Skuteczność paracetamolu w profilaktyce gorączki i innych odczynów po szczepieniu niemowląt przeciwko meningokokom grupy B oraz jego wpływ na immunogenność szczepionek

Opracowała dr n. med. Bożena Dubiel

Konsultował dr hab. n. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw., Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Skróty: 4CMenB – rekombinowana, białkowa szczepionka przeciwko meningokokom grupy B, DTPa-HBV-IPV/Hib – skojarzona szczepionka 6-składnikowa przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, poliomyelitis (inaktywowana) i Haemophilus influenzae typu b, fHbp – białko wiążące czynnik H, GMC – średnia geometryczna stężenia swoistych przeciwciał, GMT – średnia geometryczna miana (rozcieńczenia) swoistych przeciwciał, hSBA – test aktywności bakteriobójczej surowicy z ludzkim dopełniaczem, i.m. – domięśniowo, ITT* – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, MenC – skoniugowana szczepionka przeciwko meningokokom grupy C, NadA – adhezyna A meningokoka, NZOMV – pęcherzyki zewnętrznej błony komórkowej epidemicznego szczepu meningokoka grupy B pochodzącego z Nowej Zelandii, PCV-7 – 7-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, p.o. – doustnie

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik) oraz w Med. Prakt. Szczepienia 1/2014, s. 61–62.

Wprowadzenie

W bieżącym roku w Polce wprowadzono nową rekombinowaną, białkową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy B (4CMenB; Bexero). Zgodnie z zalecanym schematem, szczepienie obejmuje 3 dawki szczepienia podstawowego (w 2., 3. i 4. mż.) oraz 1 dawkę przypominającą (w 12. mż.). Szczepienie można realizować wraz z innymi rutynowo podawanymi szczepionkami. Szczepionka 4CMenB charakteryzuje się dużą skutecznością, jednak po jej podaniu łącznie z innymi szczepionkami częściej niż po skoniugowanej szczepionce przeciwko meningokokom grupy C (MenC) obserwowano niepożądane odczyny poszczepienne (NOP), a zwłaszcza gorączkę (p. Immunogenność i bezpieczeństwo szczepionki białkowej przeciwko meningokokom grupy B u niemowląt – przyp. red.). Jedną z metod pozwalających zmniejszyć ryzyko gorączki jest profilaktyczne podawanie paracetamolu jeszcze przed szczepieniem. Jak dotąd nie oceniono jednak, czy takie postępowanie jest skuteczne oraz czy wpływa na immunogenność szczepionki meningokokowej i innych szczepionek podanych podczas tej samej wizyty.

Pytania kliniczne

Czy profilaktyczne podawanie paracetamolu zapobiega wystąpieniu gorączki i innych odczynów po szczepieniu niemowląt przeciwko meningokokom grupy B oraz czy postępowanie takie wpływa na immunogenność szczepionki 4CMenB i innych podawanych równocześnie szczepionek?

Metodyka

wieloośrodkowe badanie z randomizacją, z grupą kontrolną, próba otwarta; analiza ITT w odniesieniu do bezpieczeństwa, analiza per protocol w odniesieniu do immunogenności

Lokalizacja

95 ośrodków w Czechach, we Włoszech, na Węgrzech, w Chile i Argentynie

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe niemowlęta w wieku 2 miesięcy.

Kryteria wykluczające: m.in. stosowanie jakiegokolwiek leku przeciwgorączkowego w ciągu 6 godzin przed randomizacją, zakażenie meningokokowe w wywiadzie, wcześniejsze szczepienie którąkolwiek ze szczepionek stosowanych w badaniu, gorączka ≥38°C poprzedniego dnia, ostra lub przewlekła choroba albo antybiotykoterapia w ciągu poprzedzających 7 dni.

Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Interwencja

Niemowlęta przydzielano losowo do jednej z 3 grup. Wszystkie dzieci w ramach szczepienia pierwotnego otrzymywały: w 2., 3. i 4. miesiącu życia 3 dawki szczepionek DTPa-HBV-IPV/Hib (Infanrix hexa) i PCV-7 (Prevenar) i.m., w przednioboczną powierzchnię lewego uda oraz – zgodnie z przydziałem do grup – odpowiednio:
– szczepionkę przeciwko meningokokom grupy B (4CMenB – Bexsero) i.m., w przednioboczną powierzchnię prawego uda – grupa 4CMenB;
– paracetamol p.o. (w dawce 10–15 mg/kg mc.) profilaktycznie, następnie szczepionkę 4CMenB i.m., w przednioboczną powierzchnię prawego uda i dwie kolejne dawki paracetamolu w odstępach 4–6 h – grupa paracetamol + 4CMenB;
– szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (MenC – Menjugate) i.m., w przednioboczną powierzchnię prawego uda – grupa MenC.

W 12. miesiącu życia dzieciom podawano dawkę uzupełniającą szczepionek DTPa-HBV-IPV/Hib i PCV-7 oraz odpowiednio:
– czwartą dawkę szczepionki 4CMenB;
– paracetamol i czwartą dawkę szczepionki 4CMenB;
– pierwszą i drugą dawkę szczepionki 4CMenB (w 12. i 13. mż.) oraz dawkę przypominającą MenC (w 13. mż.).

Dzieciom z dwóch pierwszych grup w 13. miesiącu życia proponowano podanie pierwszej dawki MenC.

W razie wystąpienia gorączki po szczepieniu pacjentom podawano leczniczo lek przeciwgorączkowy (w tym paracetamol).

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główne: (1) immunogenność szczepionki 4CMenB, (2) immunogenność szczepionek podawanych równocześnie ze szczepionką meningokokową, (3) gorączka ≥38°C w ciągu 3 dni po podaniu którejkolwiek dawki szczepienia;
– dodatkowe: (1) konsultacja lekarska z powodu gorączki, (2) konieczność podania leczniczo leku przeciwgorączkowego;
– inne: NOP.

Definicje i metody pomiaru:
– immunogenność szczepionek oceniano miesiąc po szczepieniu pierwotnym oraz miesiąc po podaniu dawki przypominającej;
– immunogenność szczepionki 4CMenB – oceniano odsetek dzieci (wskaźnik seroprotekcji), u których uzyskano bakteriobójcze miano surowicy ≥5 (oceniane w teście aktywności bakteriobójczej surowicy z ludzkim dopełniaczem – hSBA) przeciwko adhezynie A meningokoka (NadA), białku wiążącemu czynnik H (fHbp) i pęcherzykom zewnętrznej błony komórkowej epidemicznego szczepu meningokoka grupy B pochodzącego z Nowej Zelandii (NZOMV);
– immunogenność pozostałych szczepionek – oznaczenia wykonywano na podstawie metody ELISA lub testu neutralizacji; oceniano odsetek dzieci, u których uzyskano zabezpieczające stężenie lub miano swoistych przeciwciał (wskaźnik seroprotekcji) wynoszące odpowiednio:

• dla błonicy ≥0,1 IU/ml,
• dla tężca ≥0,1 IU/ml,
• dla WZW typu B ≥10 mIU/ml,
• dla każdego typu poliomyelitis rozcieńczenie ≥1:8,
• dla każdego typu pneumokoka ≥0,35 µg/ml,
• dla każdego antygenu krztuśca ≥5 j. ELISA/ml;

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 558 niemowląt: 188 otrzymywało 4CMenB, 184 – paracetamol + 4CMenB, a 186 – MenC. Trzy dawki szczepienia pierwotnego otrzymało odpowiednio: 181, 179 i 177 niemowląt. W 12. miesiącu zaszczepiono 500 dzieci, a kompletną analizą objęto 470 dzieci. Okres obserwacji wynosił 13 miesięcy.

