Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
Jestem lekarzem Jestem pacjentem

Trening układu immunologicznego? Dyskusja o możliwych nieswoistych korzyściach ze szczepienia BCG

05.04.2017
prof. dr hab. n. med. Krzysztof Zeman, dr n. med. Jacek Mrukowicz

SPECJALNIE dla „Medycyny Praktycznej – Szczepień”

prof. dr hab. n. med. Krzysztof Zeman
Kierownik Kliniki Pediatrii, Immunologii i Nefrologii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

dr n. med. Jacek Mrukowicz
Redaktor naczelny „Medycyny Praktycznej – Szczepienia”, Polski Instytut Evidence-Based Medicine w Krakowie

Układ odpornościowy człowieka wykształca precyzyjne mechanizmy rozpoznawania struktur własnych i obcych, a także posiada unikatowe zdolności uczenia się oraz zapamiętywania wcześniejszego kontaktu z antygenami. Obrona organizmu przed obcymi cząstkami jest wynikiem precyzyjnego współdziałania różnych mechanizmów obronnych, z których jedne są wrodzonymi (naturalnymi), a inne bardziej wyspecjalizowanymi, nabytymi procesami skierowanymi przeciwko drobnoustrojom.1

Układ immunologiczny w pigułce

Odpowiedź immunologiczna wrodzona jest ewolucyjnie starszą formą odporności niż odpowiedź nabyta. Jest szybka i dość dobrze ukierunkowana, nie inicjuje niszczenia własnych tkanek, ale nie pozostawia po sobie trwałej pamięci immunologicznej. Jedną z najważniejszych cech odporności wrodzonej jest zdolność do odczynu zapalnego, opsonizacji i fagocytozy, która opiera się na tzw. przeciwciałach naturalnych, układzie properdyny i dopełniacza, obecności naturalnych komórek cytotoksycznych (natural killers – NK), komórek dendrytycznych oraz układach komórek żernych (monocyty, makrofagi, neutrofile).2 Komórki te posiadają tzw. receptory rozpoznające wzorce (patterns recognizing receptors – PRR) zdolne do wiązania się z odpowiednimi strukturami (wzorcami) molekularnymi drobnoustrojów (pathogen-associated molecular patterns – PAMP), takimi jak lipopolisacharydy, peptydoglikany, zymosan, białka wstrząsu cieplnego, sekwencje niemetylowanego DNA, jedno- lub dwuniciowe fragmenty RNA. Podstawowe rodziny PRR to receptory: Toll-podobne (TLRs), NOD-podobne (tzn. podobne do domeny oligomeryzacyjnej wiążącej nukleotyd [nucleotide oligomerization domain] – NLRs), lektynopodobne typu C (C-type lectin-like – CLRs) oraz RIG-I-podobne (retinoic acid-inducible gene-I – RLRs). Po selektywnym związaniu PAMP receptory PRR przekazują do wnętrza komórki sygnały aktywujące; zwykle dochodzi do aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB i zwiększenia ekspresji genów kodujących cytokiny prozapalne oraz szybkiej indukcji odpowiedzi immunologicznej.2,3
Odporność wrodzona zwykle przeważa do czasu nabycia doświadczenia immunologicznego przez system obronny. Wtedy to mechanizmy odporności wrodzonej zostają wzmocnione przez bardzo skuteczną nabytą (swoistą) odpowiedź immunologiczną. Jej pełny rozwój w trakcie odpowiedzi immunologicznej wymaga określonego czasu – prawdopodobnie dzięki temu zwraca się bardzo precyzyjnie przeciwko określonemu intruzowi i wytwarza pamięć immunologiczną. Odporność nabyta jest złożoną sekwencją zdarzeń obejmujących prezentację antygenów limfocytom T CD4 oraz stymulację mechanizmów humoralnych i komórkowych. W fazie wykonawczej wytworzone nowe komórki odpowiadają na antygen – limfocyt B wytwarza swoiste przeciwciała, a limfocyt T łączy się z antygenem poprzez swoiste receptory i uwalnia cytokiny.3
Fizjologia szczepień bazuje właśnie na takich mechanizmach odporności nabytej. Bezpieczna i kontrolowana pierwsza aktywacja limfocytów, a następnie – w ciągu kilkunastu dni do kilku tygodni – swoista pamięć immunologiczna wytwarza system, który następnie będzie chronić zaszczepiony organizm przed wtórnym zakażeniem drobnoustrojem, przeciwko któremu skierowana jest dana szczepionka.4

