Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Przewodnik leczenia bólu. Farmakoterapia wielolekowa bólu przewlekłego

13.03.2020
dr hab. n. med. Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Jak cytować: Kotlińska-Lemieszek A.: Praktyka kliniczna – przewodnik leczenia bólu. Farmakoterapia wielolekowa bólu przewlekłego – jakie analgetyki i koanalgetyki warto ze sobą łączyć, a jakich połączeń należy unikać. Med. Prakt., 2019; 11: 110–120

Skróty: AIDS (acquired immune deficiency syndrome) – zespół nabytego upośledzenia odporności, COX – cyklooksygenaza, CYP1A2 – izoenzym 1A2 cytochromu p450, EFIC – European Pain Federation, GKS – glikokortykosteroid(y), NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, WHO – World Health Organization

Wprowadzenie

Ból jest objawem o złożonej etiopatogenezie i towarzyszy wielu chorobom przewlekłym.1 Optymalne leczenie bólu przewlekłego opiera się na terapii multimodalnej, obejmującej farmakoterapię, rehabilitację medyczną, psychoterapię, neuromodulację oraz metody zabiegowe i chirurgiczne. W każdym przypadku, jeżeli istnieje taka możliwość, należy jednocześnie z postępowaniem objawowym zastosować leczenie przyczynowe. Leczenie farmakologiczne musi być poprzedzone szczegółową oceną bólu – jego etiologii, natężenia, charakterystyki czasowej, czynników, które go wywołują i nasilają, wpływu bólu na aktywność i funkcjonowanie pacjentów oraz odpowiedzi na dotychczasowe próby leczenia.

Podstawowe zasady farmakoterapii bólu

Podejmując leczenie bólu, należy przestrzegać następujących zasad:
1) dobór leku (lub leków) musi się opierać na ustaleniu przyczyny i zrozumieniu patomechanizmu bólu
2) terapię należy rozpocząć od małych dawek, uwzględniających wiek chorego oraz wydolność nerek i wątroby
3) dawkę leku (leków) należy ostrożnie dostosowywać pod kontrolą efektu działania
4) obok leku (leków) stosowanych regularnie należy zalecić lek do stosowania doraźnego, określając wielkość dawki jednorazowej, odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami dodatkowymi (jeśli zachodzi potrzeba ich powtórzenia) i maksymalną ich liczbę na dobę
5) leki powinno się podawać drogą najbardziej dogodną dla chorego i w prosty sposób
6) należy uważnie ocenić skuteczność nowo wprowadzonego leku, monitorując jego działanie do czasu wystąpienia pełnego efektu (tj. doby w przypadku większości opioidów podawanych doustnie i podskórnie [z wyjątkiem metadonu], 3–6 dni w przypadku preparatów przezskórnych buprenorfiny i fentanylu)
7) jeżeli zastosowane leczenie nie przynosi zadowalającego efektu przeciwbólowego, można rozważyć leczenie skojarzone i dodać do już stosowanego leku kolejny lek przeciwbólowy lub koanalgetyczny o innym mechanizmie działania i odmiennym profilu potencjalnych działań niepożądanych
8) w szczególnych rodzajach bólu, na przykład w bólu neuropatycznym, przed lekami przeciwbólowymi lub równocześnie z nimi należy zastosować leki koanalgetyczne (tab. 1)
9) należy dążyć do stosowania jak najmniejszej liczby leków podawanych w jak najmniejszych, ale skutecznych dawkach
10) należy planowo wprowadzać tylko jeden nowy lek w danym dniu (kolejny można dodać po 1–3 dniach), co pozwala na niezależną ocenę jego skuteczności i w razie niekorzystnego działania na jego odstawienie
11) jeżeli jeden lek z danej grupy okazuje się nieskuteczny i/lub jest źle tolerowany, można podjąć próbę leczenia innym lekiem o podobnym działaniu, gdy są takie wskazania (np. jeżeli zastosowanie gabapentyny u chorego z bólem neuropatycznym nie przynosi efektu, można podjąć próbę leczenia pregabaliną)
12) nie należy stosować więcej niż jednego leku z tej samej grupy farmakologicznej i o takim samym mechanizmie działania, poza szczególnymi sytuacjami (np. dopuszcza się leczenie skojarzone dwoma silnymi opioidami, jeśli jest to uzasadnione)
13) w przypadku rozpoczynania leczenia większością leków przeciwbólowych konieczne jest profilaktyczne zastosowanie leków zapobiegających skutkom niepożądanym:
   a) inhibitorów pompy protonowej wraz z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSLPZ)
   b) leków przeciwwymiotnych w pierwszych dniach terapii opioidami
   c) leków przeczyszczających przez cały okres leczenia opioidami.

Tabela 1. Podstawowe leki koanalgetyczne (z uwzględnieniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych) i ich zastosowanie w leczeniu bólu
Leki koanalgetyczneWskazanie (rodzaj bólu)
niesteroidowe leki przeciwzapalneból mięśniowo-szkieletowy o różnej etiologii, ból przebiegający ze stanem zapalnym, w uzupełnieniu opioidów w przypadku bólu trudnego do leczenia
leki zwiotczające mięśnie szkieletoweból spowodowany spastycznym napięciem mięśni
glikokortykosteroidy ból z silnym komponentem zapalnym oporny na inne sposoby leczenia, ból spowodowany uciskiem na nerwy rdzeniowe, sploty nerwowe i rdzeń kręgowy, ból głowy spowodowany zwiększonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym
gabapentyna
pregabalina
amitryptylina
duloksetyna
ból neuropatyczny
butylobromek hioscyny
drotaweryna
ból trzewny kolkowy

Dobór leków przeciwbólowych musi uwzględniać choroby współistniejące, aby uniknąć interakcji z lekami, które chory przyjmuje z ich powodu, oraz niekorzystnego wpływu leków przeciwbólowych na ich przebieg (np. u chorych na padaczkę nie należy stosować tramadolu, ponieważ istotnie obniża on próg drgawkowy i może spowodować wystąpienie napadu padaczki; tab. 2).

