Bardzo dziękujemy Paniom Profesor Walerii Hryniewicz i Annie Skoczyńskiej za zainteresowanie naszym artykułem pt. „WHO: efekt programów szczepień przeciwko pneumokokom u dzieci jest podobny bez względu na szczepionkę” (https://www.mp.pl/szczepienia/aktualnosci/215739,who-efekt-programow-szczepien-przeciwko-pneumokokom-u-dzieci-jest-podobny-bez-wzgledu-na-szczepionke) i ciekawą polemikę z tym opracowaniem. Szanujemy opinię Autorek listu, jednak nie zgadzamy się z zarzutami.
Artykuł ukazał się w dziale „Aktualności”, który zawiera krótkie formy tekstowe o charakterze wiadomości. Ich celem jest podsumowanie przystępnym językiem najważniejszych dla praktyki klinicznej i zdrowia publicznego danych oraz wniosków zawartych między innymi w istotnych publikacjach naukowych. Skupiamy się przede wszystkim na informacjach, które mają kluczowe znaczenie dla podejmowania decyzji w praktyce z punktu widzenia oczekiwań pacjenta, lekarza praktyka i/lub zdrowia publicznego (tzw. klinicznie istotnych punktach końcowych), a eliminujemy lub ograniczamy do niezbędnego minimum te dane i informacje, które mają charakter rozważań służących planowaniu kolejnych badań naukowych i/lub są od praktyki klinicznej odległe (tzw. zastępcze punkty końcowe). Krótka formuła artykułów wymusza skróty i uproszczenia, nie jest to literalne tłumaczenie oryginalnych dokumentów, czego nie ukrywamy. Jednak zawsze przekaz opracowania jest zgodny z głównymi wnioskami i/lub danymi z oryginalnych, źródłowych publikacji, na które się powołujemy.
Poniżej odnosimy się kolejno do uwag Autorek listu.
I. W pierwszej części naszego artykułu omawiamy główne praktyczne wnioski płynące ze stanowiska WHO z lutego 2019 r. pt. „Szczepionki skoniugowane przeciwko pneumokokom u niemowląt i dzieci do 5. roku życia” (Pneumococcal conjugate vaccines in infants and children under 5 years of age: WHO position, February 2019; www.who.int/wer/2019/wer9408/en/). Autorki listu sugerują, że tytuł opracowania jest naszą opinią i nie odzwierciedla stanowiska WHO, a „jeśli Czytelnicy nie zajrzą do artykułu źródłowego, mogą mieć mylne wrażenie, że wyrażana opinia jest stanowiskiem WHO”. Wystarczy jednak, że Czytelnik uważnie przeczyta całość naszego opracowania, w którym przytoczyliśmy treść głównego stanowiska WHO. Tytuł redakcyjny opracowania to parafraza odzwierciedlająca praktyczne wnioski płynące z tego zalecenia, zgodna z logiką wnioskowania dowodowego. Cóż bowiem innego wynika z tego stanowiska WHO dla praktyki klinicznej i zdrowia publicznego?
Już w podtytule opracowania, widocznym dla każdego Czytelnika na stronie głównej działu „Aktualności” zanim otworzy się treść artykułu (www.mp.pl/szczepienia/aktualnosci.html?offset=10), napisaliśmy: „Aktualnie brak dowodów wskazujących na różnicę w efekcie netto programów szczepień PCV-10 i PCV-13 wobec inwazyjnej choroby pneumokokowej i zapalenia płuc u dzieci do 5. roku życia – stwierdza WHO w najnowszym stanowisku”. Natomiast w treści opracowania dodatkowo wyjaśniamy (zgodnie z oryginałem wytycznych i materiałami dodatkowymi): „W okresie analizowanym przez WHO nie przeprowadzono badań bezpośrednio porównujących skuteczność PCV-10 i PCV-13 u indywidualnych pacjentów lub efekty programów powszechnych szczepień dzieci z użyciem obu szczepionek, dlatego z dostępnych danych nie można wyciągnąć mocnych wniosków o przewadze któregokolwiek z dostępnych preparatów. WHO stwierdziła, że nie ma dowodów naukowych wskazujących na różnicę w efekcie netto stosowania PCV-10 i PCV-13 wobec IChP i zapalenia płuc”. Co najmniej w 2 miejscach opracowania precyzujemy więc, o jakim efekcie mówi tytuł i nigdzie nie funkcjonuje on samodzielnie bez dodatkowego tekstu z wyjaśnieniem.