„Pamięć” odporności wrodzonej

W ostatnim czasie ukazało się wiele nowych doniesień naukowych, które pozwoliły na powolną chozmianę paradygmatu, że układ odporności wrodzonej nie może wytworzyć pamięci immunologicznej. Zwrócono uwagę na coraz częściej opisywane i ważne dla funkcjowania naszej odporności zjawisko tzw. treningu/przeszkolenia układu odpornościowego rozwijające się pod wpływem różnych czynników stymulujących.5 Głównymi komórkami układu odporności wrodzonej, które przechodzą taki „trening”, są makrofagi i monocyty. Udowodniono, że między innymi szczepienie BCG – poprzez sygnały z receptorów NOD2-podobnych – indukuje epigenetyczne przeprogramowanie tych komórek, prowadząc do ich aktywacji, zmian stanu metabolicznego i wydajniejszej produkcji cytokin.6 Indukcja takiej „przeszkolonej” odpowiedzi immunologicznej ma zapewnić lepszą odpowiedź zapalną i utworzenie pewnego rodzaju pamięci immunologicznej, co z kolei pozwala na wczesne budowanie odporności na reinfekcję.7 Są więc teoretyczne i laboratoryjne przesłanki, aby postulować także nieswoisty efekt ochronny szczepienia BCG (tzn. niezwiązany z redukcją zachorowań na gruźlicę).

Nieswoisty efekt ochronny BCG

Kraje rozwijające się – badania obserwacyjne i z randomizacją

Nieswoisty efekt ochronny BCG u niemowląt i małych dzieci rzeczywiście zaobserwowano w kilku badaniach klinicznych przeprowadzonych w krajach rozwijających się, a zdaniem wielu ekspertów zajmujących się tym tematem, można go wytłumaczyć omówionym krótko powyżej „treningiem” komórek układu odporności wrodzonej.8
Wyniki badań – zarówno obserwacyjnych, jak i z randomizacją – przeprowadzonych w krajach rozwijających się wśród dzieci zamieszkujących regiony o niskim statusie ekonomicznym i dużej umieralności wskazują, że szczepienie BCG we wczesnym okresie życia oprócz celowanego działania chroniącego przed zachorowaniem na gruźlicę (zwłaszcza prosówkową i gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) wywołuje także działanie nieswoiste mierzone redukcją wskaźników umieralności, zachorowalności, hospitalizacji, a także zmniejszeniem ryzyka wystąpienia nowotworów, chorób alergicznych oraz zakażeń dolnych dróg oddechowych.9-13 Podobne obserwacje w populacji dzieci z krajów rozwijających się wskazują na ochronny, nieswoisty efekt także innych szczepionek „żywych” (głównie przeciwko odrze, śwince i różyczce [MMR]), jak i suplementacji witaminy A w najwcześniejszym okresie życia.14