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania podstawowych leków koanalgetycznych u dorosłych
Leki koanalgetyczneDawki początkowe, zakres dawek i proponowany sposób miareczkowaniaaZalecenia w niewydolności nerekZalecenia w niewydolności wątrobyZalecenia w innych wybranych chorobach
niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSLPZ)diklofenak 100–150 mg/d
ibuprofen 200–1200 mg/d
ketoprofen 50–200 mg/d
naproksen 250–500 mg/d (maks. 1000 mg/d)
przeciwwskazane przeciwwskazane przeciwwskazane: choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, wrzodziejące zapalenie jelit, choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i tętnic mózgowych, krwawienia, zaburzenia krzepnięcia, zastoinowa niewydolność serca (II–IV klasa NYHA), nadwrażliwość na NSLPZ w wywiadzie stosuj ostrożnie: nadciśnienie tętnicze
amitryptylina od 10 mg/noc, stopniowo zwiększana co 3–7 dni do 75 mg w 1–2 dawkach/d; lek należy odstawiać stopniowood 10 mg/noc, dawkę zwiększaj ostrożnieod 10 mg/noc, dawkę zwiększaj ostrożnie; w ciężkiej niewydolności wątroby przeciwwskazanaprzeciwwskazana: niedawno przebyty zawał serca, zaburzenia rytmu serca i bloki przewodnictwa, choroba wieńcowa
gabapentyna od 100–300 mg/d, stopniowo zwiększana co 3–7 dni do 900–2400 mg/d (maks. 3600 mg/d); lek należy odstawiać stopniowoklirens kreatyniny <80 ml/min – dawka wymaga zmniejszenia (zgodnie z ChPL)stosuj od małych dawek, zwiększaj powolistosuj ostrożnie: padaczka (uważnie monitoruj chorego – może spowodować nasilenie objawów padaczki)
pregabalina od 75 mg/noc, stopniowo zwiększana co 3–7 dni do 300 mg/d (maks. 600 mg/d); lek należy odstawiać stopniowoklirens kreatyniny <60 ml/min – dawka wymaga zmniejszenia (zgodnie z ChPL)stosuj od małych dawek, zwiększaj powoli stosuj ostrożnie: chorzy starsi z zaburzeniami układu krążenia (może wystąpić zastoinowa niewydolność serca), padaczka (uważnie monitoruj chorego – może spowodować nasilenie objawów)
duloksetyna od 30–60 mg/d (maks. 120 mg/d); lek należy odstawiać stopniowo klirens kreatyniny <30 ml/min – przeciwwskazanaprzeciwwskazana w przypadku zaburzeń czynności wątrobyrozpoczynanie leczenia przeciwwskazane u chorych z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym
stosuj ostrożnie: napady padaczkowe, mania, choroba dwubiegunowa w wywiadzie, ryzyko hiponatremii, jaskra
nie należy stosować łącznie z inhibitorami CYP1A2 (tab. 3)
glikokortykosteroidy deksametazon 1–16 mg/d w okresach zaostrzenia bólu; lek należy odstawiać stopniowodawka nie wymaga modyfikacji, stosuj ostrożnieciężka niewydolność wątroby – zalecana redukcja dawki, stosuj ostrożnieprzeciwwskazane: zespół Cushinga, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, ostre zakażenie, psychozy
stosuj ostrożnie: nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca, cukrzyca, niedoczynność tarczycy, choroba zakrzepowo-zatorowa, twardzina układowa, miopatia, miastenia gravis
osteoporoza, jaskra – unikaj przewlekłego stosowania
baklofen od 5 mg 2–3 × dz., stopniowo zwiększana do 10 mg 3 × dz.niewydolność nerek (również dializowani) – 5 mg/dstosuj ostrożnie przeciwwskazany: choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy
stosuj ostrożnie: napady padaczki, psychozy, splątanie w wywiadzie, udar mózgu, zaburzenia układu oddechowego
tyzanidyna od 2 mg 3 × dz.; stopniowo zwiększana do 12 mg/d; lek należy odstawiać stopniowoklirens kreatyniny <25 ml/min – od 2 mg/d, zwiększaj ostrożnieprzeciwwskazana! (lek potencjalnie hepatotoksyczny)nie należy stosować łącznie z inhibitorami CYP1A2 (tab. 3)
tolperyzon 50 mg 3 × dz. ciężka niewydolność nerek – przeciwwskazany ciężka niewydolność wątroby – przeciwwskazanyprzeciwwskazany: miastenia gravis
hioscyna 10–20 mg 1–5 × dz. p.o., od 10–20 mg co 4–6 h s.c. (maks. 100 mg/d) dawka nie wymaga modyfikacji, stosuj ostrożniedawka nie wymaga modyfikacji, stosuj ostrożnieprzeciwwskazana: jaskra, łagodny rozrost stercza, miastenia gravis
stosuj ostrożnie: upośledzona motoryka przewodu pokarmowego, tachykardia
ChPL – charakterystyka produktu leczniczego, CYP1A2 – izoenzym 1A2 cytochromu P450, p.o. – doustnie, s.c. – podskórnie
a Dotyczy dawek doustnych (jeśli nie zaznaczono innej drogi podania), stosowanych w leczeniu bólu w leczeniu skojarzonym.