Efekt netto obejmuje zachorowania wywołane zarówno przez serotypy uwzględnione w szczepionce, jak i przez typy pozaszczepionkowe, dlatego wiarygodniej odzwierciedla rzeczywisty wpływ szczepień na zapadalność na IChP ogółem niż efekt mierzony tylko wobec serotypów „szczepionkowych” (który jest tylko fragmentem większej całości). Uwzględnia zjawisko tzw. zastępowania serotypów, czyli zwiększenia zapadalności na IChP wywołaną przez serotypy nieobjęte składem szczepionki, które występuje w wyniku presji selekcyjnej szczepień i może częściowo pomniejszać ich efekt. Nie bez powodu WHO w swoim stanowisku zaczyna od stwierdzenia dotyczącego efektu netto wobec IChP ogółem (rozdział „WHO position/Product choice”, s. 101), bo jest on głównym celem programów szczepień (klinicznie istotny punkt końcowy). Dlatego na nim skupiliśmy się w tytule opracowania.
W metodologii badań klinicznych i wytycznych powszechnie przyjmuje się, że jeżeli dane naukowe na wykazanie różnicy w określonym punkcie końcowym są niewystarczające, żeby taką różnicę uznać na istniejącą prawidłowość, to efekt jest podobny, dopóki wiarygodne (tzn. wystarczające) dane nie wykażą, że jest inaczej. Ponieważ skład antygenowy obu szczepionek daje jednej z nich teoretyczną przewagę (10 vs 13), przed ekspertami WHO postawiono takie pytanie: Czy wyniki badań klinicznych skuteczności rzeczywistej (effectiveness) oraz efektów programu szczepień PCV-10 i PCV-13 wskazują, że różnią się one w odniesieniu do (...) klinicznie istotnych punktów końcowych (IChP, zapalenie płuc; p. „SAGE Yellow Book”, s. 341: www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/october/Yellow_book_SAGE_October_2017.pdf?ua=1)? W oficjalnej publikacji stanowiska WHO odpowiedź na to pytanie znajdujemy w rozdziale „Wybór szczepionki” („Product choice”, s. 95 oryginału wytycznych [wszystkie cytaty podajemy w dosłownym tłumaczeniu]): „Chociaż nie opublikowano żadnego badania porównującego bezpośrednio efekt lub skuteczność rzeczywistą 2 produktów szczepionkowych wobec IChP, dostępne dane wskazują, że obie szczepionki są skuteczne w redukcji IChP ogółem wywołanej przez serotypy szczepionkowe. Choć PCV-13 zawiera 3 dodatkowe serotypy, aktualne dane są niewystarczające, aby określić czy zmieniają one wpływ tej szczepionki na IChP ogółem (tzn. wywołaną przez serotypy szczepionkowe i pozaszczepionkowe)”. Podobny wniosek dotyczy zapalenia płuc (s. 96): „Zarówno PCV-10, jak i PCV-13 wywierają bezpośredni i pośredni efekt przeciwko zapaleniu płuc; nie ma jednak badań bezpośrednio porównujących oba produkty, a aktualnie nie ma danych wskazujących, że ich efekt się różni” (w tym przypadku nie ma wcale mowy o wspólnych serotypach). Pomiędzy tymi stwierdzeniami znajduje się podsumowanie oceny skuteczności rzeczywistej PCV-10 i PCV-13 oraz efektów programów szczepień wobec 3 serotypów zawartych tylko w PCV-13 (3, 19A i 6A), a dalej w rozdziale „Stanowisko WHO/Wybór szczepionki” („WHO position/Product choice”, s. 101) czytamy już wprost: „Zarówno PCV-10, jak i PCV-13 mają znaczący wpływ na zapalenie płuc, IChP wywołaną przez serotypy szczepionkowe i nosicielstwo pneumokoków. Aktualnie dostępne dowody dotyczące różnic w efekcie netto obu szczepionek wobec choroby pneumokokowej ogółem są niewystarczające”. Wszystkie te informacje, włącznie z cytowanym stanowiskiem WHO, znajdują się w naszym opracowaniu.
Warto jeszcze zaznaczyć dla precyzji, że w przypadku oceny skuteczności i efektu netto obu szczepionek wobec IChP i/lub zapalenia płuc nie było wprawdzie badań porównujących bezpośrednio PCV-10 i PCV-13 w tym samym badaniu, ale stanowisko sformułowano na podstawie oceny pośredniej badań dotyczących każdej szczepionki osobno. Z inną sytuacją mieliśmy do czynienia w przypadku wpływu szczepień na umieralność – ponieważ nie było żadnych danych na ten temat, eksperci odstąpili od sformułowania stanowiska/zalecenia dotyczącego tego punktu końcowego, o czym jednoznacznie napisali w publikacji. To ważna informacja, aby właściwie zrozumieć termin „niewystarczające”.
