Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Przewodnik leczenia bólu. Problemy związane ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych

26.07.2019
dr n. med. Anna Przeklasa-Muszyńska1, dr n. med. Grzegorz Goncerz2
1Zakład Badania i Leczenia Bólu, Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii, UJ CM w Krakowie
2Katedra Anatomii, UJ CM w Krakowie

Jak cytować: Przeklasa-Muszyńska A., Goncerz G.: Praktyka kliniczna – przewodnik leczenia bólu: problemy związane ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Med. Prakt., 2019; 4: 90-98

Skróty: ASA – kwas acetylosalicylowy, COX – cyklooksygenaza, NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, PGI2 – prostacyklina, RTG – radiogram, TXA2 – tromboksan A2

Opis przypadku

65-letnia otyła kobieta (BMI 36,9 kg/m2) zgłosiła się do poradni z bólem okolicy krzyżowej, promieniującym po stronie lewej do biodra i kolana, na który cierpi od 4 lat. Ból nasilił się 2 miesiące temu, obecnie jego natężenie w skali numerycznej (NRS) wynosi w spoczynku 4, przy chodzeniu 6–8. Ból okresowo narastał i budził chorą w nocy (zwłaszcza przed zmianą pogody). Odpowiednie ułożenie ciała łagodziło dolegliwości, ale nie znosiło ich całkowicie. Rano chora miała trudności z „rozruszaniem się”. Ponadto zgłaszała ból w nadbrzuszu i zgagę po przyjęciu leków przeciwbólowych, a także kołatanie serca. Pacjentka choruje na nadciśnienie tętnicze (leczone regularnie od 10 lat), chorobę niedokrwienną serca (od 6 lat, z zaostrzeniem przed 4 mies. wymagającym hospitalizacji, w trakcie której wykonano przezskórną interwencję wieńcową), cukrzycę typu 2 (od 10 lat, leczoną doustnym lekiem przeciwcukrzycowym) i osteoporozę.
W celu opanowania dolegliwości bólowych przyjmuje diklofenak 75 mg 2 × dz., ibuprofen 400 mg w zaostrzeniu bólu i metamizol 500 mg doraźnie. W badaniu przedmiotowym stwierdzono bolesność uciskową szyjnego i lędźwiowego odcinka kręgosłupa, ból okolicy lędźwiowej przy pochylaniu się do przodu, ograniczenie przywodzenia i odwodzenia w obu stawach biodrowych, bardziej nasilone po stronie lewej, poszerzone obrysy stawów kolanowych i ich bolesność przy ucisku, wzmożone napięcie mięśni pośladkowych i mięśnia czworogłowego uda oraz obrzęki obwodowe kończyn dolnych (do 1/3 podudzia). W trakcie badania zaobserwowano również trudności chorej z poruszaniem się.
W wykonanych badaniach obrazowych stwierdzono:
1) w rezonansie magnetycznym kręgosłupa – wielopoziomową dyskopatię w odcinku lędźwiowym
2) w radiogramie (RTG) stawów biodrowych – zmiany zwyrodnieniowe obu stawów biodrowych (bardziej zaawansowane po stronie lewej)
3) w RTG kolan – zmiany zwyrodnieniowe
4) w RTG lędźwiowego odcinka kręgosłupa – zmniejszenie gęstości kości oraz stan po nadłamaniu blaszek granicznych kręgów L2 i L3.
Chorej zaproponowano leczenie niefarmakologiczne: zabiegi rehabilitacyjne i neuromodulacyjne oraz zasugerowano zmniejszenie masy ciała; zmieniono także stosowane leki przeciwbólowe na: tramadol o kontrolowanym uwalnianiu 100 mg 2 × dz., w razie zaostrzenia bólu tramadol 37,5 mg z paracetamolem 375 mg do 4 × dz., podczas nasilenia dolegliwości dodatkowo metamizol 500 mg do 3 × dz. oraz miejscowo diklofenak w plastrze przyklejanym na 12 godzin.
Po 3 tygodniach od zmiany leczenia chora odczuła zmniejszenie dolegliwości bólowych o około 80%, zarówno w spoczynku, jak i w czasie aktywności. Regularnie przyjmuje tramadol w postaci o kontrolowanym uwalnianiu, a w „gorsze dni” – 1–2 tabletki paracetamolu i tramadol. Plaster z diklofenakiem przykleja w miejsce bolesne raz w tygodniu. Na początku terapii zgłaszała uczucie suchości w ustach i nudności, które ustąpiły po około 5 dniach. Chora zgłosiła się także do poradni leczenia otyłości.