Tabela 3. Wybrane interakcje leków przeciwbólowycha
Lek przeciwbólowyLek/lekiPotencjalne interakcje lekoweZalecenia/przeciwwskazania dotyczące skojarzonego stosowania leków
zmniejszenie efektu analgetycznego
paracetamol leki indukujące enzymy metabolizujące, m.in. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i ryfampicynainduktory enzymów metabolizujących leki mogą przyspieszyć metabolizm paracetamolu i zwiększyć syntezę hepatotoksycznych pochodnych, co prowadzi do zmniejszenia efektu analgetycznego i zwiększenia ryzyka uszkodzenia wątrobyniezalecane/przeciwwskazane
opioidy antagoniści receptorów opioidowych (nalokson), analgetyki opioidowe o działaniu antagonistycznym w stosunku do receptora µ (np. nalbufina)antagoniści receptorów opioidowych µ odwracają efekt analgetyczny opioidówprzeciwwskazane
kodeina, tramadol leki hamujące aktywność CYP2D6 (np. paroksetyna)inhibitory CYP2D6 mogą spowolnić proces przemiany kodeiny i tramadolu do aktywnych metabolitów, co prowadzi do zmniejszenia efektu analgetycznegoniezalecane/przeciwwskazane
kodeina, tramadol, oksykodon, fentanyl, metadon, buprenorfinaleki indukujące aktywność CYP3A4 (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna i ziele dziurawca)induktory CYP3A4 mogą przyspieszyć metabolizm wymienionych opioidów do nieaktywnych pochodnych, co prowadzi do zmniejszenia efektu analgetycznegoniezalecane/przeciwwskazane
tramadol antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3 (np. ondansetron)antagoniści receptorów 5-HT3 mogą zmniejszyć efekt analgetyczny tramadoluniezalecane/przeciwwskazane
ryzyko działań niepożądanych i toksyczności
NSLPZ ASA ASA może nasilić działania niepożądane NSLPZ, m.in. ryzyko krwawień, NSLPZ mogą zmniejszyć efekt kardioprotekcyjny ASA unikaj skojarzonego stosowania; jeśli jest ono konieczne, zaleć przyjmowanie NSLPZ ≥2 h po ASA
GKS GKS mogą nasilić działania niepożądane NSLPZ, szczególnie ze strony przewodu pokarmowegouważnie monitoruj; GKS stosuj w jak najmniejszej dawce i jak najkrócej
leki przeciwnadciśnieniowe NSLPZ mogą zmniejszyć efekt hipotensyjny leków przeciwnadciśnieniowychuważnie monitoruj
ACEI, sartany ACEI i sartany mogą nasilić działania niepożądane NSLPZ, szczególnie działanie nefrotoksyczneunikaj skojarzonego podawania
antagoniści aldosteronu NSLPZ mogą nasilić efekt hiperkaliemiczny diuretyków oszczędzających potasuważnie monitoruj
digoksyna NSLPZ mogą zwiększyć stężenie digoksyny w surowicy uważnie monitoruj
leki przeciwzakrzepowe, TLPD, SSRI, SNRI, dazatynibleki przeciwzakrzepowe i inne wymienione mogą nasilić działanie przeciwpłytkowe NSLPZ, rośnie ryzyko krwawieńuważnie monitoruj
aminoglikozydy, cyklosporyna NSLPZ mogą nasilić ryzyko uszkodzenia nerek po zastosowaniu łącznym z innymi lekami o potencjalnym działaniu nefrotoksycznymunikaj skojarzonego podawania
bisfosfoniany NSLPZ mogą nasilić działania niepożądane bisfosfonianów, zwiększa się ryzyko owrzodzeń żołądka i dwunastnicy oraz działania nefrotoksycznego unikaj stosowania NSLPZ u chorych otrzymujących bisfosfoniany
NSLPZ
metamizol
metotreksat NSLPZ i metamizol mogą nasilić działania niepożądane metotreksatuunikaj stosowania NSLPZ i metamizolu u chorych otrzymujących metotreksat
metamizol leki o działaniu mielosupresyjnym, (np. wiele leków przeciwnowotworowych, karbamazepina)metamizol może nasilić ryzyko działania mielosupresyjnego leków o działaniu mielosupresyjnym, szczególnie agranulocytozy i pancytopeniiprzeciwwskazane
ibuprofen imatynib ibuprofen może zmniejszyć stężenie w surowicy i efekt terapeutyczny imatynibu unikaj stosowania ibuprofenu u chorych otrzymujących imatynib
paracetamol imatynib, sunitynib, dazatynib, sorafenib paracetamol może nasilić działanie hepatotoksyczne inhibitorów kinaz białkowychunikaj stosowania paracetamolu u chorych otrzymujących inhibitory kinaz białkowych
paracetamol
tramadol
antagoniści witaminy K paracetamol i tramadol mogą nasilać efekt przeciwzakrzepowy antagonistów witaminy Kuważnie monitoruj
tramadol metoklopramid tramadol może nasilić działania niepożądane metoklopramidu, zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego lub złośliwego zespołu neuroleptycznegouważnie monitoruj
leki obniżające próg drgawkowy, (np. opioidy, TLPD, SSRI, inhibitory MAO, leki przeciwpsychotyczne, karbapenemy, fluorochinolony)łączne zastosowanie tramadolu z innym lekiem obniżającym próg drgawkowy może nasilić ten efekt, zwiększa się ryzyko drgawekunikaj łączenia leków obniżających próg drgawkowy, uważnie monitoruj
opioidy leki działające hamująco na OUN, (np. benzodiazepiny, amitryptylina, duloksetyna, gabapentyna, pregabalina, leki zwiotczające mięśnie, hioscyna)leki- działające hamująco na OUN mogą nasilić działanie opioidów, zwiększa się ryzyko śpiączki i depresji oddechowejrozpoczynaj od małych dawek, uważnie miareczkuj i monitoruj
inhibitory MAO (np. moklobemid i selegilina)inhibitory MAO mogą nasilić działania niepożądane opioidówprzeciwwskazane
opioidy (tramadol, fentanyl, petydyna i in.)leki modyfikujące aktywność układu serotoninergicznego (np. leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, linezolid, dekstrometorfan) opioidy (zwłaszcza tramadol i petydyna) mogą nasilić ryzyko toksyczności spowodowanej przez leki o działaniu serotoninergicznym, zwiększa się ryzyko wystąpienia drgawek i zespołu serotoninowegounikaj skojarzonego podawania leków o działaniu serotoninergicznym
morfina inhibitory płytkowego receptora P2Y12 (np. klopidogrel i tiklopidyna)morfina może zmniejszyć stężenie w surowicy i efekt terapeutyczny klopidogrelu i tiklopidynyniezalecane/przeciwwskazane
kodeina, tramadol, oksykodon, fentanyl, metadon, buprenorfinaleki hamujące aktywność CYP3A4, (np. klarytromycyna, worikonazol, flukonazol, diltiazem, cyprofloksacyna), sok grejpfrutowy inhibitory CYP3A4 mogą spowolnić metabolizm wymienionych opioidów, co prowadzi do nasilenia ich efektu terapeutycznego i ryzyka działań niepożądanych uważnie monitoruj
metadon leki wydłużające odstęp QT (amiodaron, haloperidol, nilotynib, olanzapina, ondansetron, sotalol)leki wydłużające odstęp QT mogą nasilić efekt metadonu, zwiększa się ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointesniezalecane/przeciwwskazane
a na podstawie Lexicomp Drug Interaction17 i charakterystyk produktów leczniczych ASA – kwas acetylosalicylowy, ACEI – inhibitory konwertazy angiotensyny, GKS – glikokortykosteroidy, MAO – monoaminooksydaza, NSLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, SNRI – inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny, SSRI – wybiórcze inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, TLPD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, CYP1A2 – izoenzym 1A2 cytochromu P450, CYP3A4 – izoenzym 3A4 cytochromu P450, CYP2D6 – izoenzym 2D6 cytochromu P450