Podsumowanie 1. Skoro efekty i skuteczność rzeczywista obu szczepionek wobec wspólnych serotypów szczepionkowych jest podobna, a dostępne dowody na różny efekt netto wobec choroby pneumokokowej ogółem (dzięki teoretycznej przewadze składu jednego z produktów) są niewystarczające, to jaki praktyczny wniosek płynie dla lekarzy, pacjentów i decydentów z tak sformułowanego stanowiska WHO? Zgodnie z powszechnie uznanymi zasadami w medycynie w analogicznych sytuacjach, przyjmuje się, że efekt jest podobny. Wniosek ten zawarliśmy w tytule naszego opracowania, który siłą rzeczy w tego typu publikacjach musi być zwięzły i trafiać w sedno. Nie jest to więc nasza opinia, a praktyczne znaczenie stanowiska WHO.
II. W drugiej części naszego opracowania omawiamy w skrócie kilka wniosków płynących z nowego standardu WHO dotyczącego efektywnego i dobrej jakości nadzoru epidemiologicznego nad IChP (Surveillance standards for vaccine-preventable diseases, second edition. Chapter 17: Pneumococcus. Geneva: WHO; 2018: www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/burden/vpd/standards/en/). Te wnioski opierają się na dokładnej analizie całego stanowiska WHO, włącznie z informacjami wymienionymi w tabelach i dwiema istotnymi publikacjami źródłowymi podanymi w piśmiennictwie (p. niżej).
Naszym celem nie było podważanie nadzoru epidemiologicznego nad IChP prowadzonego przez KOROUN, a jedynie zwrócenie uwagi na kryteria najbardziej wiarygodnego nadzoru, a tym samym na różną jakość danych związanych zarówno z metodyką organizacji systemów nadzoru, jak i ich realizacją w praktyce, co determinuje zakres i możliwość wykorzystania wyników w podejmowaniu decyzji. Wydaje nam się, że ten aspekt niestety umyka w toczącej się w kraju dyskusji nad efektami szczepień przeciwko pneumokokom, mimo iż jest bardzo istotny. Poruszenie tych zagadnień w naszym opracowaniu było naturalną konsekwencją omówienia stanowiska WHO dotyczącego PCV (z 2019 r.), które wprost zwraca uwagę na tę kwestię (p. niżej). Skupiliśmy się na nadzorze nad IChP, a nie nad inwazyjną chorobą meningokokową, bo omawiane wytyczne dotyczyły szczepień przeciwko pneumokokom.
Nadzór epidemiologiczny (surveillance) to rodzaj badania obserwacyjnego (badanie opisowe), a jego metodyka i wyniki podlegają ocenie pod kątem wiarygodności według tych samych zasad, jak każde inne badanie kliniczne. Chcemy podkreślić, że nawet najprostszy, podstawowy system nadzoru epidemiologicznego jest przydatny, trzeba jednak znać jego ograniczenia i możliwości, aby nie interpretować i wykorzystywać uzyskanych danych w sposób nieuprawniony. W tym celu należy regularnie oceniać jego funkcjonowanie i jakość, publikować wyniki tych ocen i dążyć do jego poprawy. Im większa jest czułość systemu (zdolność do wykrywania chorych na IChP), im bardziej kompletne są zgłoszenia i dane, a jakość metodologiczna nadzoru oraz prezentacji/analizy danych lepsza i zgodna z zaleceniami, tym większa pewność, że obserwowane zmiany odzwierciedlają rzeczywiste zjawiska, a nie są wynikiem przypadku lub wpływem istotnych czynników zakłócających lub błędów systematycznych. Dotyczy to zwłaszcza tak podatnego na wpływy parametru, jakim jest zmiana proporcji poszczególnych serotypów (zjawisko tzw. zastępowania serotypów) i próba jej korelacji z efektami programu szczepień PCV. Ponieważ od lat na co dzień zajmujemy się oceną metodyki badań klinicznych, a omawiane wytyczne i standard WHO podnoszą tę kwestię jako istotną, postanowiliśmy na nią zwrócić uwagę Czytelników.
