Dwuwalentna szczepionka przeciwko HPV powoduje wytworzenie odporności krzyżowej

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultowała dr med. Ilona Małecka, Katedra Profilaktyki Zdrowotnej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Skróty: AIS – rak gruczołowy in situ, ATP – analiza zgodna z protokołem badania, CI* – przedział ufności, CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, HPV – ludzki wirus brodawczaka, ICC – inwazyjny rak gruczołowy szyjki macicy, ITT* – intention-to-treat analysis, RRR* – względne zmniejszenie ryzyka
______________________________
^* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).

Wprowadzenie

Przewlekłe zakażenie ludzkim wirusem brodawczaka (human papillomavirus – HPV) może powodować śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia – CIN), raka gruczołowego in situ (AIS), a następnie raka inwazyjnego szyjki macicy (invasive cervical cancer – ICC). Czternaście typów HPV to typy wysoce onkogenne, spośród których dwa: HPV-16 i HPV-18, są najczęstszą przyczyną ICC (zakażenie tymi typami stwierdza się w 70% przypadków ICC).
W dalszej kolejności istotne jest zakażenie typem 45 (łącznie z typami 16 i 18 odpowiada za 75% zachorowań na raka płaskonabłonkowego i 95% zachorowań na raka gruczołowego szyjki macicy) oraz typami 31, 33, 35, 52 i 58 (łącznie odpowiadają za 15% ICC). Zakażenie pozostałymi onkogennymi typami HPV (39, 51, 56, 59, 66 i 68) stwierdza się w <2% przypadków.
Ostatnio opublikowano wyniki końcowe badania klinicznego PATRICIA (p. Skuteczność dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV - badanie PATRICIA - wyniki po 4 latach obserwacji – przyp. red.) obejmującego młode kobiety, w którym wykazano bezpieczeństwo i dużą skuteczność 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV typów 16 i 18 z systemem adiuwantowym AS04 (Cervarix) w zmniejszeniu (śr. w ciągu 4 lat obserwacji) ryzyka wystąpienia CIN dużego stopnia i AIS (zaawansowanych zmian przedrakowych szyjki macicy). W artykule autorzy przedstawili wyniki analizy dodatkowej obejmującej zmiany związane z nieszczepionkowymi typami HPV.

Pytanie kliniczne

Jaka jest skuteczność 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18) z systemem adiuwantowym AS04 u młodych kobiet w zapobieganiu zmianom przedrakowym szyjki macicy związanym z zakażeniem onkogennymi nieszczepionkowymi typami HPV w ciągu 4 lat od szczepienia?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; dodatkowa analiza wyników badania trwającego od 2004 roku (wyniki wstępnej analizy po ok. 15 mies. – p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2008, s. 10–14; wyniki analizy po 3 latach – p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2009, s. 30–34; wyniki analizy końcowej po 4 latach – p. Skuteczność dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV - badanie PATRICIA - wyniki po 4 latach obserwacji – przyp. red.), analiza ITT

Lokalizacja

ponad 100 przychodni w 14 krajach

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe kobiety w wieku 15–25 lat, nienaruszona szyjka macicy, zgoda na stosowanie antykoncepcji w czasie trwania badania.
Kryteria wykluczające: m.in. >6 partnerów seksualnych przed kwalifikacją, badanie kolposkopowe w wywiadzie, ciąża, karmienie piersią, choroba przewlekła lub autoimmunizacyjna, niedobór odporności.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (p. Skuteczność dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV - badanie PATRICIA - wyniki po 4 latach obserwacji - tab. 1. – przyp. red.).

Interwencja

Kobiety przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywały domięśniowo w schemacie 0, 1. i 6. miesiąc 3 dawki odpowiednio:
– 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (Cervarix) zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV typów 16 i 18 z systemem adiuwantowym AS04 (monofosforylolipid A i wodorotlenek glinu);
– szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A – grupa kontrolna.
Po 4 latach obserwacji i po zakończeniu oceny odkodowano przynależność do grup i wszystkim kobietom zaproponowano uzupełnienie szczepienia w próbie otwartej (w metodzie naprzemiennej).