Komentarz

Analgetyki nieopioidowe należą obecnie do najczęściej stosowanych leków. Wiele preparatów można kupić bez recepty, co przyczynia się do popularności tej grupy leków. Wykorzystuje się je do leczenia bólu ostrego i przewlekłego. Stosuje się je w monoterapii bólu o umiarkowanym natężeniu, a także jako składową analgezji multimodalnej w bólu o dużym natężeniu.1,2 Do analgetyków nieopioidowych zalicza się dużą grupę niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSLPZ), które mają różną budowę chemiczną, ale podobny mechanizm działania, oraz kilka innych leków przeciwbólowych o odmiennym mechanizmie działania, takich jak paracetamol, metamizol i nefopam.1,3
U przedstawionej chorej nie zdecydowano się na zastosowanie NSLPZ doustnie z powodu chorób współistniejących: nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej oraz dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Spośród innych możliwości terapii przeciwbólowej można było wziąć pod uwagę zastosowanie paracetamolu, metamizolu i słabego opioidu (tramadolu), a także NSLPZ miejscowo – w postaci plastra lub maści – albo silnego opioidu.
Maści i żele zawierające NSLPZ są bezpieczne i nie powodują istotnych działań niepożądanych, dlatego są powszechnie i chętnie stosowane przez chorych. W krajach Unii Europejskiej dostępnych jest wiele preparatów NSLPZ do stosowania miejscowego: żele (ketoprofen, diklofenak, piroksykam, ibuprofen, etofenamat), plastry (ketoprofen, diklofenak, flurbiprofen, piroksykam) oraz spreje (ketoprofen, etofenamat, indometacyna).4 NSLPZ stosowane miejscowo powodują lokalne złagodzenie bólu. Przenikają przez skórę i są wchłaniane przez tkankę podskórną, gdzie osiągają duże stężenie, natomiast ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych jest minimalne dzięki bardzo małemu stężeniu leku w surowicy. Niedawno opublikowana metaanaliza potwierdziła skuteczność i bezpieczeństwo miejscowego stosowania NSLPZ u chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów (p. Choroba zwyrodnieniowa stawów – leki stosowane miejscowo – przyp. red.).5

Mechanizm działania NSLPZ

NSLPZ to grupa związków o działaniu przeciwbólowym, przeciwgorączkowym i przeciwzapalnym; większość z nich hamuje także agregację płytek krwi. Główny mechanizm działania polega na hamowaniu aktywności enzymów biorących udział w przemianie kwasu arachidonowego, wpływają na szlak metaboliczny cyklooksygenezy (COX), enzymu katalizującego przemianę kwasu arachidonowego w prostaglandynę H2 (PGH2), z której powstają prostaglandyny D2, E2, F2, tromboksan A2 (TXA2) i prostacyklina (PGI2).2,6
Wyróżnia się 3 podstawowe izoenzymy COX: COX-1 (konstytutywna), COX-2 (indukowana) i COX-3 (w ośrodkowym układzie nerwowym). Przyjmuje się, że w warunkach fizjologicznych COX-1 jest głównym źródłem prostanoidów, a jej zahamowanie wiąże się z występowaniem typowych objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem NSLPZ. COX-2 znajduje się w stawach, mięśniach, tkankach zmienionych zapalnie, a także w nerkach i ośrodkowym układzie nerwowym. Zablokowanie COX-2 przez NSLPZ zmniejsza dolegliwości bólowe u chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów, z bólem pleców, bólem mięśniowo-szkieletowym czy po niewielkich urazach. Hamowanie aktywności COX jest klinicznie najważniejszym mechanizmem działania NSLPZ, a ich współczesna klasyfikacja opiera się na selektywności leków względem izoform COX. NSLPZ dzieli się na:
1) COX-1 selektywne (np. indometacyna, ketoprofen, kwas acetylosalicylowy [ASA], naproksen)
2) COX nieselektywne (np. ibuprofen)
3) COX-2 selektywne (np. celekoksyb, diklofenak, meloksykam)
4) COX-2 wysoce selektywne (etorykoksyb).
Ma to istotne znaczenie ze względu na działania niepożądane. Hamowanie aktywności COX-1 powoduje zmniejszenie wytwarzania prostaglandyn, zarówno tych nasilających proces zapalny, głównie prostaglandyny E2 (PGE2), jak i tych o działaniu ochronnym, co skutkuje m.in. uszkodzeniem błony śluzowej przewodu pokarmowego.7
Zablokowanie COX-2 daje dobry efekt przeciwzapalny, ale jednocześnie powoduje zwiększenie ryzyka zakrzepicy. Zahamowanie COX-1 w płytkach krwi prowadzi do zmniejszenia produkcji TXA2 i tym samym do zahamowania agregacji płytek, co daje ochronny efekt przeciwzakrzepowy. Klasyczne NSLPZ blokują z podobną siłą COX-2 i COX-1, więc przeciwstawne efekty częściowo się znoszą. Większe ryzyko wiąże się ze stosowaniem NSLPZ silniej blokujących COX-2.7,8