W omówionych w pierwszej części naszego opracowania wytycznych WHO z 2019 r. (rozdział „Serotype replacement”, s. 98: www.who.int/wer/2019/wer9408/en/) czytamy: „Czynniki niezwiązane ze szczepionką mogą wpływać na rejestrowane współczynniki zachorowań wywołanych przez poszczególne serotypy, a tym samym zakłócać interpretację związku pomiędzy wprowadzeniem szczepień skoniugowaną szczepionką przeciwko pneumokokom (PCV) a zmianami w dystrybucji serotypów. Czynniki te obejmują: zmiany w proporcji izolatów serotypowanych przed i po wprowadzeniu szczepionki, zmiany praktyki związanej z pobieraniem krwi na posiew, trendy sekularne i epidemie choroby pneumokokowej. Czynniki te należy uwzględnić w interpretacji wyników nadzoru epidemiologicznego nad chorobą pneumokokową”. Takich czynników zakłócających można wymienić znacznie więcej i są one od dawna opisywane w publikacjach dotyczących tego zagadnienia. Niedoszacowanie (mała czułość systemu), o którym wspominają Autorki listu, to tylko jeden z kilku istotnych parametrów, które powinny być integralną częścią interpretacji wyników nadzoru.
Większość uwag Autorek listu do tej części naszego opracowania jest właściwie polemiką z kryteriami podanymi przez WHO i uświadamia Czytelnikom, że zapewnienie dobrej jakości, efektywnego systemu nadzoru napotyka wiele barier w praktyce (nie tylko finansowych, ale i organizacyjnych) i nie jest łatwe. Zgadzamy się z Autorkami. Strona organizacyjna i intencje autorów to jedno, ale liczy się także (jak w każdym badaniu klinicznym):
- ile i jakie dane udaje się pozyskać
- oraz jak się je następnie analizuje i przedstawia.
Nadzór czynny i bierny. Odnosząc się do cytowanej przez Autorki definicji nadzoru czynnego, to naszą intencją nie było podanie ogólnej, teoretycznej definicji nadzoru czynnego i biernego, a uzmysłowienie Czytelnikom istotnej praktycznej różnicy jakościowej pomiędzy obiema metodami. To czy laboratorium hierarchicznie nadrzędne dzwoni i/lub często innymi kanałami kontaktuje się z podległymi laboratoriami regionalnymi i innymi jednostkami, to tylko jedno z narzędzi (i nie zawsze najskuteczniejsze) służące maksymalizacji odsetka chorych z podejrzeniem IChP (zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, bakteriemii i/lub posocznicy, zapalenia płuc, ropniaka opłucnej, ew. także innych zespołów klinicznych IChP), u których lekarze w ramach rutynowych procedur podczas przyjęcia do szpitala/na oddział pobierają i wysyłają próbki do badań bakteriologicznych (wg omawianego standardu WHO ≥80%, a optymalnie w >90% chorych z podejrzeniem IChP, a nie tylko – jak piszą Autorki listu – potwierdzonych przypadków IChP [p. tab. 1. pt. „Surveillance performance indicators for S. pneumonia”, wiersz 3. „Specimen collection”, s. 11 oryginału). Kluczem do sukcesu i istotą różnicy między nadzorem czynnym i biernym jest świadomość i organizacyjne możliwości lekarzy na oddziałach szpitalnych i SOR, aby badania bakteriologiczne traktować jak obowiązkowy, rutynowy element postępowania w takich przypadkach (choć nie w znaczeniu obowiązku prawno-administracyjnego, do czego odnosiła się uwaga Autorek listu). Bez takiego rozumienia nadzoru czynnego przez lekarzy nie osiągnie się wyznaczonych przez WHO wskaźników dobrej jakości i odpowiedniej kompletności zgłoszeń (czułości nadzoru). Tym bardziej, że próbkę do ośrodka referencyjnego powinno się wysłać także wówczas, gdy pomimo przekonującego obrazu klinicznego IChP wynik standardowego posiewu płynu mózgowo-rdzeniowego lub wysięku opłucnowego jest ujemny (np. w wyniku rozpoczęcia antybiotykoterapii przed pobraniem próbek) – w polskich warunkach musi to zrobić aktywnie lekarz zachowując drugą próbkę referencyjną, bo z naszych informacji wynika, że wiele laboratoriów nie robi tego automatycznie. Podanych przez WHO wartości wskaźników jakości (>80–90%), także w przypadku nadzoru populacyjnego, nie sposób osiągnąć bez prowadzenia nadzoru czynnego, czyli różnych metod aktywnego, częstego komunikowania się z lekarzami w celu przypominania kiedy pobierać i wysłać próbki do badań bakteriologicznych, chyba że dobrze zaplanowany i zorganizowany nadzór bierny uwzględnia inne mechanizmy zwiększające automatycznie kompletność danych (np. wewnętrzne procedury szpitalne, system komputerowy i/lub oficjalne standardy postępowania wymuszające pobieranie i przesyłanie badań bakteriologicznych w przypadku każdego uzasadnionego podejrzenie IChP, likwidowanie barier administracyjnych w przesyłaniu próbek i danych klinicznych do laboratorium referencyjnego itp.). Istotą oceny jakości i wiarygodności danych nie jest taka czy inna definicja metody nadzoru czynnego lub biernego, a jej efekt, czyli jak bardzo uzyskane dane zbliżyły się do zalecanych przez WHO kryteriów dobrej jakości i wiarygodności, jak duża jest czułość systemu nadzoru (tzn. zdolność do wykrywania wszystkich chorych na IChP).