Leczenie farmakologiczne wymaga regularnej oceny i modyfikacji pod kontrolą efektu. Ocena efektu leczenia musi obejmować skuteczność analgetyczną oraz działania niepożądane.

Odpowiedź na zastosowane leczenie przeciwbólowe może być bardzo zróżnicowana. Jest ona determinowana między innymi patomechanizmem bólu, mechanizmem działania leku, jego właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi oraz indywidualnymi uwarunkowaniami genetycznymi odpowiedzi na leczenie, wynikającymi na przykład z budowy i funkcji receptorów opioidowych oraz aktywności enzymów metabolizujących leki.

Odpowiedzi na leczenie danym lekiem lub schematem leczenia nie można w pełni przewidzieć na podstawie mechanizmu działania leków. Ocena jest możliwa wyłącznie na podstawie obserwacji chorego. Żadna terapia nie jest optymalna dla wszystkich chorych. Kojarzenie różnych leków przeciwbólowych i wspomagających może sprzyjać optymalizacji efektu analgetycznego.

Zasady łączenia leków o różnych mechanizmach działania analgetycznego

Trzy główne grupy leków stosowanych w leczeniu bólu to:
1) leki nieopioidowe
2) leki opioidowe
3) leki wspomagające, do których należą leki koanalgetyczne poprawiające efekt leczenia przeciwbólowego oraz leki zapobiegające skutkom działań niepożądanych analgetyków.
Łącznie można stosować:
1) leki przeciwbólowe z różnych grup farmakologicznych o odmiennym mechanizmie działania (np. paracetamol i tramadol)
2) leki przeciwbólowe z lekiem koanalgetycznym w szczególnym rodzaju bólu (np. ibuprofen i baklofen w bólu ze wzmożonym napięciem mięśni szkieletowych)
3) leki koanalgetyczne o różnym mechanizmie działania w danym rodzaju bólu (np. duloksetyna i pregabalina w leczeniu bólu neuropatycznego, jeżeli żaden z tych leków stosowany w monoterapii nie zapewniał zadowalającego efektu).
Dostępność wielu leków stwarza możliwość tworzenia wielu różnych schematów terapii. Nie należy łączyć dwóch leków z tej samej grupy farmakologicznej, o podobnym mechanizmie działania oraz potencjalnie sumujących się działaniach niepożądanych, na przykład:
1) różnych NSLPZ
2) opioidu słabego z opioidem silnym (np. tramadolu i morfiny ze względu na stosunkowo słaby efekt przeciwbólowy tramadolu w porównaniu z efektem działania morfiny, przy istotnym ryzyku kumulacji działań niepożądanych).
Wyjątkiem od tej reguły jest stosowanie więcej niż jednego silnego opioidu w dwóch sytuacjach:
1) gdy jeden lek opioidowy podawany jest w sposób regularny w celu opanowania bólu podstawowego, a drugi (ten sam lub inny) został zalecony do stosowania doraźnego (np. chory ma przyklejony plaster zawierający fentanyl, dodatkowo zaś w razie nasilenia bólu przyjmuje morfinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu)
2) jeżeli pomimo zwiększania dawki efekt analgetyczny stosowanego opioidu jest niezadowalający lub przy próbie zwiększenia dawki pojawiają się nasilone działania niepożądane, można podjąć próbę zamiany tego leku na alternatywny lek opioidowy (tzw. rotacja opioidowa) lub kontynuować stosowanie tego opioidu w obecnej dawce, dodając drugi lek z tej grupy (rozpoczynając od małej dawki, przy uważnym monitorowaniu efektu). Łączenie 2 silnych opioidów podawanych przewlekle należy ograniczyć do przypadków koniecznych, na przykład leczenia bólu opornego (trudnego) u pacjenta z zaawansowaną chorobą nowotworową.

