteria wykluczające: m.in. obecnie lub w wywiadzie brodawki narządów płciowych albo zmiany patologiczne w obrębie narządów płciowych związane z zakażeniem przenoszonym drogą płciową innym niż zakażenie HPV.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).
Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia
| wiek (zakres) | 20,5 roku (15–27) |
| orientacja heteroseksualna | 85,2% |
| rasa biała | 35,2% |
| rejon zamieszkania | |
| Europa | 12,2% |
| Ameryka Północna | 26,9% |
| Ameryka Łacińska | 38,7% |
| obrzezanie | 38,0% |
| liczba partnerów seksualnych (kobiet i/lub mężczyzn) w ciągu życia | |
| 1 | 21,1% |
| 2–5 | 72,7% |
| a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup | |
Interwencja
Uczestników badania przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywali domięśniowo w schemacie 0, 2 i 6 miesięcy 3 dawki odpowiednio:
– 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV typów 6, 11, 16 i 18 (Silgard);
– placebo.
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
– główny: zmiana patologiczna w obrębie zewnętrznych narządów płciowych (ZNP) związana z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18;
– dodatkowe: (1) przewlekłe zakażenie HPV typów 6, 11, 16 lub 18; (2) zmiana patologiczna w obrębie ZNP związana z HPV;
– inne: niepożądany odczyn poszczepienny (NOP).
Definicje i metody pomiaru:
– zmiana patologiczna w obrębie ZNP związana z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18 – rozpoznanie obejmuje: (1) brodawki ZNP, (2) śródnabłonkową neoplazję w obrębie prącia, okolic odbytu lub krocza (PIN), (3) raka prącia, okolic odbytu lub krocza;
– przewlekłe zakażenie HPV – wykrycie HPV tego samego typu (6, 11, 16 lub 18) w kolejnych >=2 badaniach w odstępie >=6 miesięcy;
– NOP – miejscowe NOP oceniano w ciągu 5 dni po podaniu każdej dawki szczepionki, uogólnione NOP – w ciągu 15 dni po podaniu każdej dawki szczepionki, a poważne NOP – w czasie trwania badania;
– punkty końcowe oceniano:
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 4065 chłopców i mężczyzn: 2032 z nich otrzymało 4-walentną szczepionkę przeciwko HPV, a 2033 – placebo. Trzy dawki otrzymało odpowiednio 1397 i 1408 uczestników badania. Okres obserwacji wynosił 36 miesięcy.
Analiza ITT
W przeciętnej populacji chłopców i mężczyzn, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę szczepionki przeciwko HPV, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko brodawek ZNP;
– mniejsze ryzyko wystąpienia jakiejkolwiek zmiany patologicznej w obrębie ZNP związanej z zakażeniem HPV dowolnego typu, HPV typów 6, 11, 16 lub 18 ocenianych łącznie, HPV typu 6 oraz HPV typu 11;
– mniejsze ryzyko przewlekłego zakażenia HPV typów 6, 11, 16 lub 18 ocenianych łącznie i każdego osobno;
– podobne ryzyko PIN i podobne ryzyko (0%) raka prącia, okolic odbytu lub krocza;
– większe ryzyko wystąpienia bólu w miejscu wstrzyknięcia (57 vs 51%), ale podobne ryzyko pozostałych miejscowych NOP;
– podobne ryzyko wystąpienia uogólnionych NOP; poważnych NOP nie stwierdzono.
Analiza per-protocol
W grupie chłopców i mężczyzn, którzy przed szczepieniem i miesiąc po jego zakończeniu nie byli zakażeni HPV typów 6, 11, 16 lub 18 i otrzymali 3 dawki szczepionki, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko brodawek ZNP;
– mniejsze ryzyko wystąpienia jakiejkolwiek zmiany patologicznej w obrębie ZNP związanej z zakażeniem HPV dowolnego typu, HPV typów 6, 11, 16 lub 18 ocenianych łącznie, HPV typu 6 lub 11; skuteczność szczepionki w zapobieganiu ww. zmianom patologicznym związanym z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18 wynosiła ponad 90%;
– mniejsze ryzyko przewlekłego zakażenia HPV typów 6, 11, 16 lub 18 ocenianych łącznie;
– podobne ryzyko PIN oraz podobne ryzyko (0%) raka prącia, okolic odbytu lub krocza.