Standard nadzoru WHO z 2018 roku odsyła po informacje o metodach oceny efektów programu szczepień PCV do bardziej szczegółowych wytycznych WHO z 2012 roku pt. „Measuring impact of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae type b conjugate vaccination” (http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/75835/1/WHO_IVB_12.08_eng.pdf), w których czytamy (s. 19): „Czynny nadzór populacyjny nad inwazyjnymi chorobami bakteryjnymi potwierdzonymi laboratoryjnie jest najdokładniejszą metodą monitorowania trendów zapadalności w czasie i umożliwia ocenę efektów bezpośrednich i pośrednich”. Na stronie 15. tego dokumentu znajduje się dokładniejsze uzasadnienie zalecenia czynnego nadzoru populacyjnego i omówienie znaczenia precyzyjnego ustalenia tzw. populacji źródłowej (catchment population), czyli populacji, z której pochodzą chorzy z podejrzeniem IChP (p. też niżej). Podsumowanie informacji o zalecanych metodach oceny efektów szczepień przeciwko IChP i ich możliwościach oraz wiarygodności znajdzie Czytelnik w tabeli 8. na s. 43 tego dokumentu. Populacyjny nadzór czynny jest w niej jedynym rodzajem nadzoru populacyjnego.
Systemy nadzoru w wybranych krajach Europy i istota nadzoru populacyjnego. Z recenzowanych publikacji ukazujących się w ostatnich latach (a także innych źródeł, które sprawdziliśmy), wyraźnie wynika, że nadzór epidemiologiczny nad IChP w Anglii jest nadzorem populacyjnym czynnym (opis w pełnych oryginalnych publikacji, cytaty literalne):
- „Dane dotyczące IChP uzyskano z czynnego nadzoru nad zachorowaniami w Anglii i Walii prowadzonego przez Public Health England” (Kandasamy i wsp.: „Persistent circulation of vaccine serotypes and serotype replacement after five years of infant immunisation with PCV-13 in UK”, J. Inf. Dis., 2019; www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31004136)
- „... istnieje statutowy wymóg wobec wszystkich laboratoriów diagnostycznych, aby zgłaszać potwierdzone laboratoryjnie, istotne klinicznie przypadki chorób infekcyjnych do Public Health England, a laboratoria mają aktualnie zautomatyzowane procedury pozyskiwania danych z systemu i zgłaszania takich przypadków, aby sprostać wymogom statutowym” (Waight P.A. i wsp.: „Effect of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on invasive pneumococcal disease in England and Wales 4 years after its introduction: an observational cohort study”, Lancet Ind. Dis., 2015; www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25801458)
- „Public Health England (PHE) prowadzi rozszerzony nadzór epidemiologiczny (enhanced surveillance) nad IChP w Anglii. PHE zapewnia usługi narodowego laboratorium referencyjnego w zakresie serotypowania i charakterystyki izolatów pneumokoka uzyskanych w przypadkach IChP. PHE rutynowo otrzymuje elektroniczne raporty przypadków IChP z laboratoriów szpitali należących do publicznego systemu National Health Service w całej Anglii, i aktywnie przypomina tym laboratoriom o przesyłaniu inwazyjnych izolatów do laboratorium referencyjnego, jeśli jeszcze tego nie zrobiono. W przypadku potwierdzonych przypadków IChP, dodatkowe dane kliniczne, takie jak historia szczepień, choroby towarzyszące i inne dodatkowe obciążenia zdrowotne, obraz kliniczny IChP i efekty leczenia są pozyskiwane z dokumentacji medycznej lekarza podstawowej opieki zdrowotnej ...” (Kent A. i wsp.: Invasive pneumococcal disease in UK children <1 year of age in the post–13-valent pneumococcal conjugate vaccine era: What are the risks now?”, J. Inf. Dis., 2019; www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30281069/).