Immunogenność
W grupach 4CMenB i paracetamol + 4CMenB:
– miesiąc po podaniu trzeciej dawki 4CMenB bakteriobójcze miano surowicy ≥5 (oceniane w hSBA) przeciwko antygenom fHbp, NadA i NZOMV stwierdzono odpowiednio u 100, 99 i 75% zaszczepionych niemowląt, bez różnic między grupami;
– w 13. miesiącu życia, czyli miesiąc po podaniu dawki przypominającej 4CMenB, bakteriobójcze miano surowicy ≥5 przeciwko antygenom fHbp i NadA stwierdzono u 100% zaszczepionych dzieci, a przeciwko antygenom NZOMV u 88–89% dzieci, bez różnic między grupami.

W grupie MenC w 13. miesiącu życia, czyli miesiąc po podaniu pierwszej dawki 4CMenB, bakteriobójcze miano surowicy ≥5 przeciwko antygenom fHbp, NadA i NZOMV stwierdzono odpowiednio u: 85, 93 i 23% zaszczepionych dzieci, jednak GMT było istotnie mniejsze niż w grupach 4CMenB.

Immunogenność szczepionek stosowanych równoczasowo ze szczepionkami meningokowymi była podobna w trzech grupach, a paracetamol nie zmieniał odsetka dzieci, u których uzyskano zabezpieczające stężenie lub miano swoistych przeciwciał.

Bezpieczeństwo
Gorączkę ≥38°C w ciągu 3 dni po podaniu którejkolwiek dawki szczepienia w grupie paracetamol + 4CMenB obserwowano rzadziej niż w grupie 4CMenB, jednak częściej niż w grupie MenC (tab. 2.). Również pozostałe ogólne i miejscowe NOP w grupie paracetamol + 4CMenB obserwowano rzadziej niż w grupie 4CMenB, jednak częściej niż w grupie MenC. Najczęstszymi ogólnymi NOP były senność i rozdrażnienie, a miejscowymi – bolesność w miejscu wstrzyknięcia. Paracetamol zmniejszał też nasilenie i częstość miejscowych NOP po równoczesnym podaniu szczepionek.

Konsultacji lekarskiej z powodu gorączki wymagało jedynie kilkoro dzieci (odpowiednio: w grupie 4CMenB – 6, w grupie paracetamol + 4CMenB – 2, w grupie MenC – 4 oraz 3 po podaniu szczepionki w 12. mż.).

W grupie 4CMenB, w porównaniu z grupą MenC, częściej podawano dodatkowo paracetamol (odpowiednio po pierwszej dawce: 56 vs 18%, po drugiej dawce: 55 vs 22%, po pierwszej dawce: 36 vs 11%).

Komentarz

dr hab. n. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw., dr n. med. Agnieszka Matkowska-Kocjan
Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Co już wiadomo na ten temat?

Komentowane badanie dotyczy profilaktycznego stosowania paracetamolu wraz z nową szczepionką przeciwko meningokokom grupy B (4CMenB; Bexsero firmy Novartis), która od połowy 2014 roku jest dostępna także w Polsce. Występowanie niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP), wśród których jednym z najczęstszych jest gorączka, utrudnia upowszechnianie i akceptację szczepień w praktyce. Wyniki wcześniejszych badań, w których oceniano skuteczność różnych leków przeciwgorączkowych i przeciwbólowych w zapobieganiu gorączce poszczepiennej oraz innym NOP u niemowląt, były niejednoznaczne. W przeszłości wykazano niekorzystny wpływ paracetamolu podawanego w okresie szczepienia podstawowego na immunogenność stosowanych szczepionek w odniesieniu do wytwarzania przeciwciał przeciwko komponencie szczepionki przeciwkrztuścowej, a dokładnie hemaglutynininie włókienkowej (FHA), co w aspekcie zanikającej z czasem odporności jest niekorzystne. Wiadomo, że zjawisko to dotyczyło szczepień podstawowych realizowanych w okresie niemowlęcym, ale nie obserwowano go po podaniu dawek przypominających w 2. roku życia.