Metabolizm i interakcje NSLPZ

NSLPZ w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza i mogą wypierać z tych połączeń inne jednocześnie przyjmowane leki, na przykład doustne antykoagulanty, sole litu, fenytoinę, glikozydy nasercowe oraz pochodne sulfonylomocznika.
NSLPZ zmniejszają skuteczność wielu grup leków hipotensyjnych – diuretyków, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI) i β-blokerów. Łączne stosowanie NSLPZ z ACEI i diuretykami pętlowymi zwiększa ryzyko wystąpienia nefrotoksyczności. Rośnie ono także u chorych leczonych aminoglikozydami, zmniejsza się bowiem przesączanie kłębuszkowe, a ponadto prawdopodobne jest wystąpienie ototoksyczności. Takie ryzyko istnieje zwłaszcza u małych dzieci oraz u osób w wieku podeszłym. NSLPZ działają synergistycznie z lekami przeciwpłytkowymi, zwiększając ryzyko krwawienia.
Wchłanianie większości NSLPZ odbywa się w kwaśnym środowisku żołądka, a zmniejszenie pH soku żołądkowego w wyniku stosowania leków blokujących receptor H2 i inhibitorów pompy protonowej może osłabić ich wchłanianie. Dotyczy to również leków zobojętniających sok żołądkowy oraz żywic jonowymiennych (np. cholestyraminy). Należy zachować ostrożność u chorych przyjmujących łącznie NSLPZ i spironolakton, który hamuje włóknienie towarzyszące gojeniu uszkodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego powstałych w następstwie stosowania NSLPZ.

Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego jest zwiększone u przyjmujących NSLPZ, jeśli jednocześnie zażywają:
1) inny lek hamujący aktywność płytek krwi (np. klopidogrel)
2) inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) – leki z tej grupy hamują wychwyt zwrotny serotoniny przez płytki krwi, co upośledza ich działanie hemostatyczne
3) glikokortykosteroid.9,10 Należy zachować ostrożność w przypadku przewlekłego stosowania NSLPZ u chorych przyjmujących doustnie bisfosfonian z uwagi na możliwość zwiększenia ryzyka uszkodzenia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego.1 Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych
NSLPZ zwiększa przyjmowanie:
1) leku w dawkach większych niż zalecone przez lekarza
2) innych NSLPZ dostępnych bez recepty lub preparatów zawierających NSLPZ, a stosowanych z innych wskazań (np. choroba przeziębieniowa). W grupie dużego ryzyka skutków niepożądanych NSLPZ znajdują się osoby po zawale serca, udarze mózgu lub z nadciśnieniem tętniczym, a także osoby po 75. roku życia, chorzy na cukrzycę oraz palacze papierosów.
Przeciwwskazania do stosowania NSLPZ podano w tabeli 1.

Tabela 1. Przeciwwskazania do stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSLPZ)
nadwrażliwość na NSLPZ w wywiadzie
czynna choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicya
zapalne choroby przewodu pokarmowego
ciężkie upośledzenie czynności wątroby lub nerek
ciąża
karmienie piersią
wiek <6 lat
zaburzenia krzepnięcia krwi
a Należy zachować ostrożność u chorych z chorobą wrzodową w wywiadzie.