Autorzy brytyjscy korzystają także z innych metod badań obserwacyjnych (np. badania kliniczno-kontrolne, kohortowe), aby używając danych zgromadzonych przez krajowy nadzór, precyzyjniej ocenić efekty programu szczepień, skuteczność szczepionki u zaszczepionych dzieci w różnych grupach wieku i grupach ryzyka, a także zjawisko „zastępowania serotypów”. Takie podejście w celu zwiększenia wiarygodności uzyskiwanych wyników i wniosków, zalecają także omawiane standardy WHO. Zgadzamy się z Autorkami listu – system nadzoru nad IChP w Anglii i sposób analizy oraz prezentacji danych w recenzowanych publikacjach jest modelowy. Między innymi z tego powodu omawialiśmy w naszym serwisie większość z nich, bo jakość i wiarygodność jest jednym z podstawowych kryteriów selekcji badań, które prezentujemy.
Holandia prowadzi dobrej jakości nadzór populacyjny nad IChP głównie w oparciu o sieć 9 laboratoriów regionalnych. Kompletność zgłoszeń jest duża, co potwierdza duża i stabilna liczba przesyłanych próbek, która nie zmienia się od prawie 12 lat (przy niezmienionej metodyce). Laboratoria regionalne są równomiernie rozmieszczonych w całym kraju, a trafiają do nich wszystkie próbki od chorych hospitalizowanych z podejrzeniem IChP (płyn mózgowo-rdzeniowy, krew i inne płyny fizjologicznie jałowe) ze ściśle zdefiniowanego obszaru zamieszkałego przez 4,1 miliona obywateli – reprezentatywnej części (ok. 25%) populacji Holandii (Vestjens S.M.T. i wsp.: „Twelve years of pneumococcal conjugate vaccination in the Netherlands: Impact on incidence and clinical outcomes of invasive pneumococcal disease”, Vaccine, 2019; www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X19310758?via%3Dihub).
Istotą nadzoru populacyjnego jest w miarę możliwości precyzyjne ustalenie liczebności populacji źródłowej (catchment population), z której pochodzą chorzy z podejrzeniem IChP, aby spełnić zalecane kryteria jakościowe wiarygodnej analizy zmienności serotypów pod wpływem programu szczepień, czyli prezentację wyników w postaci współczynników zapadalności (liczba izolatów/100 000) wobec poszczególnych serotypów dla całej populacji i w poszczególnych istotnych grupach wieku (cytat z oryginału standardu WHO, s. 4: „Niezbędne jest zdefiniowanie liczebności populacji źródłowej, aby wyliczyć wskaźniki zapadalności” oraz „... nadzór populacyjny dodatkowo umożliwia wyliczenie wskaźników zapadalności, aby ocenić zachorowalność w grupach wiekowych i monitorować zastępowanie serotypów, ponieważ w śledzeniu trendów w czasie preferowane są współczynniki zapadalności”).
Nadzór populacyjny można prowadzić:
- w reprezentatywnej części populacji kraju w rejonie kilku szpitali referencyjnych – jest tańszy i łatwiej zapewnić kompletność danych oraz większą czułość, ale trzeba dobrze wybrać reprezentatywną próbę z całej populacji, aby można było uogólnić wyniki na cały kraj, a poza tym szpitale powinny przyjmować odpowiednią liczbę chorych, aby wyniki były wiarygodne; Autorki listu przyznały, że kryteria jakości wyznaczone przez WHO nie są możliwe do spełnienia w Polsce (zgadzamy się z tym stwierdzeniem)
- lub w całej populacji kraju – w takim przypadku trudniej zapewnić kompletność zgłoszeń i sprostać kryteriom jakości wyznaczonym przez WHO (bez nadzoru czynnego lub innych mechanizmów zwiększających czułość systemu, wspomnianych powyżej), a wówczas system staje się nieefektywny i mało czuły (znaczne „niedoszacowanie”), co istotnie ogranicza możliwości wiarygodnej oceny efektów programu szczepień PCV i wyciągania wniosków na temat zastępowania serotypów; z tym problem między innymi boryka się polski systemem nadzoru prowadzony przez KOROUN, co przyznają także Autorki listu.