Zasady doboru leków przeciwbólowych

Podstawowym kryterium doboru leków przeciwbólowych jest patofizjologia bólu. Pod względem mechanizmu powstania ból można zaklasyfikować jako:
1) nocyceptywny – powstający w następstwie stymulacji receptorów bólowych w obrębie uszkodzonych i zmienionych zapalnie tkanek
2) neuropatyczny – będący następstwem uszkodzenia somatosensorycznej części układu nerwowego oraz
3) złożony – zawierający komponent nocyceptywny i neuropatyczny.

Farmakoterapia skojarzona bólu nocyceptywnego

W bólu mięśniowo-szkieletowym, trzewnym i z tkanek miękkich (np. w przypadku owrzodzeń) o różnej etiologii (pourazowym, pooperacyjnym, w chorobach przewlekłych i in.) lekiem zalecanym do stosowania w pierwszej kolejności jest paracetamol.2,3 Jest to lek analgetyczny pozbawiony efektu przeciwzapalnego, o słabo poznanym mechanizmie działania. Zaleca się go również u osób starszych, w dawce do 2–3 g/d; w przypadku podawania przewlekłego – do 2 g/d. Paracetamolu nie należy stosować u chorych z ciężką niewydolnością wątroby lub nerek. U chorych niedożywionych i w chorobie alkoholowej paracetamol należy stosować ostrożnie (tab. 2).

Zastosowanie NSLPZ należy rozważyć u chorych, u których paracetamol jest przeciwwskazany lub nieskuteczny. Dołączenie NSLPZ do paracetamolu zaleca się na przykład u chorych z bólem mięśniowo-szkieletowym w okresie jego nasilenia. Mechanizm analgezji polega na blokowaniu cyklooksygenazy typu 1 i typu 2 (COX-1 i COX-2) odwodowo w tkankach i narządach oraz mniej poznanym działaniu ośrodkowym. Z uwagi na liczne potencjalne działania niepożądane leki te należy stosować w jak najmniejszej skutecznej dawce przez jak najkrótszy czas. Najważniejszymi skutkami niepożądanymi są: choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, wzrost ciśnienia tętniczego, uszkodzenie nerek, zaburzenia krzepnięcia i zaostrzenie niewydolności serca. Ze stosowaniem leków działających głównie na COX-2 wiąże się większe ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, natomiast leki hamujące w większym stopniu COX-1 zwiększają ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego. NSLPZ wchodzą w liczne interakcje, między innymi z lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwnadciśnieniowymi (tab. 3).