Kraje rozwinięte – badania obserwacyjne

Interesujący jest fakt, że nieswoisty efekt ochronny BCG zaobserwowano także w opublikowanych w minionym roku badaniach kohortowych przeprowadzonych w krajach rozwiniętych, między innymi w Hiszpanii i Danii.15,16
Naukowcy hiszpańscy, korzystając z narodowego rejestru hospitalizacji, ocenili retrospektywnie 464 611 przypadków dzieci leczonych w szpitalach w ciągu 20 lat. Badacze zaobserwowali, że dzieci szczepione po urodzeniu BCG były istotnie rzadziej hospitalizowane z powodu infekcyjnych zapaleń układu oddechowego lub posocznicy, w porównaniu z dziećmi, których nie zaszczepiono przeciwko gruźlicy (ryzyko względne mniejsze o 41,4% [95% CI: 40,3–42,5]).15 Analizą objęto populację do 15. roku życia, a ocenę przeprowadzono także w podgrupach w różnym okresie życia od momentu szczepienia.
Z kolei badacze duńscy objęli analizą kohortę 5316 osób, które obserwowano od urodzenia przez średnio 31 lat (p. Szczepienie BCG mogło zmniejszyć ogólną umieralność – przyp. red.). Zauważono, że szczepienie przeciwko ospie prawdziwej i gruźlicy (BCG) przeprowadzone w dzieciństwie, w porównaniu z brakiem takiej intrewencji, było w całym okresie obserwacji związane z mniejszą umieralnością ogólną niezależną od swoistej ochrony (ryzyko względne mniejsze o 46% [95% CI: 19–64]), przy czym umieralność z powodu samobójstw, wypadków komunikacyjnych i zabójstw nie różniła się w obu grupach (co czyni związek redukcji umieralności z BCG bardziej prawdopodobnym).16
Badania obserwacyjne (w tym kohortowe, a w jeszcze większym stopniu kliniczno-kontrolne) są bardzo podatne na wpływ wielu zmiennych pociągających za są błędy systematyczne, których nie sposób całkowicie wyeliminować (chodzi zwłaszcza o nieznane czynniki zakłócające i rokownicze), co komplikuje intepretację danych i wyciąganie wniosków oraz przyczynia się zazwyczaj do przeszacownia wielkości ocenianego efektu. Zgodnie z hierarchią wiarygodności danych naukowych, w ocenie skuteczności interwencji leczniczych i profilaktycznych wyżej stoją prawidłowo zaplanowane i przeprowadzone badania z randomizacją. W związku z tym w 2014 roku komitet ekspertów SAGE, powołany przez Światową Organizację Zdrowia, wydał zalecenia, aby w celu rzetelnej oceny korzystnych i ewentualnych niekorzystnych nieswoistych efektów działania szczepionek przeprowadzić więcej badań z randomizacją, zwłaszcza w krajach rozwiniętych.17

Danish Calmette Study – pierwsze badanie z randomizacją

W numerze „Medycyny Praktycznej – Szczepienia” 4/2016 omówiono najnowsze wyniki pierwszego, dużego badania z randomizacją, które zaplanowano w celu weryfikacji hipotezy o nieswoistych efektach BCG w populacji dzieci zamieszkujących w kraju rozwiniętym (p. Czy szczepienie BCG w ciągu pierwszych 7 dni życia zmniejsza ryzyko hospitalizacji we wczesnym okresie życia dziecka? – przyp. red.).18 Badanie przeprowadzono w Danii, a objęto nim populację 4262 niemowląt, które obserwowano do 15. miesiąca życia, czyli do wieku, gdy w ramach duńskiego progamu szczepień otrzymują pierwszą dawkę MMR. Taka długość obserwacji wynikała z faktu, że MMR również może wywierać nieswoisty efekt zdrowotny. Omówiona publikacja jest jedną z kilku jakie zaplanowano w celu podsumowania wyników badania Danish Calmette Study19 i poświęcono ją głównemu punktowi końcowemu – hospitalizacji ogólnej. W innych opublikowanych artykułach, również w tym roku, autorzy ocenili wpływ BCG na ryzyko wystąpienia chorób infekcyjnych (zgłaszanych przez rodziców), tempo wzrastania i rozwój psychomotoryczny małych dzieci.20-22 Na publikację czeka jeszcze podsumowanie wpływu na ryzyko chorób alergicznych.

Metodyka

Badanie zostało rzetelnie zaplanowane i przeprowadzone, co zwiększa wiarygodność uzyskanych wyników, a jego niewątpliwym atutem jest – oprócz randomizacji – względnie duża populacja dzieci pochodzących z 3 różnych ośrodków. Niestety autorzy nie mogli zastosować placebo oraz podwójnie ślepej próby, bo trudno ukryć miejscowy odczyn oraz ewolucję zmiany po szczepieniu BCG i następową bliznę, co mogło wpłynąć na ocenę niektórych punktów końcowych (np. łatwiejsze podejmowanie decyzji o hospitalizacji i/lub bardziej krytyczną ocenę rozwoju neurologicznego u dzieci zaszczepionych BCG, zwłaszcza wcześniaków).

Wyniki i… koniec nadziei?