W 2013 roku Daniel R. Feikin i grupa autorów z międzynarodowej Serotype Replacement Study Group (SRSG, z udziałem przedstawicieli WHO) sformułowała zalecenia na podstawie oceny danych z 21 systemów nadzoru z różnych krajów, czym powinien charakteryzować się dobrej jakości nadzór epidemiologiczny i przedstawienie danych, aby można było wyciągać wiarygodne wnioski na temat zjawiska zastępowania serotypów podczas realizacji programu szczepień PCV (p. tab. 7., s. 25, Feikin D.R. i wsp.: Serotype-specific changes in invasive pneumococcal disease after pneumococcal conjugate vaccine introduction: a pooled analysis of multiple surveillance sites. PLoS Med., 2013; 10 (9): e1001517; https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1001517). Tę publikację cytują omawiane standardy nadzoru WHO. SRSG zaleca między innymi, że:
- nie należy próbować wyciągać wniosków na temat zastępowania serotypów w sytuacji, gdy małe zmiany w bezwzględnej liczbie izolatów (liczba w liczniku wskaźnika zapadalności) powodują duże zmiany współczynników zapadalności, co ma zapobiegać wyciąganiu fałszywych wniosków na podstawie niestabilnej liczby izolatów spowodowanych zbyt małą populacją źródłową (co może być m.in. spowodowane znaczną niekompletnością zgłoszeń i małą czułością systemu nadzoru); ta sama uwaga dotyczy wartości procentowych, np. zmiana w ciągu roku z 3 na 6 lub z 8 na 16 izolatów danego serotypu, to „wzrost o 100%”, ale w praktyce nie ma to żadnego znaczenia i nie pozwala wyciągać wiarygodnych wniosków
- należy wyliczyć i analizować współczynniki zapadalności, bo w odróżnieniu od prezentowania liczby izolatów, współczynniki zapadalności są bardziej wiarygodne i zmniejszają ryzyko błędnych wniosków spowodowanych wpływem okresowych zmian w liczebności populacji źródłowej (liczba w mianowniku wskaźnika zapadalności) i/lub zmiany zachowań pacjentów w poszukiwaniu pomocy lekarskiej
- wnioski dotyczące efektów programu szczepień PCV należy wyciągać co najmniej po 3 latach jego realizacji, aby zmniejszyć ryzyko błędu spowodowanego zbyt krótkim okresem obserwacji (a wg wytycznych WHO z 2012 r. pt. „Measuring impact of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae type b conjugate vaccination” [http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/75835/1/WHO_IVB_12.08_eng.pdf] ocena zjawiska zastępowania serotypów wymaga co najmniej 5 lat obserwacji efektów programu szczepień)
- gdy odsetek zaszczepionych PCV w analizowanej populacji jest <70%, należy bardzo ostrożnie intepretować zwiększenie współczynników zapadalności dla serotypów pozaszczepionkowych
- należy regularnie oceniać system nadzoru pod kątem czułości i spójności, co umożliwia wprowadzanie poprawki we współczynnikach zapadalności związanych ze zmianami czułości systemu.
Czułość nadzoru i niedoszacowanie zapadalności. Autorki listu podają, że „w zestawieniu z danymi z obowiązkowego systemu nadzoru NIZP-PZH, w roku 2017 i 2018 KOROUN potwierdził laboratoryjnie odpowiednio 73,6% i 78,9% przypadków IChP”. Powyżej wyjaśniliśmy, że określone przez WHO kryterium oceny jakości systemu nadzoru (>80–90%), które podaliśmy w naszym omówieniu, dotyczy odsetka pacjentów z podejrzeniem IChP, u których wykonano badania bakteriologiczne (pobrano próbki), a nie odsetka spośród zgłoszonych oficjalnie potwierdzonych przypadków. Kryterium to mierzy czułość nadzoru (kompletność zgłoszeń). Być może Autorki listu w swoim komentarzu odnosiły się do kryterium dotyczącego skuteczności serotypowania (jakości laboratoryjnej), czyli odsetka izolatów o ustalonym serotypie spośród wszystkich potwierdzonych przypadków IChP. Ta wartość według WHO powinna wynosić ≥60%. Epidemiolodzy nadzorujący i prowadzący polski system obowiązkowych zgłoszeń zachorowań na choroby zakaźne do NIZP-PZH oficjalnie przyznają, że jest on mało czuły, a wiele wskaźników zapadalności jest zaniżonych w stosunku do rzeczywistych wartości (co potwierdzono w odrębnych badaniach). Porównanie współczynników zapadalności na IChP w całej populacji w Polsce (np. w 2017 [3,08/100 000] i 2018 r. [3,42/100 000]) z zapadalnością w innych krajach Europy wyraźnie ukazuje skalę niedoszacowania. Czułość systemu nadzoru populacyjnego nad IChP w Szwecji, Finlandii lub Holandii jest dużo większa, zapadalność na podstawie aktualnych publikacji wynosi: w Szwecji – 17,5/100 000 (lata 2007–2009) i 13,0/100 000 (lata 2013–2016), Finlandii – 14,9/100 000 (2017 r.), Holandii – 15,18/100 000 (lata 2016–2018).