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– wybrane, istotne klinicznie: (1) CIN2+ związana z zakażeniem którymkolwiek z 12 onkogennych typów HPV (innych niż 16 i 18), (2) CIN3+ związana z zakażeniem którymkolwiek z 12 onkogennych typów HPV (innych niż 16 i 18), (3) przewlekłe zakażenie którymkolwiek z 12 onkogennych typów HPV (innych niż 16 i 18).
Definicje i metody pomiaru:
– zakażenie HPV oceniano: dla każdego z 12 onkogennych typów oddzielnie oraz jako złożony punkt końcowy obejmujący zakażenie wywołane przez którykolwiek z 12 onkogennych typów (innych niż 16 i 18);
– zakażenie przewlekłe HPV (trwające 6 i/lub 12 mies.) – rozpoznawano, gdy u kobiety wyjściowo seronegatywnej i DNA-negatywnej wobec danego typu HPV w kolejnych badaniach cytologicznych pobranych w odstępach 5 i/lub 10 miesięcy wykryto DNA HPV tego samego typu;
– CIN2+ – obejmuje CIN2, CIN3, AIS i ICC;
– CIN3+ – obejmuje CIN3, AIS i ICC;
– oceną objęto:

kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki bez względu na wyjściowy status serologiczny i obecność DNA HPV lub jego brak (analiza ITT)

kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki, miały prawidłowy wynik wstępnego badania cytologicznego i były DNA-ujemne wobec wszystkich 14 onkogennych typów serologicznych HPV i seroujemne wobec HPV-16 i HPV-18 (zmodyfikowana analiza ITT).

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 18 644 kobiety: 8708 otrzymało co najmniej 1 dawkę szczepionki przeciwko HPV, a 8694 – szczepionkę kontrolną (populacja objęta analizą ITT). Średni okres obserwacji wynosił 41 miesięcy.

Analiza ITT

Spośród wszystkich kobiet zakwalifikowanych do badania zaszczepionych co najmniej 1 dawką szczepionki (17 402 kobiety), w grupie zaszczepionej przeciwko HPV, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono (tab.):
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN2+ związanej z zakażeniem HPV typu 31, 33, 45 i 51 niezależnie od współwystępowania lub braku zakażenia HPV-16 i/lub HPV-18, ale podobne ryzyko rozwoju CIN2+ związanej z zakażeniem pozostałymi typami onkogennymi HPV;
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN2+ związanej z zakażeniem którymkolwiek z 12 onkogennych typów HPV (innych niż 16 i 18) niezależnie od współwystępowania lub braku zakażenia HPV-16 i/lub HPV-18;
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN3+ związanej z zakażeniem którymkolwiek z 12 onkogennych typów HPV (innych niż 16 i 18) niezależnie od współwystępowania lub braku zakażenia HPV-16 i/lub HPV-18;
– mniejsze ryzyko występowania przewlekłego (6 mies.) zakażenia HPV typu 31, 33, 45 i 51 niezależnie od współwystępowania lub braku zakażenia HPV-16 i/lub HPV-18, ale podobne ryzyko przewlekłego zakażenia pozostałymi typami onkogennymi HPV.

Tabela. Skuteczność 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18), w porównaniu z grupą kontrolną, w zapobieganiu zmianom przedrakowym szyjki macicy związanym z zakażeniem onkogennymi typami HPV niezawartymi w szczepionce oraz w zapobieganiu przewlekłemu zakażeniu HPV w ciągu 4 lat obserwacjia