Tabela 2. Skuteczność 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18), w porównaniu z placebo, w zapobieganiu zmianom patologicznym w obrębie ZNP związanym z zakażeniem HPV u chłopców i młodych mężczyzn w ciągu 3 lat
| Punkty końcowe badania | Grupa kontrolnaa | Grupa szczepiona przeciwko HPVa | RRRb (95% CI) |
| analiza ITTa,c | |||
| brodawki ZNP związane z zakażeniem HPV typów 6 i 11 | 1,58 | 0,52 | 67,2% (47–80) |
| zmiana patologiczna ZNP związana z zakażeniem HPV | |||
| jakiegokolwiek typu | 2,00 | 0,80 | 60,2% (41–74) |
| typów 6, 11, 16 lub 18 | 1,69 | 0,58 | 65,5% (46–79) |
| typu 6 | 1,11 | 0,45 | 59,4% (31–77) |
| typu 11 | 0,54 | 0,13 | 76,3% (41–92) |
| typu 16 | 0,22 | 0,06 | 70,3% (od –16 do 95) |
| typu 18 | 0,06 | 0,04 | 33,9% (od –467 do 95) |
| przewlekłe zakażenie HPV typów 6, 11, 16 lub 18 | 6,92 | 3,61 | 47,8% (36–57) |
| analiza per-protocol a,d | |||
| brodawki ZNP związane z zakażeniem HPV typów 6 i 11 | 1,0 | 0,11 | 89,4% (65,5–97,7) |
| zmiana patologiczna ZNP związana z zakażeniem HPV | |||
| jakiegokolwiek typu | 1,2 | 0,2 | 83,8% (61–94) |
| typów 6, 11, 16 lub 18 | 1,1 | 0,11 | 90,4% (69–98) |
| typu 6 | 0,74 | 0,12 | 84,3% (46–97) |
| typu 11 | 0,43 | 0,04 | 90,9% (37,7–99,8) |
| typu 16 | 0,08 | 0,0 | 100% (od –420 do 100) |
| typu 18 | 0,04 | 0,0 | 100% (od –3804 do 100) |
| przewlekłe zakażenie HPV typów 6, 11, 16 lub 18 | 85,6% (73–93) | ||
| a w przeliczeniu na 100 osób/rok b obliczone przez autorów badania c w analizie uwzględniono mężczyzn, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę szczepionki, bez względu na aktualne lub przebyte zakażenie HPV d w analizie uwzględniono mężczyzn, którzy otrzymali 3 dawki szczepionki i w chwili włączenia do badania oraz miesiąc po zakończeniu szczepienia nie zostali zakażeni HPV typów 6, 11, 16 lub 18 HPV – ludzki wirus brodawczaka, PIN – śródnabłonkowa neoplazja w obrębie prącia, okolic odbytu lub krocza, ZNP – zewnętrzne narządy płciowe | |||
Wnioski
Szczepienie mężczyzn w wieku 16–26 lat 4-walentą szczepionką przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18) zmniejszyło, w porównaniu z placebo, ryzyko wystąpienia w ciągu 3 lat brodawek zewnętrznych narządów płciowych związanych z zakażeniem HPV, zwłaszcza u mężczyzn, którzy przed szczepieniem nie byli zakażeni HPV.
Komentarz
dr hab. med. Teresa JackowskaKlinika Pediatrii Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Co już wiadomo na ten temat?
Szczepionki przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka (human papillomavirus – HPV) to szczepionki rekombinowane, wysoko oczyszczone, niezawierające materiału genetycznego wirusa, a jedynie antygeny białkowe. Dwuwalentana szczepionka zawiera oczyszczone białka 2 wysoce onkogennych typów HPV (16 i 18), które odpowiadają za rozwój raka szyjki macicy i większość innych rzadszych raków ZNP u kobiet i mężczyzn. Czterowalentna szczepionka zawiera dodatkowo białka 2 typów HPV (6, 11) – odpowiedzialnych za rozwój niezłośliwych brodawek narządów płciowych (kłykcin) i brodawczaka. W wielu badaniach potwierdzono skuteczność obu szczepionek w profilaktyce pierwotnej u kobiet.1,2 Natomiast szczepienie chłopców budzi wiele kontrowersji. Obecnie WHO nie zaleca rutynowego, powszechnego szczepienia chłopców przeciwko HPV w ramach pośredniej metody (poprzez zmniejszenie ryzyka przenoszenia zakażenia HPV) zapobiegania zachorowaniom na raka szyjki macicy u kobiet ze względu na ekonomiczną nieefektywność takiego postępowania.3 Zalecenie to potwierdza Polskie Towarzystwo Ginekologiczne,4 podkreślając, że korzyści wynikające ze szczepienia chłopców (zatrzymanie transmisji wirusa, ochrona przed HPV-zależnymi zachorowaniami na raka prącia, odbytu, głowy i szyi [w 2002 r. stanowiły one łącznie 0,5% zachorowań na raka na świecie]) są jedynie potencjalne. Dotyczyło to także ochrony przed rozwojem brodawek narządów płciowych wywołanych przez HPV-6 i -11. Natomiast Komitet Doradczy ds. Szczepień (Advisory Committee on Immunization Practices – ACIP) w wytycznych z grudnia 2009 roku zalecił już szczepienie chłopców i mężczyzn w wieku 9–26 lat (przed potencjalną ekspozycją na wirusa HPV) w celu ochrony przed wystąpieniem brodawek płciowych.5
Trzeba pamiętać, że współczynnik zakażeń HPV u mężczyzn i kobiet jest podobny. Istnieją jednak różnice w odpowiedzi immunologicznej na wirusa HPV. Większy odsetek kobiet niż mężczyzn jest HPV-serododatnich (17,9 vs 7,9%) i osiągają one większe miana przeciwciał. U mężczyzn odpowiedź immunologiczna na naturalne zakażenie jest słabsza, co może częściowo tłumaczyć częstsze występowanie u nich zakażeń.6-8
Czego jeszcze nie wiadomo?
