Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar, Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Skróty: IChM – inwazyjna choroba meningokokowa, NIZP–PZH – Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego–Państwowy Zakład Higieny,
KOROUN – Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego, ZOMR – zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
Zakażenia meningokokowe
Choć jako zakażenia meningokokowe określa się wszystkie choroby wywołane przez Gram-ujemną bakterię Neisseria meningitidis (dwoinka zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych), znaczenie kliniczne mają zakażenia inwazyjne – posocznica i zapalenie opon mógowo-rdzeniowych (ZOMR).1 Ze względu na skład polisacharydowy otoczki meningokoki dzielimy na 13 grup serologicznych, ale za >90% zakażeń na świecie odpowiadają meningokoki należące do serogrup A, B, C, W-135 i Y.2 Zakażenie przenosi się drogą kropelkową lub przez bezpośredni kontakt z wydzielinami górnych dróg oddechowych. Okres wylęgania wynosi 3–4 dni (zakres 2–10 dni). Zakaźność meningokoków jest ograniczona. Na podstawie przeprowadzonych badań obserwacyjnych oszacowano, że ryzyko zachorowania po kontakcie domowym osoby podatnej wynosi 0,2–0,4% (ryzyko zakażenia rozumianego jako nosicielstwo jest znacznie większe) i jest 500–800 razy większe u osób z kontaktu domowego niż w populacji ogólnej.3
Różnorodność przebiegu klinicznego
Przebieg kliniczny zakażeń wywołanych przez meningokoki jest zróżnicowany – od zapalenia gardła o łagodnym przebiegu, po wstrząs septyczny kończący się nagłym zgonem. Niestety najczęstszą postacią zakażeń meningokokowych jest inwazyjna choroba meningokokowa (IChM), która rozwija się w wyniku przedostania się meningokoka do miejsc jałowych w prawidłowych warunkach, takich jak krew i płyn mózgowo-rdzeniowy.4
Epidemiologia IChM
Na świecie rocznie notuje się około 300 000–500 000 zachorowań na IChM, z czego około 135 000 przypadków kończy się zgonem (tab. 1.).2,4 W Europie zapadalność na IChM jest na niskim poziomie – w 2014 roku odnotowano 2760 przypadków, co odpowiada zapadalności na poziomie 0,5/100 000.5 Według danych Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego–Państwowego Zakładu Higieny (NIZP–PZH) zapadalność na IChM w Polsce, w latach 2010–2016 wahała się 0,43–0,77/100 000, przy czym najmniej zachorowań odnotowano w 2016 roku, a najwięcej w 2011 roku. Zakażenia meningokokowe występują we wszystkich grupach wiekowych, ale największą zapadalność obserwuje się w populacji dzieci <5. roku życia, a zwłaszcza przed ukończeniem 1. roku życia. Według danych Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego (KOROUN) u dzieci <1. roku życia zapadalność na IChM w latach 2009–2016 mieściła się w zakresie 11,60–17,71/100 000 (największa w 2009 r.), a w 2016 roku wyniosła 11,60/100 000.
Tabela 1. Charakterystyka inwazyjnej choroby meningokokoweja | |
---|---|
epidemiologia | na świecie rocznie notuje się 300 000–500 000 zachorowań,w tym 135 000 przypadków śmiertelnych w Europie w 2014 r. zapadalność wyniosła 0,5/100 000; odnotowano 2760 potwierdzonych zachorowań w Polsce w latach 2010–2016 zapadalność na IChM wahała się 0,43–0,77/100 000, najmniejszą (0,43/100 000) odnotowano w 2016 r.; najczęstszą przyczyną zachorowań w całej Europie i Polsce są meningokoki serogrupy B i C |
okres wylęgania | 3–4 dni (zakres 2–10 dni) |
zakaźność | niewielka; ryzyko zakażenia po kontakcie domowym osoby podatnej wynosi 0,2–0,4% i jest 500–800 razy większe u osób z kontaktu domowego niż w populacji ogólnej |
odporność | przebycie IChM nie zapewnia trwałej odporności |
brak wystarczających danych o trwałości ochrony po szczepieniu miano swoistych przeciwciał zmniejsza się w ciągu kilku lat po szczepieniu | |