Działania niepożądane NSLPZ są najczęstszą przyczyną pilnych zgłoszeń z powodu powikłań polekowych na oddziały ratunkowe oraz hospitalizacji. Leki z tej grupy są przeciwwskazane u chorych z niewydolnością serca, nerek lub wątroby (tab. 2). W bólu somatycznym, kostno-stawowym lub mięśniowym o charakterze miejscowym, dobrze zlokalizowanym, można zalecić uzupełnienie (lub zastąpienie) leczenia ogólnoustrojowego leczeniem miejscowym w postaci maści lub plastrów (zawierających np. diklofenak).
Jeżeli paracetamol zastosowany w monoterapii lub łącznie z NSLPZ u chorego z bólem nocyceptywnym jest nieskuteczny lub NSLPZ są przeciwwskazane, należy rozważyć leczenie skojarzone paracetamolem i słabym opioidem, rozpoczynane od małej dawki. W Polsce dostępne są tramadol, kodeina i dihydrokodeina.4 Leki te można stosować w postaci odrębnych preparatów lub preparatów zawierających oba składniki (paracetamol i słaby opioid) w jednej tabletce. Takie leczenie skojarzone można stosować okresowo, w zaostrzeniach bólu przewlekłego lub przewlekle. Wprowadzenie opioidu do leczenia bólu wymaga ostrożności. Chorego i opiekunów należy poinformować o możliwych działaniach niepożądanych oraz zapewnić pacjentowi dostęp do leków zapobiegających nudnościom, wymiotom i zaparciom.
Preparaty złożone paracetamolu z tramadolem dostępne w postaci tabletek o standardowym i przedłużonym uwalnianiu zawierają 37,5–75 mg tramadolu i 325–650 mg paracetamolu w tabletce. Tabletki o standardowym uwalnianiu można stosować co 4–6 godzin, z zachowaniem przerwy nocnej na sen, natomiast tabletki o przedłużonym uwalnianiu – co 12 godzin. Nie należy przekraczać maksymalnych dawek dobowych paracetamolu (2–3 g) i tramadolu (400 mg, u osób starszych 300 mg).
Warto wspomnieć, że w Polsce dostępny jest również preparat złożony tramadolu z NSLPZ, zawierający 75 mg chlorowodorku tramadolu i 25 mg deksketoprofenu. Jest to preparat przeznaczony do stosowania w bólu ostrym o charakterze somatycznym, nie dłużej niż przez 5 dni (jednorazowa dawka, może być powtórzona co 8 godzin, u osób starszych co 12 h).
Preparaty złożone paracetamolu z kodeiną w postaci tabletek zawierają 500 mg paracetamolu i 15–30 mg kodeiny i przeznaczone są głównie do leczenia bólu ostrego lub zaostrzeń bólu przewlekłego. Można je stosować co 6 godzin do maksymalnej dawki kodeiny 240 mg/d. Należy pamiętać o silnie zapierających właściwościach kodeiny.
Lekiem alternatywnym do stosowania w skojarzeniu z paracetamolem, na przykład w razie przeciwwskazań lub złej tolerancji tramadolu, jest dihydrokodeina, dostępna w Polsce w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, przeznaczonych do stosowania w bólu przewlekłym od dawki 60 mg 1–2 × dz. (dawka maks. 240 mg/d).
W bólu kolkowym o różnej etiologii terapię rozpoczyna się z reguły od podania leków o działaniu spazmolitycznym, na przykład drotaweryny lub hioscyny, wspomaganych w przypadku silnego bólu tramadolem lub innym opioidem. Lekiem o korzystnym działaniu w bólu kolkowym jest również metamizol, łączący właściwości analgetyku i leku spazmolitycznego, dostępny w postaci tabletek i preparatów do wstrzyknięć. Hioscyna jest dostępna w postaci tabletek (również jako preparat złożony z metamizolem) lub jako preparat do wstrzyknięć. Butylobromek hioscyny (buskolizyna) jest podstawowym lekiem przeciwskurczowym stosowanym w leczeniu nawracających, silnych bólów kolkowych u chorych na nowotwór (tab. 1). Może być stosowana podskórnie w dawce jednorazowej od 10–20 mg, do 100 mg/d.
U osób z bólem o charakterze nocyceptywnym w przebiegu zaawansowanych chorób przewlekłych, jeżeli leki nieopioidowe stosowane w skojarzeniu ze słabymi opioidami nie zapewniają zadowalającego efektu analgetycznego (i nie ma alternatywnego leczenia), należy rozważyć próbę zastosowania silnego opioidu. Lekiem zalecanym z uwagi na korzystny profil bezpieczeństwa, szczególnie u osób starszych, jest buprenorfina, ale można też zastosować pozostałe leki z tej grupy. Przykładem chorych z bólem nienowotworowym, u których może być konieczne zastosowanie silnego opioidu, są chorzy na przewlekłe zapalenie trzustki. Ból w przebiegu tej choroby jest z reguły silny i z powodu złożonego patomechanizmu (ból trzewny z komponentem kolkowym, zapalnym i neuropatycznym) mało podatny na leczenie. Jeżeli leki nieopioidowe nie zapewniają skutecznej analgezji, można podjąć próbę leczenia z dołączeniem amitryptyliny lub duloksetyny (z uwagi na neuropatyczny komponent bólu) i w następnej kolejności opioidów. Włączenie silnego opioidu do leczenia przewlekłego wymaga rozważnej oceny korzyści i potencjalnych zagrożeń. W takich przypadkach zaleca się konsultację w specjalistycznej poradni leczenia bólu.
W łagodzeniu bólu w przebiegu zaawansowanej choroby nowotworowej stosuje się opioid w monoterapii lub w skojarzeniu z lekiem nieopioidowym i koanalgetykiem, zgodnie z tzw. drabiną analgetyczną WHO (p. Leczenie farmakologiczne i radioterapia bólu nowotworowego u dorosłych i młodzieży – przyp. red.). Leczenie silnym opioidem uzupełnia się stosowaniem paracetamolu tylko w przypadkach, gdy obserwuje się korzystny efekt takiej terapii skojarzonej. Nie wykazano efektu oszczędzającego dawkę opioidu lub poprawy analgezji po dołączeniu paracetamolu do silnych opioidów, potwierdzono natomiast korzyści z łączenia opioidów z NSLPZ (zalecane szczególnie w bólu kostnym).5
W przypadku bolesnych owrzodzeń leczenie ogólnoustrojowe można uzupełnić miejscowym zastosowaniem morfiny w postaci żelu lub przymoczek. Morfina jest lekiem hydrofilnym, który wywiera efekt analgetyczny również poprzez działanie obwodowe w miejscu stosowania.
Wielu zespołom bólowym o podłożu mięśniowo-szkieletowym towarzyszy skurcz mięśni. W bólu o takim patomechanizmie, niezależnie od etiologii, należy czasowo lub przewlekle zalecić leki zmniejszające napięcie mięśni szkieletowych (np. tolperyzon, tyzanidynę lub baklofen; tab. 1 i 2). W przypadku bólu o dużym natężeniu, nieustępującym po zastosowaniu leków zwiotczających mięśnie szkieletowe, należy rozważyć dołączenie nieopioidowych i opioidowych leków analgetycznych. Podobnie jak w przypadku innych leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy dawka leków zwiotczających mięśnie wymaga uważnego dobrania. Należy pamiętać o potencjalnych interakcjach tej grupy leków m.in. z lekami opioidowymi. Z uwagi na ryzyko groźnych interakcji nie należy łączyć tyzanidyny z lekami hamującymi izoenzym cytochromu P450 1A2 (CYP1A2) (tab. 2).
W zespołach bólowych przebiegających z silną reakcją zapalną oraz w bólach korzeniowych lub innych spowodowanych uciskiem na struktury części somatosensorycznej układu nerwowego w przypadku utrzymywania się dokuczliwego bólu pomimo zastosowania analgetyków poprawę można uzyskać po dołączeniu glikokortykosteroidów (GKS), na przykład deksametazonu (tab. 1). Lek ten można podawać doustnie, dożylnie i podskórnie, w zależności od rodzaju i natężenia bólu, w dawce 1–8 mg (rzadziej większej) raz dziennie rano (tab. 2). Po uzyskaniu poprawy należy utrzymać przez kilka dni dawkę leku zapewniającą optymalną skuteczność i następnie stopniowo ją zmniejszać aż do odstawienia leku. Z uwagi na liczne potencjalne działania niepożądane GKS konieczne jest uważne monitorowanie leczenia (tab. 2. i 3).

