Dwuwalentna szczepionka przeciwko HPV zmniejszyła ryzyko zaawansowanych zmian przedrakowych szyjki macicy

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultowała dr med. Ilona Małecka, Katedra Profilaktyki Zdrowotnej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Skróty: AIS – rak gruczołowy in situ, CI* – przedział ufności, CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, HPV – ludzki wirus brodawczaka, ITT* – intention-to-treat analysis, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, RRR* – względne zmniejszenie ryzyka
________________________________
^* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).

Wprowadzenie

W 2009 roku opublikowano wyniki badania klinicznego (PATRICIA) obejmującego młode kobiety, w którym wykazano, że 2-walentna szczepionka przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka (human papillomavirus – HPV) typów 16 i 18 z systemem adiuwantowym AS04 (Cervarix) zmniejsza (śr. w ciągu 3 lat obserwacji) ryzyko wystąpienia śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia – CIN) co najmniej średniego stopnia (CIN2+), w tym związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 (p. Med. Prakt. Pediatr. 5/2008, s. 110–114 i 5/2009, s. 81–86 – przyp. red.). Większe znaczenie kliniczne ma ocena skuteczności szczepionki w zapobieganiu CIN dużego stopnia (CIN3) oraz raka gruczołowego in situ (AIS), ponieważ to te zmiany poprzedzają bezpośrednio rozwój raka inwazyjnego szyjki macicy. Taką ocenę można przeprowadzić tylko na podstawie wieloletniej obserwacji, dlatego zdecydowano się przedłużyć badanie PATRICIA o kolejny rok, a w omawianej publikacji uwzględniono wyniki końcowej oceny po 4 latach.

Pytanie kliniczne

Czy szczepienie młodych kobiet 3 dawkami 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18) z systemem adiuwantowym AS04 zmniejsza, w porównaniu z placebo, ryzyko wystąpienia CIN dużego stopnia i raka in situ (zmian przedrakowych szyjki macicy) oraz inwazyjnego raka szyjki macicy w ciągu 4 lat od szczepienia?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; dodatkowa analiza wyników badania trwającego od 2004 roku (wyniki wstępnej analizy po ok. 15 mies. – p. Med. Prakt. Pediatr. 5/2008, s. 110–114; wyniki analizy po 3 latach – p. Med. Prakt. Pediatr. 5/2009, s. 81–86 – przyp. red.), analiza ITT

Lokalizacja

ponad 100 przychodni w 14 krajach

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe kobiety w wieku 15–25 lat, nienaruszona szyjka macicy, zgoda na stosowanie antykoncepcji w czasie trwania badania. Kryteria wykluczające: m.in. >6 partnerów seksualnych przed kwalifikacją, badanie kolposkopowe w wywiadzie, ciąża, karmienie piersią, choroba przewlekła lub autoimmunizacyjna, niedobór odporności.

Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

Interwencja

Kobiety przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywały domięśniowo w schemacie 0, 1. i 6. miesiąc 3 dawki odpowiednio:
– 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (Cervarix) zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV typów 16 i 18 z systemem adiuwantowym AS04 (monofosforylolipid A i wodorotlenek glinu);
– szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A – grupa kontrolna.
Po 4 latach obserwacji i po zakończeniu oceny odkodowano przynależność do grup i wszystkim kobietom zaproponowano uzupełnienie szczepienia w próbie otwartej (w metodzie naprzemiennej).

Punkty końcowe lub oceniane zmienne
– główne: (1) CIN3+, (2) AIS;
– wybrane dodatkowe: (1) CIN1+, (2) CIN2+, (3) skierowanie na kolposkopię, (4) zabieg usunięcia zmiany patologicznej w obrębie szyjki macicy;
– inne: poważny niepożądany odczyn poszczepienny (NOP).
Definicje i metody pomiaru (p. też Med. Prakt. Pediatr. 5/2009, s. 81–86 – przyp. red.):
– CIN1+, CIN2+, CIN3+, AIS – oceniano zmiany związane z zakażeniem: HPV-16 i/lub HPV-18 oraz niezależnie od obecności DNA HPV w zmianie;
– oceną objęto:

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 18 644 kobiety: 8708 otrzymało co najmniej 1 dawkę szczepionki przeciwko HPV, a 8694 – szczepionkę kontrolną (populacja objęta analizą ITT). Średni okres obserwacji wynosił 45,4 miesiąca.