Punkty końcowe badania	Grupa kontrolna (%)	Grupa szczepiona przeciwko HPV (%)	RRR (95% CI)	NNT (95% CI)
analiza ITT^b
CIN2+ związana z zakażeniem HPV (niezależnie od współwystępowania lub braku zakażenia HPV-16 i/lub HPV-18)
którymkolwiek z 12 onkogennych typów HPV (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 lub 68)	3,17^c	2,09^c	34,2% (20–46)^d	93 (65–166)^c
HPV-31	0,21^d	0,11^d	47% (20–66)^d	273 (166–713)^c
HPV-33	0,20^d	0,10^d	51,5% (25–70)^d	265 (165–615)^c
HPV-45	0,06^d	0,01^d	90,5% (61–99)^d	459 (288–817)^c
HPV-51	0,23^d	0,12^d	50% (25–67)^d	230 (146–502)^c
CIN3+ związana z zakażeniem HPV (niezależnie od współwystępowania lub braku zakażenia HPV-16 i/lub HPV-18)
którymkolwiek z 12 onkogennych typów HPV (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 lub 68)	0,92^c	0,48^c	47,5% (23–65)^d	230 (145–525)^c
zakażenie przewlekłe (6 mies.) wywołane przez:
HPV-31	1,37^d	0,73^d	46,3% (37–54)^d	45 (36–60)^c
HPV-33	0,66^d	0,48^d	26,3% (9–40)^d	162 (96–499)^c
HPV-45	0,47^d	0,22^d	54,5% (39–66)^d	107 (79–164)^c
HPV-51	2,37^d	2,05^d	13,7% (4–23)^d	93 (54–344)^c
zmodyfikowana analiza ITT^e
CIN2+ związana z zakażeniem HPV (niezależnie od współwystępowania lub braku zakażenia HPV-16 i/lub HPV-18)
którymkolwiek z 12 onkogennych typów HPV (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 lub 68)	1,87^c	0,83^c	56,2% (37–70)^d	96 (67–161)^c
HPV-31	0,14^d	0,01^d	89,4% (66–98)^d	219 (145–359)^c
HPV-33	0,14^d	0,02^d	82,3% (53–95)^d	237 (152–433)^c
HPV-45	0,04^d	0,00^d	100% (42–100)^d	682 (346–1345)^c
HPV-51	0,15^d	0,04^d	70,2% (36–88)^d	260 (158–587)^c
CIN3+ związana z zakażeniem HPV (niezależnie od współwystępowania lub braku zakażenia HPV-16 i/lub HPV-18)
którymkolwiek z 12 onkogennych typów HPV (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 lub 68)	0,42^c	0,04^c	91,4% (65–99)^d	260 (167–442)^c
zakażenie przewlekłe (6 mies.) wywołane przez:
HPV-31	0,81^d	0,18^d	77,1% (67–84)^d	44 (36–55)^c
HPV-33	0,45^d	0,26^d	43,1% (19–60)^d	138 (86–336)^c
HPV-45	0,30^d	0,06^d	79% (61–89)^d	113 (82–168)^c
HPV-51	1,68^d	1,26^d	25,5% (12–37)^d	66 (42–149)^c
HPV-52	1,41^d	1,14^d	18,9% (3–32)^d	106 (58–672)^c
^a w tabeli uwzględniono tylko wyniki znamienne statystycznie ^b w analizie uwzględniono wszystkie kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki bez względu na wyjściowy status serologiczny i obecność DNA HPV lub jego brak ^c obliczone przez autora omówienia ^d obliczone przez autorów badania ^e w analizie uwzględniono kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki, miały prawidłowy wynik wstępnego badania cytologicznego oraz były DNA-ujemne wobec wszystkich 14 onkogennych typów serologicznych HPV i seroujemne wobec HPV-16 i HPV-18 CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, HPV – ludzki wirus brodawczaka

Zmodyfikowana analiza ITT

Spośród wszystkich kobiet zakwalifikowanych do badania, które otrzymały przynajmniej 1 dawkę szczepionki (10 918 kobiet), miały prawidłowy wynik wstępnego badania cytologicznego oraz były DNA-ujemne wobec wszystkich 14 onkogennych typów serologicznych HPV i seroujemne wobec HPV-16 i HPV-18, w grupie zaszczepionych przeciwko HPV, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono (tab.):
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN2+ związanej z zakażeniem HPV typu 31, 33, 45 i 51, niezależnie od współwystępowania lub braku zakażenia HPV-16 i/lub HPV-18, ale podobne ryzyko rozwoju CIN2+ związanej z zakażeniem pozostałymi typami onkogennymi HPV;
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN2+ związanej z zakażeniem którymkolwiek z 12 onkogennych typów HPV (innych niż 16 i 18), niezależnie od współwystępowania lub braku zakażenia HPV-16 i/lub HPV-18;
– mniejsze ryzyko rozwoju CIN3+ związanej z zakażeniem którymkolwiek z 12 onkogennych typów HPV (innych niż 16 i 18), niezależnie od współwystępowania lub braku zakażenia HPV-16 i/lub HPV-18;
– mniejsze ryzyko występowania przewlekłego (6 mies.) zakażenia HPV typu 31, 33, 45, 51 i 52, niezależnie od współwystępowania lub braku zakażenia HPV-16 i/lub HPV-18, ale podobne ryzyko przewlekłego zakażenia pozostałymi typami onkogennymi HPV.

Wnioski

Zaszczepienie młodych kobiet 3 dawkami 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18) z systemem adiuwantowym AS04 spowodowało wytworzenie odporności krzyżowej i zmniejszyło, w porównaniu z placebo, ryzyko wystąpienia w ciągu 4 lat od szczepienia neoplazji szyjki macicy dużego stopnia związanej z zakażeniem czterema spośród 12 nieszczepionkowych onkogennych typów HPV (31, 33, 45 i 51).

KOMENTARZ

dr med. Ilona Małecka
Katedra Profilaktyki Zdrowotnej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Co już wiadomo na ten temat?
Prezentowana analiza to kolejny ważny element oceny skuteczności 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV typów 16 i 18) w ramach długofalowego projektu PATRICIA. Tym razem oceniono skuteczność szczepienia w profilaktyce zmian przednowotworowych szyjki macicy związanych z zakażeniem onkogennymi typami HPV niezawartymi w szczepionce. Spośród tych typów największe znaczenie kliniczne ma typ 45, a w dalszej kolejności typy 31, 33, 35, 52 i 58.