Farmakoterapia skojarzona bólu neuropatycznego

(Od Redakcji: szczegółowe informacje na temat leczenia bólu neuropatycznego według stanowiska polskich ekspertów – p. Diagnostyka i terapia bólu neuropatycznego w Polsce – stanowisko grupy polskich ekspertów). Ból neuropatyczny może się rozwijać w przebiegu chorób nowotworowych, jak również z innych przyczyn (np. urazów) i w następstwie innych chorób, na przykład chorób układu nerwowego, cukrzycy, półpaśca lub zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). U chorych na nowotwór ból neuropatyczny może być też następstwem stosowania leków przeciwnowotworowych, m.in. oksaliplatyny, uszkodzenia nerwów w trakcie zabiegu chirurgicznego lub radioterapii. W przypadku bólu neuropatycznego rozwijającego się z przyczyn innych niż nowotwór (włączając ból neuropatyczny spowodowany leczeniem przeciwnowotworowym) zaleca się rozpoczynanie leczenia od zastosowania leków koanalgetycznych – pregabaliny, gabapentyny, amitryptyliny lub duloksetyny (tab. 2); ta ostatnia jest szczególnie zalecana w przypadku neuropatii cukrzycowej.6,7 Monoterapia bólu neuropatycznego jest skuteczna u 30–50% chorych.8,9 Stosowanie wybranego leku należy rozpocząć od małej dawki (tab. 2). Efekt leczenia nie jest natychmiastowy. Złagodzenie bólu obserwuje się z reguły najwcześniej po 5–7 dniach systematycznego przyjmowania leku. Pełna obserwacja efektu danego leku powinna być prowadzona w zależności od sytuacji klinicznej przez 2–4 tygodnie. Jeżeli pierwszy zastosowany lek koanalgetyczny nie przyniesie poprawy, należy podjąć próbę leczenia kolejnym koanalgetykiem. Jeżeli chory nie uzyskał poprawy na przykład po zastosowaniu gabapentyny, można podjąć próbę leczenia pregabaliną (i odwrotnie). Jeżeli żaden z koanalgetyków stosowanych w monoterapii nie jest skuteczny, można podjąć próbę jednoczesnego leczenia dwoma lekami. Wykazano skuteczność leczenia pregabaliną i gabapentyną w skojarzeniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny w różnych zespołach bólu neuropatycznego.10-13 W razie nieskuteczności tego leczenia lub gdy ból jest silny i wymaga natychmiastowego uśmierzenia, można do leku koanalgetycznego dodać lek opioidowy, ale na jak najkrótszy czas i w najmniejszej skutecznej dawce.6,7,14
Ból neuropatyczny u chorego z zaawansowaną chorobą nowotworową charakteryzuje się z reguły znacznym natężeniem. W tych przypadkach zaleca się bezzwłoczne podjęcie próby uśmierzenia bólu przez zastosowanie opioidu. Po wstępnym dobraniu dawki należy dołączyć wybrany koanalgetyk. Leczenie bólu samym opioidem zaleca się wyłącznie u osób o krótkim przewidywanym czasie życia (<2–4 tyg.).
Trzeba zaznaczyć, że zgodnie z aktualną wiedzą w leczeniu bólu neuropatycznego nie powinno się stosować leków przeciwpadaczkowych takich jak fenytoina i karbamazepina. Wynika to z potencjalnie groźnych działań niepożądanych tych leków, jak również z faktu, że powodują one indukcję enzymów metabolizujących leki, wskutek czego następuje przyśpieszenie m.in. metabolizmu opioidów do nieaktywnych pochodnych, ze zmniejszeniem ich efektu analgetycznego (tab. 3). Karbamazepinę obecnie zaleca się w leczeniu neuralgii trójdzielnej (krótkotrwale, zwykle w monoterapii).7
U chorych z bólem neuropatycznym ograniczonym do określonej części ciała można podjąć próbę leczenia przez zastosowanie plastrów zawierających 5% lidokainę, przyklejanych regularnie na bolesne miejsce.
W bólu neuropatycznym opornym na leczenie u chorych na zaawansowaną chorobę nowotworową w wybranych ośrodkach podejmuje się próbę zastosowania ketaminy, antaognisty receptora NMDA, dodawanej jako koanalgetyk do opioidów, aczkolwiek jej rola zmalała w ostatnich latach w związku z opublikowaniem wyników badania z randomizacją z użyciem placebo w grupie kontrolnej, które nie potwierdziły korzyści z jej stosowania.15 Należy zaznaczyć, że ketamina może być stosowana wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu bólu, w warunkach oddziału stacjonarnego.
Duże zainteresowanie od jakiegoś czasu budzi możliwość zastosowania kannabinoidów w leczeniu bólu. W Polsce od kilku lat dostępne są preparaty zawierające kannabinoidy, o zróżnicowanym składzie i w różnej postaci. Należy podkreślić, że w badaniach klinicznych nie wykazano istotnej skuteczności kannabinoidów w leczeniu bólu. Interpretację wyników tych badań utrudnia fakt, że badano w nich działanie różnych preparatów, o zmiennej zawartości 2 głównych składników – kannabidiolu i tetrahydrokannabinolu, stosowanych w różnych dawkach i schematach. Zgodnie ze stanowiskiem zespołu powołanego przez European Pain Federation (EFIC) obecnie dostępne dane pozwalają na zalecenie stosowania kannabinoidów (krótkotrwała próba) u chorych z bólem neuropatycznym, u których inne metody terapii przeciwbólowej nie przyniosły efektu.16