Nadal nie wiadomo, czy szczepienie przeciwko HPV nie tylko dziewcząt i kobiet, ale także chłopców znamiennie zmniejszy ryzyko rozwoju zmian neoplastycznych w obrębie szyjki macicy, pochwy i sromu u kobiet, oraz nowotworów prącia, okolicy odbytu lub krocza u mężczyzn (związanych z zakażeniem HPV-16 i -18) i ryzyko rozwoju kłykcin kończystych u obu płci (związanych z zakażeniem HPV-6 i -11).
Co nowego wnosi badanie?
Wyniki komentowanego badania potwierdzają skuteczność 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV w zapobieganiu związanym z zakażeniem HPV-6 i - 11 brodawkom narządów płciowych u chłopców i mężczyzn w wieku 16–26 lat. Dodatkowa analiza wykazała, że skuteczność szczepionki (w kohorcie wyodrębnionej zgodnie z protokołem badania) w zapobieganiu kłykcinom była większa u mężczyzn heteroseksualnych niż u homoseksualnych (92 vs 79%).
Czy wyniki badania są wiarygodne?
Mocną stroną badania jest objęcie nim zarówno hetero-, jak i homoseksualnych mężczyzn. Ograniczeniem jest natomiast krótki (3-letni) okres obserwacji oraz wąski przedział wiekowy badanych grup.
Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Wyniki badania potwierdzają skuteczność 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV w profilaktyce zakażeń wywołanych wirusem HPV u młodych mężczyzn. Niestety krótki czas obserwacji uniemożliwia wiarygodną ocenę wpływu szczepienia na częstość występowania u nich śródnabłonkowej neoplazji i raka zewnętrznych narządów płciowych, okolicy odbytu oraz nawrotowych brodawczaków dróg oddechowych i raka gardła.
Piśmiennictwo do komentarza
1. Bray F., Loos A.H., McCarron P. i wsp.: Trends in cervical squamous 1. cell carcinoma incidence in 13 European Countries: changing risk and the effect of screening. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2005; 14: 677–860
2. Stanley M.A.: Immune responses to Human papillomavirus. Vaccines, 2006; 24: 16–22
3. Kotarski J., Basta A., Dębski R. i wsp.: Uzupełnione stanowisko Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotyczące szczepień przeciwko zakażeniom wirusami brodawczaka ludzkiego (HPV). Ginekologia Polska, 2009; 80: 870–876
4. WHO position on HPV vaccine. Vaccine, 2009; 27: 7236–7247
5. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), Provisional Recommendations for HPV Vaccine; Date of posting of provisional recommendations: December 1, 2009; http://www.cdc.gov/vaccines/recs/provisional/downloads/hpv-vac-dec2 009-508.pdf
6. Giuliano A.R., Lu B., Nielson C.M. i wsp.: Age-specific prevalence, incidence, and duration of human papillomavirus infections in a cohort of 290 US men. J. Infect. Dis., 2008; 198: 827–835
7. Partridge J.M., Hughes J.P., Feng Q. i wsp.: Genital human papillomavirus infection in men: incidence and risk factors in a cohort of university students. J. Infect. Dis., 2007; 196: 1128–1136
8. Dunne E.F., Nielson C.M., Stone K.M. i wsp.: Prevalence of HPV infection among men: a systematic review of the literature. J. Infect. Dis., 2006; 194: 1 044–1057