skuteczność szczepienia | nie przeprowadzono badań z randomizacją oceniających skuteczność szczepionek w zapobieganiu IChM ze względu na małą zapadalność na tę chorobę szczepionki skoniugowane są immunogenne w różnych grupach wiekowych w krajach prowadzących powszechne szczepienia przeciwko meningokokom obserwuje się zmniejszenie zapadalności na IChM |
a Opracowano na podstawie 2–7 oraz 12–17 pozycji piśmiennictwa. IChM – inwazyjna choroba meningokokowa |
Zarówno w Polsce, jak i całej Europie najczęstszym czynnikiem etiologicznym IChM są meningokoki serogrupy B i C. W latach 2013–2016 meningokoki serogrupy B były przyczyną 534 z 781 zarejestrowanych zachorowań (68,4%), a serogrupy C – 205 (26,2%). Meningokoki serogrupy B stanowią również najczęstszą przyczynę IChM u dzieci <5. roku życia, a zwłaszcza u niemowląt. Ogólny współczynnik śmiertelności w latach 2010–2014 wyniósł 10,4%, przy czym największy (33,3%) odnotowano u osób >75. roku życia. U niemowląt osiągnął on wartość 11,9%. W 2016 roku co 5 przypadek IChM kończył się zgonem.6
Konsekwencje zachorowania na IChM
Pierwsze objawy kliniczne IChM są nieswoiste i przypominają objawy przeziębieniowe typowe dla powszechnie występujących zakażeń wirusowych. W ciągu pierwszych 4–6 godzin choroby pojawiają się objawy ze strony górnych dróg oddechowych (nieżyt nosa, zapalenie gardła), gorączka, brak łaknienia, nudności i wymioty, u dzieci <5. roku życia dodatkowo drażliwość, a u starszych dzieci ból głowy.7,8
Ostre ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
IChM najczęściej (30–60% przypadków) przebiega w postaci ostrego ropnego ZOMR, które rozwija się w wyniku przedostania się bakterii do płynu mózgowo-rdzeniowego. Początek choroby jest nagły, przebiega dynamicznie, a stan chorego z reguły jest ciężki.9 U dzieci >5. roku życia oraz dorosłych typowym objawem meningokokowego ZOMR jest gorączka (>39°C), wymioty, ból głowy, światłowstręt, drażliwość, niepokój, senność i sztywność karku.7 U niektórych chorych (26% przypadków) występuje także osutka – skąpa lub nietypowa w porównaniu ze zmianami charakterystycznymi dla posocznicy.8 W przebiegu ZOMR i zapalenia mózgu może się pojawić pobudzenie psychoruchowe i zaburzenia świadomości (nadpobudliwość lub apatia, śpiączka), drgawki (20% chorych), niedowłady spastyczne oraz niedowłady lub porażenie nerwów czaszkowych. Ostremu ZOMR często towarzyszy niewydolność oddechowa.7-9 U dzieci <2. roku życia dominuje drażliwość lub apatia, natomiast nie zawsze występują typowe objawy podrażnienia opon mózgowo-rdzeniowych. U niemowląt może się pojawić nieutulony płacz, niechęć do jedzenia oraz uwypuklenie i tętnienie ciemiączka.7,8 Obrzęk mózgu to znane powikłanie meningokokoego ZOMR, które może doprowadzić do wgłobienia i zgonu. Śmiertelność z powodu meningokokowego ZOMR wynosi 5–18%.8
Posocznica (sepsa)
U 20–30% zakażonych rozwija się posocznica. Na początku choroby pojawia się ból kończyn dolnych, ochłodzenie obwodowych części ciała oraz bladość skóry. U młodszych dzieci dodatkowo może wystąpić senność, przyspieszenie oddechu, wysiłek oddechowy, a czasami biegunka. Wśród charakterystycznych objawów posocznicy meningokokowej wymienia się wybroczyny i osutkę krwotoczną (40–80% przypadków). U około 13% chorych w początkowej fazie choroby obserwuje się także osutkę plamisto-grudkową blednącą przy ucisku (dotyczy to również osób, u których następnie pojawiają się wybroczyny lub osutka krwotoczna). Do późnych objawów posocznicy meningokokowej należy natomiast splątanie i majaczenie związane ze spadkiem ciśnienia tętniczego oraz niedokrwieniem mózgu. Wskutek namnażania się meningokoków i zatorów w krwiobiegu może dojść do niewydolności wielonarządowej i ostatecznie zgonu. Śmiertelność z powodu posocznicy meningokokowej szacuje się na 5–30%.8,10,11 Najgroźniejszą jej postacią jest tzw. posocznica piorunująca (10–15% przypadków), w przebiegu której często dochodzi do wylewów do nadnerczy (zespół Waterhouse’a i Friderichsena), a śmiertelność może przekraczać nawet 70%. U 12% pacjentów stwierdza się współistnienie ZOMR i posocznicy.