Działania niepożądane NSLPZ

Układ pokarmowy

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego mogą mieć charakter łagodny (dyspepsja, zgaga, uogólniony dyskomfort) lub cięższy (owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, krwawienia z przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, uszkodzenie błony śluzowej jelita cienkiego lub grubego).6,7 Częstość owrzodzeń żołądka u osób leczonych NSLPZ szacuje się na 12–30%, a owrzodzeń dwunastnicy na 2–19%. Istotne znaczenie ma wykrycie dodatkowych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia poważnych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Należą do nich: starszy wiek (do owrzodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego dochodzi u 20–40% osób starszych przyjmujących NSLPZ przez 5–7 dni7), duża dawka NSLPZ, równoczesne stosowanie 2 lub 3 leków z tej grupy, choroba wrzodowa lub krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie, jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów i/lub leków przeciwzakrzepowych oraz współistnienie innej ciężkiej choroby.1
Największe ryzyko powikłań istnieje w 1. miesiącu stosowania NSLPZ i zależy od dawki leku. Zmniejszenie ryzyka w późniejszym okresie może wynikać ze zjawiska adaptacji błony śluzowej żołądka. U większości chorych uszkodzenie błony śluzowej spowodowane przez NSLPZ jest powierzchowne i samoograniczające się. U niektórych jednak powstają owrzodzenia, których powikłaniem może być krwawienie z przewodu pokarmowego, perforacja jego ściany, a nawet zgon.
Jelito cienkie i grube także ulegają uszkodzeniu w czasie przewlekłego stosowania NSLPZ. Leki te mogą bowiem zwiększać przepuszczalność jelita cienkiego, co powoduje jego zapalenie, krwawienie i powstawanie owrzodzeń.
NSLPZ mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, najczęściej przejawiające się bezobjawowym zwiększeniem aktywności aminotransferaz we krwi. Jednym z czynników warunkujących działanie hepatotoksyczne jest duże stężenie NSLPZ w wątrobie i drogach żółciowych. Ryzyko uszkodzenia wątroby jest nawet 6-krotnie większe, gdy stosuje się jednocześnie więcej niż 1 lek z tej grupy (takie leczenie nie zwiększa efektu przeciwbólowego i przeciwzapalnego, natomiast znacznie nasila toksyczność).11

Układ krążenia

Prostanoidy w komórce śródbłonka wywierają działanie naczynioprotekcyjne i zapobiegają miażdżycy. PGI2 hamuje agregację płytek, aktywację i adhezję leukocytów oraz akumulację cholesterolu w komórkach ściany naczyniowej, a także powoduje rozszerzenie naczyń. Przeciwstawne działanie wykazuje TXA2. Wszystkie NSLPZ (nie tylko selektywne inhibitory COX-2) zaburzają – choć w różnym stopniu zależnym od selektywności – równowagę między PGI2 a tromboksanem i mogą powodować (z wyjątkiem ASA) objawy niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego.
Selektywne inhibitory COX-2 u chorych na chorobę niedokrwienną serca zwiększają ryzyko incydentów wieńcowych oraz powikłań zakrzepowo-zatorowych. 12
NSLPZ działają antyagregacyjnie na płytki krwi, dlatego zwiększają skłonność do krwawień. Należy więc unikać stosowania NSLPZ u chorych, którzy muszą przyjmować doustne antykoagulanty. Jeżeli istnieje konieczność zastosowania NSLPZ, preferuje się koksyby ze względu na mniejsze ryzyko krwawienia.
Proponowane zasady wyboru NSLPZ w zależności od ryzyka sercowo-naczyniowego i ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego przedstawiono w tabeli 2.

Nerki

Przewlekłe stosowanie NSLPZ może prowadzić do wielu powikłań ze strony nerek. W wyniku działania leków dochodzi do zmniejszenia przesączania kłębuszkowego. Obserwowano również przypadki śródmiąższowego zapalenia nerek z białkomoczem oraz aseptyczną martwicę brodawek nerkowych.13 Stosowanie NSLPZ powoduje także upośledzenie nerkowego przepływu krwi, które jest wynikiem zahamowania produkcji prostaglandyn w tym narządzie (PGI2 w korze nerki i PGE2 w rdzeniu nerki). Ponadto dochodzi do zahamowania uwalniania reniny i zaburzenia czynności cewek nerkowych. W piśmiennictwie można także znaleźć pojedyncze opisy przypadków ostrej niewydolności nerek wywołanej przez NSLPZ.
Prawdopodobne mechanizmy odpowiedzialne za powikłania w obrębie układu moczowego to: bezpośrednie uszkodzenie komórek przez metabolity leków oraz niedokrwienie rdzenia nerek z powodu zahamowania COX i wytwarzania prostaglandyn. Znanymi czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności nerek w następstwie stosowania NSLPZ są: starszy wiek, nadciśnienie tętnicze, jednoczesne stosowanie diuretyków lub ASA, współistniejąca wcześniej utajona niewydolność nerek, cukrzyca i zmniejszenie objętości osocza.
W przeciwieństwie do dobrze scharakteryzowanych ostrych działań NSLPZ na nerki działania przewlekłe są znacznie słabiej udokumentowane. Chociaż martwica brodawek nerkowych i przewlekła niewydolność nerek mogą wystąpić w czasie przewlekłego stosowania NSLPZ, to nie ma dokładnych danych na temat takiego ryzyka. Nieznana jest również częstość występowania martwicy brodawek nerkowych jako pierwotnej przyczyny schyłkowej niewydolności nerek.13 Dotychczasowe badania nie pozwoliły określić, jaki wpływ na progresję przewlekłej niewydolności nerek ma nadużywanie NSLPZ.10,13