W badaniach eksperymentalnych na zwierzętach wykazano niekorzystną interferencję ibuprofenu ze zdolnością do prezentacji antygenów przez komórki dendrytyczne, odgrywające kluczową rolę w rozwoju pierwotnej odpowiedzi immunologicznej. Negatywny wpływ powszechnie stosowanych leków przeciwgorączkowych na przekazywanie sygnałów przez limfocyty B oraz wytwarzanie przeciwciał wykazano również w badaniach na liniach ludzkich komórek.

W 2009 roku, ze względu na konkurencję dwóch skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom, powszechnie komentowano doniesienie Prymuli i wsp. (autorzy komentowanego artykułu), z którego wynikało, że paracetamol zmniejsza odpowiedź poszczepienną wobec niektórych antygenów szczepionkowych (w tym typów pneumokoków zawartych w PCV-10). Na podstawie tego artykułu upowszechnił się pogląd, aby nie zalecać rutynowego stosowania leków przeciwgorączkowych w profilaktyce gorączki związanej ze szczepieniami.

Wiadomo, że odczyny gorączkowe po jednoczesnym podaniu szczepionki Bexsero oraz szczepionki Infanrix Hexa i Prevenar 13 występują częściej (nawet u 70–80% dzieci w wieku <2 lat) niż po podaniu samej szczepionki Bexsero. Profil bezpieczeństwa Bexsero jest podobny jak po jednoczesnym podaniu szczepionek Infanrix Hexa i Prevenar 13.

Pomimo częstszego występowania odczynów gorączkowych po podaniu tych 3 szczepionek w trakcie jednej wizyty, według producenta nie wykazano jednak, że takie postępowanie istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia drgawek gorączkowych w jakimkolwiek okresie po szczepieniu, a także że wymaga dodatkowej konsultacji lekarskiej.

Czego jeszcze nie wiadomo?

Ze względu na epidemiologię i ryzyko zachorowania we wczesnym niemowlęctwie nie można zrezygnować ani odwlekać podania żadnej z wymienionych szczepionek. Przeprowadzenie badania klinicznego dotyczącego oceny wpływu profilaktyki przeciwgorączkowej na immunogenność i częstość występowania NOP po podaniu nowatorskiej szczepionki 4CMenB jest więc w pełni uzasadnione.

Bardzo ważnym aspektem badania była ocena wpływu leków przeciwgorączkowych na czas utrzymywania się stężeń przeciwciał przeciwko meningokokom B zabezpieczających przed zachorowaniem, co w przypadku szczepionek przeciwko zakażeniom wywołanym przez grupę serologiczną C miało duże znaczenie i zrodziło konieczność zalecania dodatkowej dawki szczepionki w okresie poniemowlęcym.

Co nowego wnosi badanie?