Autorzy generalnie nie potwierdzili nieswoistego wpływu BCG w ciągu pierwszych 15 miesięcy życia na wskaźnik hospitalizacji ogólnej wśród badanych dzieci,18 podobnie jak wpływu na ryzyko chorób infekcyjnych,20 tempo wzrastania21 oraz – co akurat bardzo ważne – niekorzystnego wpływu na rozwój psychomotoryczny niemowląt22. Czy zatem to ostateczny koniec nadziei na dodatkowe korzystne, nieswoiste efekty szczepionki BCG w populacji dzieci krajów rozwiniętych, takich jak kraje Unii Europejskiej?
Jeszcze nie, choć dotychczasowe podsumowanie badania Danish Calmette Study nakazuje ostudzić entuzjazm rozbudzony przez wspomniane powyżej wyniki badań obserwacyjnych i wcześniejsze doniesienia z rozwijających się krajów Afryki i Azji Południowej. Jeśli ten nieswoisty efekt ochronny rzeczywiście istnieje, to prawdopodobnie jest mniejszy niż się do tej pory wydawało. Dlaczego zatem autorzy Danish Calemette Study mogli go przeoczyć?
Po pierwsze, okres obserwacji obejmował jedynie 15 pierwszych miesięcy życia dzieci, był więc znacznie krótszy niż w przytaczanych powyżej badaniach obserwacyjnych z Hiszpanii i Danii.15,16 Ryzyko infekcyjnych zapaleń dróg oddechowych znacznie się zwiększa, gdy małe dziecko zaczyna uczęszczać do żłobka lub przedszkola. W hiszpańskim badaniu kohortowym rzeczywiście nieswoisty efekt ochronny BCG wobec hospitalizacji z tego powodu zwiększał się wraz z wiekiem dzieci (najmniejszy u niemowląt: ryzyko względne mniejsze o 32,4% [95% CI: 30,9–33,9], a największy u dzieci >10. rż.: ryzyko względne mniejsze o 69,6% [95% CI: 63,3–75]).15
Po drugie, autorzy analizowali wszystkie hospitalizacje bez względu na ich przyczynę, a nie tylko te związane z cięższymi zakażeniami (w 2 ośrodkach za hospitalizację uznawano także krótki pobyt na szpitalnym oddziale ratunkowym [SOR]). Zaskakująca jest bardzo duża liczba hospitalizacji w obu grupach (p. tab., Czy szczepienie BCG w ciągu pierwszych 7 dni życia zmniejsza ryzyko hospitalizacji we wczesnym okresie życia dziecka? – przyp. red.), która aż o 50% przekroczyła oczekiwania samych autorów. Łatwy dostęp do leczenia szpitalnego w systemie opieki bezpłatnej, czujność rodziców i niski próg podejmowania decyzji o hospitalizacji przez lekarzy sprawiają, że tak zdefiniowany punkt końcowy mógł być za mało swoisty (precyzyjny), aby wykryć rzeczywisty efekt BCG. Za takim wytłumaczeniem może przemawiać fakt, że w 1 z 3 ośrodków (ośrodek 3. [p. tab., Czy szczepienie BCG w ciągu pierwszych 7 dni życia zmniejsza ryzyko hospitalizacji we wczesnym okresie życia dziecka? – przyp. red.]), w którym krótkotrwałego pobytu na SOR nie uznawano za hospitalizację, zaobserwowano tendencję do mniejszej liczby przyjęć do szpitala w grupie dzieci zaszczepionych BCG. Z kolei w obu cytowanych powyżej badaniach kohortowych – hiszpańskim15 i duńskim16 – punkty końcowe zdefiniowano precyzyjniej, a dotyczyły one cięższych stanów klinicznych. W Danish Calmette Study informacje o epizodach chorób infekcyjnych zbierano na podstawie wywiadu od rodziców, a ich rozpoznanie nie zawsze potwierdzali lekarze, co również mogło mieć wpływ na uzyskany wynik.19
Po trzecie, autorzy niektórych badań sugerowali, że nieswoisty efekt BCG u małych dzieci może zależeć od tego, czy matka dziecka była szczepiona przeciwko gruźlicy (lub miała inny kontakt z prątkiem).23-25 Szczepienie BCG przeszło jedynie nieco ponad 17% kobiet, których dzieci uczestniczyły w Danish Calmette Study (z powodu małej zapadalności na gruźlicę w Danii przeciwko BCG nie szczepi się od 1980 r. ). W tak wyodrębnionej podgrupie autorzy rzeczywiście zaobserwowali wśród dzieci zaszczepionych BCG mniejszą liczbę hospitalizacji (jednak różnica nie osiągnęła istotności statystycznej)18 i chorób infekcyjnych (w tym przypadku statystycznie istotną, ale tylko w pierwszych 3 mż. [ryzyko względne mniejsze o 38%; 95% CI: 2–61]).20 Analiza ta nie miała jednak wystarczającej mocy, aby wykryć efekt mniejszy niż zakładany dla całej populacji ponad 4000 dzieci uczestniczących w badaniu (czyli w przypadku chorób infekcyjnych różnicy między grupami mniejszej niż 22%).26 Większość wcześniejszych badań, w których wykazano korzystny nieswoisty efekt BCG, przeprowadzono w populacjach powszechnie szczepionych przeciwko gruźlicy (aktualnie lub w przeszłości)15,16 oraz mających częsty kontakt z prątkami w środowisku (pas zwrotnikowy Afryki, Azja Południowa).9-13