Zapobieganie niekorzystnym interakcjom leków przeciwbólowych

Właściwa terapia wielolekowa stwarza szansę poprawy skuteczności leczenia przeciwbólowego. Wykorzystuje zasadę działania addycyjnego lub synergistycznego leków należących z reguły do różnych grup farmakologicznych. Jednocześnie stosowanie u chorego wielu leków (nie tylko przeciwbólowych) wiąże się z ryzykiem wystąpienia niekorzystnych interakcji, które mogą spowodować osłabienie efektu analgetycznego lub wystąpienie reakcji niepożądanych. W tabelach 1–3 podsumowano podstawowe zalecenia dotyczące doboru leków przeciwbólowych i koanalgetycznych, z podaniem najważniejszych potencjalnych interakcji lekowych oraz połączeń leków, których należy unikać lub które należy stosować ze szczególną ostrożnością w leczeniu bólu.17

Piśmiennictwo:

1. Treede R.-D., Rief W., Barke A. i wsp.: Chronic pain as a symptom or a disease: the IASP Classification of Chronic Pain for the International Classification of Diseases (ICD-11). Pain, 2019; 160: 19–27
2. American Geriatrics Society Panel on Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons. Pharmacological management of persistent pain in older persons. J. Am. Geriatr. Soc., 2009; 57: 1331–1346
3. National Collaborating Centre for Chronic Conditions (UK): Osteoarthritis: National Clinical Guideline for Care and Management in Adults [Internet]. London: Royal College of Physicians (UK); 2008. (National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK48 984/
4. Perrot S., Krause D., Crozes P., Naim C.; GRTF-ZAL-1 Study Group: Efficacy and tolerability of paracetamol/tramadol (325 mg/37.5 mg) combination treatment compared with tramadol (50 mg) monotherapy in patients with subacute low back pain: a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, 10-day treatment study. Clin. Ther., 2006; 28: 1592–1606
5. Nabal M., Librada S., Redondo M.J.: The role of paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in addition to WHO Step III opioids in the control of pain in advanced cancer. A systematic review of the literature. Palliat. Med., 2012; 26: 305–312
6. Szczudlik A., Dobrogowski J., Wordliczek J. i wsp.: Rozpoznanie i leczenie bólu neuropatycznego: przegląd piśmiennictwa i zalecenia Polskiego Towarzystwa Badania Bólu i Towarzystwa Neurologicznego – część pierwsza. Ból, 2014; 15: 8–18
7. Szczudlik A., Dobrogowski J., Wordliczek J. i wsp.: Rozpoznanie i leczenie bólu neuropatycznego: przegląd piśmiennictwa i zalecenia Polskiego Towarzystwa Badania Bólu i Towarzystwa Neurologicznego – część druga. Ból, 2014; 15: 8–21
8. Backonja M., Beydoun A., Edwards K.R. i wsp.: Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA, 1998; 280: 1831–1836
9. Rowbotham M., Harden N., Stacey B. i wsp.: Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial. JAMA, 1998; 280: 1837–1842
10. Chaparro L.E., Wiffen P.J., Moore R.A., Gilron I.: Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst. Rev., 2012; 11: CD008 943
11. Gilron I., Bailey J.M., Tu D. i wsp.: Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet Lond. Engl., 2009; 374: 1252–1261
12. Holbech J.V., Jung A., Jonsson T. i wsp.: Combination treatment of neuropathic pain: Danish expert recommendations based on a Delphi process. J. Pain Res., 2017; 10: 1467–1475
13. Tesfaye S., Wilhelm S., Lledo A. i wsp.: Duloxetine and pregabalin: high-dose monotherapy or their combination? The ‘COMBO-DN study’ – a multinational, randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain, 2013; 154: 2616–2625
14. Gilron I., Bailey J.M., Tu D. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N. Engl. J. Med., 2005; 352: 1324–1334
15. Fallon M.T., Wilcock A., Kelly C.A. i wsp.: Oral ketamine vs placebo in patients with cancer-related neuropathic pain: a randomized clinical trial. JAMA Oncol., 2018; 4: 870–872
16. Häuser W., Finn D.P., Kalso E. i wsp.: European Pain Federation (EFIC) position paper on appropriate use of cannabis-based medicines and medical cannabis for chronic pain management. Eur. J. Pain Lond. Engl., 2018; 22: 1547–1564
17. Lexicomp Online. Clinical drug information. https://www.wolterskluwercdi.com/lexicomp-online/

Zobacz także

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Patronat

Partnerem serwisu jest