W badaniu wykazano, że paracetamol nie wpływa na immunogenność szczepionki Bexsero, a jednocześnie istotnie zmniejsza częstość występowania odczynów gorączkowych u niemowląt w pierwszych dniach po podaniu szczepionki. Dotyczyło to również innych szczepionek podawanych pacjentom zgodnie z protokołem komentowanego badania, co jest nowością. W badaniu potwierdzono także, że Bexsero częściej wywołuje łagodne działania niepożądane w porównaniu z innymi szczepionkami podawanymi w ramach realizacji programu szczepień ochronnych u niemowląt. W związku z tym obserwowane efekty jednoczesnego stosowania paracetamolu, jako interwencji zmniejszającej częstość tych powikłań, nabierają szczególnego znaczenia.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Brak zaślepienia badania oraz możliwość indywidualnej zmiany interwencji terapeutycznej przez jego uczestników (pacjenci pierwotnie zakwalifikowani do grup bez paracetamolu mogli go zastosować w przypadku wystąpienia gorączki) można postrzegać jako niedoskonałość metodyczną. Należy jednak zwrócić uwagę na fakt, że zastosowanie podwójnie ślepej próby w przypadku szczepień ochronnych u zdrowych niemowląt znacznie utrudniłoby realizację tego badania, a przede wszystkim byłoby wątpliwe ze względów etycznych. Z tego samego powodu uzasadnione jest dopuszczenie możliwości stosowania paracetamolu u gorączkujących niemowląt zakwalifikowanych do grup bez paracetamolu. Uwzględniając dużą liczbę uczestników badania i jego metodykę, należy uznać, że mimo wymienionych zastrzeżeń wyniki komentowanego badania są wiarygodne.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Leki przeciwgorączkowe nie zapobiegają gorączce poszczepiennej, dlatego nadal nie zaleca się ich rutynowego stosowania jednocześnie ze szczepieniem w celu zmniejszenia ryzyka NOP. Stanowiska tego zapewne nie zmieni również oczekiwana publikacja o wpływie rutynowego stosowania paracetamolu i ibuprofenu na immunogenność szczepionki Prevenar 13. W celu zmniejszenia ryzyka odczynów poszczepiennych szczepionkę Bexsero można podać na dodatkowej wizycie tylko z jedną szczepionką dodatkową. Taki sposób postępowania, czyli więcej wizyt szczepiennych (co 2 tygodnie, 3 dodatkowe wizyty), stosuje wielu pediatrów w Niemczech. Na pierwszej wizycie szczepiennej (>6. tż.) dziecko otrzymuje 2 szczepionki (Prevenar 13 + szczepionkę przeciwko rotawirusom), a dwa tygodnie później – kolejne 2 (Infanrix Hexa + Bexsero).

Wyniki badania mają znaczenie dla praktyki klinicznej. Pozwalają na zalecanie paracetamolu w przypadku pojawienia się gorączki poszczepiennej u dzieci, co było zawsze dopuszczalne i oczywiste, a także otwierają możliwość stosowania profilaktyki przeciwgorączkowej u niemowląt szczepionych przeciwko meningokokom grupy B. Informacje te najlepiej ujęto w treści Charakterystyki Produktu Leczniczego Bexsero, w której czytamy: „Profilaktyczne zastosowanie paracetamolu zmniejsza częstość i stopień ciężkości gorączki bez jednoczesnego wpływu na immunogenność czy to produktu Bexsero, czy też standardowych szczepionek. Nie badano wpływu na odpowiedź immunologiczną środków przeciwgorączkowych innych niż paracetamol.”

Badanie to umożliwia lekarzom elastyczne reagowanie w celu zwiększenia bezpieczeństwa szczepień. Może to mieć szczególne znaczenie w przypadku wystąpienia odczynów gorączkowych po wcześniejszym szczepieniu. Biorąc pod uwagę profil zakażeń meningokokowych w Polsce (w latach 2009–2011 meningokoki grupy B odpowiadały za 59,7% przypadków inwazyjnej choroby meningokokowej [IChM], grupy C – 37,8%, grupy Y – 1,6%, a grupy W-135 – 0,9%), szczepienie przeciwko meningokokom grupy B uważamy za bardzo ważne i potrzebne. W 2013 roku meningokoki grupy B wywołały aż 71% wszystkich zakażeń meningokokowych! Szczepienia przeciwko meningokokom grupy B w połączeniu z dotychczas dostępnymi szczepionkami przeciwko typom serologicznym grupy A, C, W135 i Y dają możliwość kompleksowej i praktycznie pełnej ochrony przeciwko wszystkim zakażeniom meningokokowym aktualnie występującym w naszym kraju. Szczepienie to jest szczególnie istotne u dzieci <2. roku życia, wśród których meningokoki grupy B odpowiadają za 82,6% wszystkich przypadków IChM.