Czego jeszcze nie wiadomo?
We wcześniejszych analizach ocena skuteczności szczepienia w zapobieganiu rozwojowi zaawansowanych zmian przedrakowych i raka szyjki macicy wywołanych nieszczepionkowymi typami HPV była utrudniona ze względu na małą liczbę zdarzeń wynikającą z krótkiego okresu obserwacji.

Co nowego wnosi badanie?
Obecnie oceniono skuteczność 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (Cervarix) w zapobieganiu rozwojowi zaawansowanych zmian przedrakowych (śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy [CIN] co najmniej 2 stopnia i raka gruczołowego in situ) oraz inwazyjnego raka szyjki macicy związanych z którymkolwiek z 12 onkogennych typów HPV, innych niż HPV-16 i HPV-18. Średni czas obserwacji wyniósł 4 lata. Za główne punkty końcowe przyjęto CIN2+ i CIN3+ oraz przewlekłe zakażenie którymkolwiek z 12 okogennych typów HPV (z wyjątkiem typów 16 i 18).

Czy wyniki badania są wiarygodne?
Skuteczność szczepienia oceniono w grupie wszystkich kobiet, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki, bez względu na wyjściowy status serologiczny i obecność lub brak DNA HPV (analiza ITT), oraz w grupie kobiet, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki, przed szczepieniem miały prawidłowy wynik badania cytologicznego, były seroujemne wobec HPV typów 16 i 18 oraz nie stwierdzono u nich wirusowego DNA żadnego z 14 onkogennych typów serologicznych HPV (zmodyfikowana analiza ITT). W pierwszym przypadku analiza dotyczyła więc wszystkich kobiet włączonych do badania, natomiast w drugim – tylko kobiet niezakażonych HPV przed szczepieniem (jest to zalecana grupa docelowa powszechnych szczepień przeciwko HPV). Podobnie jak we wcześniejszych analizach tak i w tym przypadku ocena skuteczności w dwóch grupach kobiet ma istotne implikacje praktyczne.
Uzyskane wyniki potwierdzają, że 2-walentna szczepionka przeciwko HPV zmniejsza ryzyko (w porównaniu z placebo) rozwoju CIN2+ związanej z zakażeniem czterema spośród 12 nieszczepionkowych typów serologicznych HPV (31, 33, 45 i 51) oraz rozwoju CIN2+, CIN3+ i zakażenia przewlekłego związanego z zakażeniem którymkolwiek z 12 typów serologicznych HPV innych niż HPV-16 i - 18. Skuteczność szczepienia wykazano zarówno w analizie ITT, jak i w zmodyfikowanej analizie ITT (choć w tej pierwszej była ona mniejsza), niezależnie od obecności lub braku zakażenia HPV-16 i/lub -18.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Wyniki tej dodatkowej analizy przeprowadzonej w badaniu PATRICIA dowodzą, że po podaniu 2-walentej szczepionki przeciwko HPV dochodzi do wytworzenia odporności krzyżowej. Niewątpliwie ma to wpływ na kliniczną skuteczność szczepionki wobec zaawansowanych zmian przedrakowych, które mogą być wywołane także przez typy serologiczne HPV inne niż zawarte w szczepionce, a szczególnie przez HPV-31, -33, -45 i - 51. Można więc stwierdzić, że zakres ochrony po podaniu szczepionki jest szerszy niż wynikałby z jej składu antygenowego.

Piśmiennictwo do komentarza
1. Paavonen J., Naud P., Salmerón J. i wsp.: Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet, 2009; 374 (9686): 301–314

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Przedstawione aktualnie wyniki oraz wszystkie wcześniejsze obserwacje potwierdzają w pełni, że populacja młodych dziewcząt niezakażonych HPV, czyli przed rozpoczęciem aktywności seksualnej, odnosi największe korzyści ze szczepienia przeciwko HPV, dlatego powinna stanowić docelową grupę dla szerokich działań profilaktycznych. Wyniki te wskazują też na ważną rolę pediatrów i lekarzy rodzinnych opiekujących się nastolatkami w pierwotnej profilaktyce raka szyjki macicy.

Piśmiennictwo do komentarza
1. Paavonen J., Jenkins D., Bosch F.X. i wsp.: Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet, 2007; 369 (9580): 2161–2170
2. Paavonen J., Naud P., Salmerón J. i wsp.: Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet, 2009; 374 (9686): 301–314
3. Östör A.G.: Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int. J. Gynecol. Pathol., 1993; 12: 186–192

Dwuwalentna szczepionka przeciwko HPV powoduje wytworzenie odporności krzyżowej

KOMENTARZ

Reklama

Napisz do nas