Analiza ITT
Spośród wszystkich kobiet zakwalifikowanych do badania zaszczepionych co najmniej 1 dawką szczepionki (17 402 kobiety), w grupie zaszczepionej przeciwko HPV, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN3+ niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie (86 vs 158 przypadków) oraz mniejsze ryzyko rozwoju CIN3+ związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 (51 vs 94 przypadków, zwłaszcza wśród najmłodszych kobiet (w wieku 15–17 lat);
– mniejsze ryzyko rozwoju AIS niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie (3 vs 13 przypadków) i nieznamiennie mniejsze ryzyko rozwoju AIS związanego z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 (3 vs 10 przypadków);
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN1+ (579 vs 798 przypadków) i CIN2+ (287 vs 428 przypadków) niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie oraz CIN1+ i CIN2+ związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 (odpowiednio: 121 vs 324 przypadki i 90 vs 228 przypadków);
– mniejsze ryzyko skierowania na kolposkopię (1634 vs 1908 przypadków) i mniejsze ryzyko zabiegu usunięcia zmiany patologicznej w obrębie szyjki macicy (230 vs 344 przypadki);
– podobne ryzyko poważnych NOP (9 vs 8,9%) i poważnych NOP związanych ze szczepieniem (10 vs 5 przypadków).

Tabela 2. Skuteczność dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18), w porównaniu z grupą kontrolną, w zapobieganiu zmianom przedrakowym szyjki macicy związanym z zakażeniem HPV w ciągu 4 lat obserwacji

Zmodyfikowana analiza ITT
Spośród wszystkich kobiet zakwalifikowanych do badania, które otrzymały przynajmniej 1 dawkę szczepionki (10 918 kobiet), miały prawidłowy wynik wstępnego badania cytologiczneg oraz były DNA-ujemne wobec wszystkich 14 onkogennych typów serologicznych HPV i seroujemne wobec HPV-16 i HPV-18, w grupie zaszczepionych przeciwko HPV, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN3+ niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie (3 vs 44 przypadki) oraz mniejsze ryzyko rozwoju CIN3+ związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 (0 vs 27 przypadków);
– mniejsze ryzyko rozwoju AIS niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie (0 vs 7 przypadków) i mniejsze ryzyko rozwoju AIS związanego z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 (0 vs 6 przypadków);
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN1+ (174 vs 346 przypadków) i CIN2+ (61 vs 172 przypadki) niezależnie od obecności DNA HPV bądź typu HPV w zmianie oraz CIN1+ i CIN2+ związanej z zakażeniem HPV-16 i/lub HPV-18 (odpowiednio: 5 vs 141 przypadków i 1 vs 97 przypadków);
– mniejsze ryzyko skierowania na kolposkopię (672 vs 933 przypadki) i mniejsze ryzyko zabiegu usunięcia zmiany patologicznej szyjki macicy (43 vs 143 przypadki).

Wnioski

Zaszczepienie młodych kobiet 3 dawkami 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18) z systemem adiuwantowym AS04 było bezpieczne i zmniejszyło, w porównaniu z placebo, ryzyko wystąpienia w ciągu 4 lat od szczepienia neoplazji szyjki macicy dużego stopnia (CIN3+) i raka in situ (zaawansowanych zmian przedrakowych szyjki macicy). Skuteczność ochronna była bardzo duża (90–100%) u kobiet, które przed szczepieniem nie były zakażone HPV.

KOMENTARZ

Co już wiadomo na ten temat?
Prezentowana analiza to kolejny bardzo ważny element oceny skuteczności 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV typów 16 i 18) w ramach długofalowego projektu PATRICIA. Wyniki obserwacji po 15 miesiącach i po 3 latach opublikowano wcześniej (p. Med. Prakt. Pediatr. 5/2008, s. 110–114 i 5/2009, s. 81–86 – przyp. red.).^1,2

Czego jeszcze nie wiadomo?
We wcześniejszych analizach ocena skuteczności szczepienia w zapobieganiu rozwojowi zaawansowanych zmian przedrakowych i raka szyjki macicy była utrudniona ze względu na małą liczbę zdarzeń wynikającą z krótkiego okresu obserwacji.