Układ oddechowy

U około 10% chorych na astmę przyjęcie ASA lub NSLPZ wywołuje silny napad duszności. Nadwrażliwość na ASA i inne NSLPZ współistniejąca z przewlekłą chorobą dróg oddechowych – górnych (nieżyt nosa i zatok przynosowych oraz polipy nosa) lub dolnych (astma) nosi obecnie nazwę choroby dróg oddechowych zaostrzanej przez NSLPZ (NSAIDs-exacerbated respiratory disease – NERD). Uważa się, że istotą NERD nie jest nadwrażliwość na lek, lecz przewlekłe zapalenie błony śluzowej dróg oddechowych; przyjęcie NSLPZ tylko zaostrza objawy choroby. Dzieje się to wskutek zahamowania COX-1 z następczym zmniejszeniem wytwarzania ochronnej PGE2.14

Ośrodkowy układ nerwowy

U chorych stosujących NSLPZ mogą wystąpić zawroty głowy, upośledzenie słuchu i – szczególnie u osób starszych – zaburzenia percepcji.

Tabela 2. Proponowane zasady wyboru NSLPZ do przewlekłego stosowania w chorobie zwyrodnieniowej stawów w zależności od ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego i ryzyka sercowo-naczyniowego
Ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego Ryzyko sercowo-naczyniowe
małe duże
małe dowolny niewybiórczy NSLPZ naproksena albo celekoksybb
duże celekoksybc± IPP naproksena + IPP albo celekoksybb + IPP
jeśli to możliwe – unikać stosowania NSLPZ
a nie stosować u chorych przyjmujących przewlekle kwas acetylosalicylowy
b w dawce 200 mg 1 × dz.
c ew. etorykoksyb 30 mg/d
IPP – inhibitor pompy protonowej, NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne
na podstawie: Mosleh W., Farkouh M.E., Pol. Arch. Med. Wewn., 2016; 126: 68–75, zmodyfikowane

Piśmiennictwo:

1. Dobrogowski J., Wordliczek J., Woroń J., red.: Farmakoterapia bólu. Poznań, Termedia Wydawnictwa Medyczne, 2014
2. Wordliczek J., Dobrogowski J., red.: Leczenie bólu. Warszawa, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2017
3. Malec-Milewska M., Woroń J., red.: Kompendium leczenia bólu. Wyd. 3 popr. Warszawa, Medical Education, 2017
4. Solomon D.H., Gurwitz J.H.: Toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the elderly: is advanced age a risk factor? Am. J. Med., 1997; 102: 208–215
5. Zeng C., Wei J., Persson M.S.M. i wsp.: Relative efficacy and safety of topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis: a systematic review and network metaanalysis of randomised controlled trials and observational studies. Br. J. Sports Med., 2018; 52: 642–650
6. Andrade S.E., Martinez C., Walker A.M.: Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J. Clin. Epidemiol., 1998, 51: 1357–1365
7. Bhala N., Emberson J., Merhi A. i wsp.; Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration: Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet, 2013; 382: 769–777
8. Woroń J.: Racjonalne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych w terapii bólu. www.mp.pl/bol/wytyczne/90 989,racjonalne-stosowanie-niesteroidowych-lekow-przeciwzapalnych-w-terapii-bolu
9. Woroń J., Wordliczek J., Dobrogowski J.: Porównanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Med. Dypl., 2011; 6: 55–63
10. Woroń J., Porębski G., Filipczak-Bryniarska I. i wsp.: Monitorowanie niepożądanych działań leków stosowanych w farmakoterapii bólu. Probl. Ter. Monitorowanej, 2008; 19: 17–22
11. Rubenstein J.H., Laine L.: Systematic review: the hepatotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004; 20: 373–380
12. Lindhardsen J., Gislason G.H., Jacobsen S. i wsp.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Ann. Rheum. Dis., 2014; 73: 1515–1521
13. Delzell E., Shapiro S.: A review of epidemiologic studies of nonnarcotic analgesic and chronic renal disease. Medicine, 1998; 77: 102–121
14. Kowalski M.L., Agache I., Bavbek S. i wsp.: Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD) – a EAACI position paper. Allergy, 2019; 74: 28–39

Zobacz także

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Patronat

Partnerem serwisu jest

Materiał sponsora