Czekając na werdykt

Kolejne badanie z randomizacją, które ma ocenić wpływ szczepienia BCG po urodzeniu na ryzyko chorób infekcyjnych i alergicznych u dzieci, toczy się aktualnie w Australii (cytowanie za Kjargaardem26). Miejmy nadzieję, że po opublikowaniu jego wyników będzie można już śmielej wyciągać wnioski i czynić uogólnienia dotyczące nieswoistych efektów BCG w populacji dzieci krajów rozwiniętych.
W najbliższych miesiącach powinniśmy także otrzymać wyniki innego badania z randomizacją, którym objęto noworodki w Ugandzie.27 Jego celem była ocena wpływu BCG na ryzyko zakażeń w ciągu pierwszych 6–10 tygodni życia oraz wyjaśnienie mechanizmu immunologicznego ewentualnego efektu.
Debata więc trwa i nic jeszcze nie jest przesądzone, choć Danish Calmette Study musi skłaniać do poskromienia nadmiernych oczekiwań. Z drugiej strony są także dobre wieści z tego badania, bo nie potwierdzono hipotez o negatywnym nieswoistym wpływie szczepienia BCG noworodków urodzonych o czasie na ich wzrastanie i rozwój psychomotoryczny w pierwszych 15 miesiącach życia.

Piśmiennictwo:

1. Tchórzewski H.: Układ odpornościowy. W: Zeman K (red.): Niedobory odporności u dzieci. Warszawa, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2002: 16–22
2. Blok B.A., Arts R.J., van Crevel R. i wsp.: Trained innate immunity as underlying mechanism for the long-term, nonspecific effects of vaccines. J. Leukocyte Biol., 2016; 98: 347–356
3. Zeman K., Paśnik J.: Immunologia. W: Fal A.M. (red.): Alergia, choroby alergiczne astma. T. 1. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2010: 35–56
4. Chang J.T., Wherry E.J., Goldrath A.W.: Molecular regulation of effector and memory T cell differentiation. Nat. Immunol., 2014; 15: 1104–1115
5. Lerm M., Netea M.G.: Trained immunity: a new avenue for tuberculosis vaccine development. J. Int. Med., 2016; 279: 337–346
6. van der Meer J.W., Joosten L.A., Riksen N. i wsp.: Trained immunity: a smart way to enhance innate immune defence. Mol. Immunol., 2015; 68: 40–44
7. Netea M.G., Crevel R.: BCG-induced protection: Effects on innate immune memory. Semin Immunol., 2014; 26: 512–517
8. Shann F.: Nonspecific effects of vaccines and the reduction of mortality in children. Clin. Ther., 2013; 35: 109–114
9. Aaby P., Roth A., Ravn H. i wsp.: Randomized trial of BCG vaccination at birth to low-birth-weight children: beneficial nonspecific effects in the neonatal period? J. Infect. Dis., 2011; 204: 245–252
10. Biering-Sorensen S., Aaby P., Napirna B. i wsp.: Small randomized trial among low-birth-weight children of Bacillus Calmette-Guerin vaccination at first health center contact. Pediatr. Infect. Dis. J., 2012; 31: 306–308
11. Roth A., Benn C., Ravn H. i wsp.: Effect of revaccination with BCG in early childhood on mortality: randomised trial in Guinea-Bissau. BMJ, 2010; 340: c671
12. Breiman R.F., Streatfield P.K., Phelan M. i wsp.: Effect of infant immunisation on childhood mortality in rural Bangladesh: analysis of health and demographic surveillance data. Lancet, 2004; 364: 2204–2211
13. Elguero E., Simondon K.B., Vaugelade J. i wsp.: Non-specific effects of vaccination on child survival? A prospective study in Senegal. Trop. Med. Int. Health, 2005; 10: 956–960
14. Sankoh O., Welaga P., Debpuur C. i wsp.: The non-specific effects of vaccines and other childhood interventions: the contribution of INDEPTH Health and Demographic Surveillance Systems. Int. J. Epidemiol., 2014; 43: 645–653
15. deCastro M.J., Pardo-Seco J., Martinón-Torres F.: Nonspecific (heterologous) protection of neonatal BCG vaccination against hospitalization due to respiratory infection and sepsis. Clin. Infect. Dis., 2015; 60: 1611–1619
16. Rieckmann A., Villumsen M., Sorup S. i wsp.: Vaccinations against smallpox and tuberculosis are associated with better long-term survival: a Danish case-cohort study 1971–2010. Int. J. Epidemiol., 2016; doi:10.1093/ije/dyw120
17. SAGE Non-specific Effects Vaccine Working Group: Evidence based recommendations on non-specific effects of BCG, DTP-containing and measles-containing vaccines on mortality in children under 5 years of age. 2014; www.who.int
18. Stensballe L.G., Sorup S., Aaby P. i wsp.: BCG vaccination at birth and early childhood hospitalisation: a randomised clinical multicentre trial. Arch. Dis. Child., 2016, doi: 10.1136/archdischild-2016-310 760
19. Thostesen L.M., Nissen T.N., Kjargaard J. i wsp.: Bacillus Calmette-Guérin immunisation at birth and morbidity among Danish children: a prospective, randomised, clinical trial. Contemp. Clin. Trials, 2015; 42: 213–218
20. Kjargaard J., Birk N.M., Nissen T.N. i wsp.: Non-specific effect of BCG vaccination at birth on early childhood infections. A randomized, clinical multicenter trial. Pediatric Research, 2016; DOI: 10.1038/pr.2016.142
21. Kjargaard J., Stensballe L.G., Birk N.M. i wsp.: Bacillus Calmette-Guérin immune-modulation at birth: Effects on infant growth. A randomized clinical trial. Early Human Develop., 2016; 100: 49–54
22. Kjargaard J., Stensballe L.G., Birk N.M. i wsp.: Lack of a negative effect of BCG-vaccination on child psychomotor development: results from The Danish Calmette Study – a randomised clinical trial. PLoS ONE, 2016; 11: e0 154 541 (DOI: 10.1371/journal.pone.0 154 541)
23. Lalor M.K., Ben-Smith A., Gorak-Stolinska P. i wsp.: Population differences in immune responses to Bacille Calmette-Guerin vaccination in infancy. J. Infect. Dis., 2009; 199: 795–800
24. Lalor M.K., Floyd S., Gorak-Stolinska P. i wsp.: BCG vaccination induces different cytokine profiles following infant BCG vaccination in the UK and Malawi. J. Infect. Dis., 2011; 204: 1075–1085
25. Devereux G., Seaton A., Barker R.N.: In utero priming of allergen-specific helper T cells. Clin. Exp. Allergy, 2001; 31: 1686–1695
26. Kjargaard J.: Bacillus Calmette-Guérin vaccination at birth: Effects on early childhood infections, growth, and development. Dan. Med. J., 2016; 63: B5304
27. Prentice S., Webb E.L., Dockrell H.M. i wsp.: Investigating the non-specific effects of BCG vaccination on the innate immune system in Ugandan neonates: study protocol for a randomised controlled trial. Trials, 2015;16: 149 (www.trialsjournal.com)

Zadaj pytanie ekspertowi

Masz wątpliwości w zakresie szczepień? Nie wiesz jak postąpić? Wyślij pytanie, dostaniesz indywidualną odpowiedź eksperta!

Konferencje i szkolenia

Warszawa – 22 kwietnia 2017 r.: III Mazowieckie Wiosenne Spotkanie Pediatryczne, szczegółowe informacje »

Przegląd badań