Według opublikowanych raportów w 2017 r. i 2018 r. do KOROUN przesłano odpowiednio 870 i 1037 izolatów z całej populacji (ok. 38 milionów), z czego od dzieci to odpowiednio: 33 (<2. rż.) i 18 (2.–4. rż.) oraz 32 (<2. rż.) i 48 (2.–4. rż.) izolatów.
Bardzo dziękujemy Autorkom listu za zwrócenie uwagi na pomyłkę w naszym opracowaniu w zdaniu „W krajach, w których nie ma systemu nadzoru epidemiologicznego nad IChP lub jego jakość jest niska (jak w Polsce – przyp. red.) ...” – stwierdzenie „lub jego jakość jest niska, jak w Polsce” w całości powinno być oznaczone jako przypis redakcyjny w nawiasie, co już poprawiliśmy.
Dane kliniczne, w tym historia szczepień. Wiemy, że formularz zgłoszenia do KOROUN zawiera pytanie o szczepienia, ale pisaliśmy o gromadzeniu danych przez system nadzoru. Można je uzyskać poprzez aktywne dotarcie do dokumentacji medycznej potwierdzonych przypadków, co zaleca standard WHO, nawet już restrospektywnie, po potwierdzeniu IChP i ustaleniu serotypu izolatu (pacjent nie jest anonimowy, a formularz zgłoszenia do KOROUN zawiera PESEL). Z listu Autorek wiemy teraz, że tych danych nadających się do analizy rzeczywiście w systemie nadzoru KOROUN nie ma. W żadnej publikacji i prezentacji nie znaleźliśmy informacji na ten temat (także na stronie internetowej KOROUN), choć jest ona przydatna w interpretacji danych z nadzoru.
Przy okazji dodamy, że WHO i SRSG zalecają również, aby w analizie i prezentacji danych uwzględniać postaci kliniczne IChP, bo selektywna nadreprezentacja cięższych przypadków (np. zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych) może systematycznie wypaczać dystrybucję serotypów, a zmiana proporcji postaci klinicznych IChP w kolejnych latach prowadzenia nadzoru (np. w wyniku poprawienia czujności diagnostycznej, zainteresowania mediów lub praktyki pobierania lub zlecania badań bakteriologicznych) może rzutować na trendy zapadalności na IChP związaną z wybranymi serotypami i zakłócać interpretację efektów programu szczepień PCV.
Podsumowanie 2. Zgadzamy się z Autorkami listu, że wyniki każdego nadzoru epidemiologicznego nad IChP, ze względu na obserwacyjny charakter badań i złożone zjawiska ekologiczne, trzeba intepretować ostrożnie, szczególnie jeśli wykorzystuje się je do oceny efektów programu szczepień PCV. Dlatego uważamy, że w interpretacji trzeba bezwzględnie uwzględniać jakość nadzoru i uzyskanych danych, a także odpowiedni, zalecany sposób ich przedstawienia i analizy. Im jakość będzie większa, a interpretacja wyważona, tym mniejsze ryzyko, że wnioski systematycznie różnią się od rzeczywistości.
Żeby rozwiać wszelkie wątpliwości i nieporozumienia, w najbliższym czasie opublikujemy polskie tłumaczenie pełniej wersji standardu WHO dotyczącego nadzoru epidemiologicznego nad IChP, a dodatkowo – w postaci uzupełniającego komentarza – wybrane istotne fragmenty z dwóch wspomnianych powyżej pozycji piśmiennictwa, na które ów standard się powołuje. Mamy nadzieję, że ta dyskusja przyczyni się do dalszej istotnej poprawy czułości i jakości systemu nadzoru nad IChP w Polsce. Bardzo dziękujemy Paniom Profesor za inspirującą polemikę.