Co nowego wnosi badanie?
Aktualnie oceniono skuteczność szczepionki w zapobieganiu rozwojowi zaawansowanych zmian przedrakowych i inwazyjnego raka szyjki macicy w ciągu 4 lat po szczepieniu. W przeciwieństwie do wcześniejszych analiz,^1,2 obecnie za główny punkt końcowy przyjęto śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy co najmniej trzeciego stopnia (CIN3+) oraz raka gruczołowego in situ (AIS). Zapobieganie rozwojowi tych zaawansowanych zmian przedrakowych jest bardzo istotne dla zdrowia publicznego.

Czy wyniki badania są wiarygodne?
Podobnie jak we wcześniejszych etapach badania, skuteczność szczepienia oceniono w grupie wszystkich kobiet, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki (analiza ITT), oraz w grupie kobiet, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki, przed szczepieniem miały prawidłowy wynik badania cytologicznego, były seroujemne wobec HPV typu 16 i 18 oraz nie stwierdzono u nich wirusowego DNA wszystkich 14 onkogennych typów serologicznych HPV (zmodyfikowana analiza ITT). W pierwszym przypadku analiza dotyczyła więc wszystkich kobiet włączonych do badania, w drugim zaś tylko kobiet niezakażonych HPV przed szczepieniem. Choć na pierwszy rzut oka taki podział wydaje się komplikować cały układ badania i analizę uzyskanych wyników, to jednak z praktycznego punktu widzenia jest bardzo uzasadniony (a wyniki potwierdzają celowość szczepienia dziewczynek przed inicjacją seksualną). W ocenie punktu końcowego wybranego obecnie (CIN3+) dużo mniejsze znaczenie niż w punktach ocenianych w przeszłości (CIN1+ i CIN2+) ma tzw. samoistna regresja zmian – w populacji kobiet ze zmianami o typie CIN3 dotyczy ona zaledwie około 10%.³
Uzyskane wyniki potwierdzają dużą skuteczność 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV. Szczególnie przekonujące są wyniki uzyskane w populacji objętej zmodyfikowaną analizą ITT, w której odnotowano ponad 90% skuteczność wobec CIN3+ we wszystkich grupach wiekowych, niezależnie od HPV DNA w zmianie, oraz 100% skuteczność wobec CIN3+ i AIS związanych z zakażeniem HPV typów 16 i 18.
W analizie ITT wykazano znacząco mniejszą skuteczność szczepienia, która dodatkowo maleje progresywnie wraz z wiekiem kobiet, co może wynikać ze zwiększającego się wraz z wiekiem ryzyka zakażenia HPV. Wyniki wskazują jednak, że szczepienie aktywnych seksualnie kobiet w wieku 15–25 lat ogranicza ryzyko rozwoju zmian przedrakowych wysokiego stopnia. Ta kliniczna skuteczność szczepionki wobec zaawansowanych zmian przedrakowych może także wynikać z ochrony krzyżowej przeciwko typom HPV innym niż 16 i 18.
Warto także podkreśli, że w całej analizowanej populacji znacznie rzadziej zachodziła potrzeba wykonywania zabiegów inwazyjnych w obrębie szyjki macicy i to zarówno ze wskazań diagnostycznych, jak i terapeutycznych.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Przedstawione aktualnie wyniki oraz wszystkie wcześniejsze obserwacje potwierdzają w pełni, że populacja młodych dziewcząt niezakażonych HPV, czyli przed rozpoczęciem aktywności seksualnej, odnosi największe korzyści ze szczepienia przeciwko HPV, dlatego powinna stanowić docelową grupę dla szerokich działań profilaktycznych. Wyniki te wskazują też na ważną rolę pediatrów i lekarzy rodzinnych opiekujących się nastolatkami w pierwotnej profilaktyce raka szyjki macicy.

Piśmiennictwo do komentarza

1. Paavonen J., Jenkins D., Bosch F.X. i wsp.: Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet, 2007; 369 (9580): 2161–2170
2. Paavonen J., Naud P., Salmerón J. i wsp.: Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet, 2009; 374 (9686): 301–314
3. Östör A.G.: Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int. J. Gynecol. Pathol., 1993; 12: 186–192