Inne postacie zakażenia meningokokami
W rzadkich przypadkach meningokoki powodują zapalenie płuc (5–15% zakażonych, częściej u dorosłych >50. rż.), zapalenie spojówek lub stawów (2% zakażonych; zwykle obejmuje jeden staw, najczęściej kolanowy i dotyczy młodych dorosłych), zapalenie ucha środkowego (1% zakażonych), zapalenie nagłośni (<1% zakażonych), osierdzia oraz mięśnia sercowego, które mogą stanowić izolowaną postać zakażenia meningokokowego lub przebiegać z bakteriemią albo ZOMR.3,8
Powikłania IChM
Szacuje się, że 10–20% osób po przebyciu IChM doświadcza trwałych negatywnych następstw tej choroby,7 łącznie z niepełnosprawnością psychiczną lub fizyczną. Całkowite ryzyko upośledzenia psychoruchowego wynosi 7%. Do najczęstszych niepełnosprawności po przebyciu IChM należy spastyczność, zaburzenia funkcji móżdżku, drgawki oraz trudności w uczeniu się. U 4% pacjentów stwierdza się natomiast głuchotę. U dzieci częściej występują problemy behawioralne i psychologiczne, osiągają one również gorsze wyniki w nauce.8
Powikłania ostrego ropnego ZOMR
Najczęstszym powikłaniem meningokokowego ZOMR jest jedno- lub obustronny niedosłuch odbiorczy, który u 2,1% osób ma ciężki przebieg, a u 0,4% wymaga wszczepienia implantów ślimakowych. Ryzyko zaburzeń widzenia, drgawek oraz niedowładów wynosi >2%. U 1,3% osób po ropnym ZOMR rozwija się kilka nieprawidłowości (tab. 2.). Ryzyko powikłań neurologicznych w wyniku meningokokowego ZOMR jest większe niż w przypadku ZOMR o etiologii pneumokokowej lub zakażenia Heamophilus influenzae typu b.7 Najczęstszym powikłaniem posocznicy meningokokowej jest przewlekły ból głowy i kończyn dolnych, jednak dane dotyczące częstości ich występowania są ograniczone. Bliznowacenie skóry z powodu plamicy przebiegającej z martwicą może mieć różny zakres, od niezauważalnego do wymagającego przeszczepienia fragmentów skóry. Proces ten może obejmować wiele okolic ciała, ale najczęściej są to kończyny dolne, a w dalszej kolejności kończyny górne, klatka piersiowa i twarz. Z powodu martwicy skóry, mięśni i kości często konieczna jest amputacja palców lub kończyn.8 W wieloośrodkowym badaniu obserwacyjnym wszystkie ze 146 dzieci, które przeżyły IChM, wymagały amputacji palców stóp lub wszystkich czterech kończyn, u 14 z nich rozwinęła się martwica skóry, a u 4 konieczne było przeszczepienie skóry. U kolejnych 14 rozwinęła się jedno- lub obustronna głuchota, u 4 obserwowano objawy ataksji, a u 3 rozpoznano porażenie połowicze.7 Powstające wskutek niedokrwienia chrząstki wzrostowej różnice w długości kończyn często wymagają interwencji chirurgicznej. Zarówno u dzieci, jak i dorosłych z ostrą niewydolnością nerek w przebiegu posocznicy, upośledzenie ich funkcji może się utrzymywać nawet przez 4 lata mimo obserwowanej poprawy w okresie zdrowienia.8 Charakterystkę i powikłania zakażeń meningokokowych podsumowano w tabeli 1. oraz 2.2-7,12-17
Tabela 2. Konsekwencje zakażenia meningokokami i częstość ich występowania | |
---|---|
zaburzenia neurologiczne | 7/100a |
głuchota | 4/100a |
ZOMR | 30–60/100a |
zgon | 5–18/100b |
upośledzenie słuchu | 26/1000b |
głębokie upośledzenie słuchu | 21/1000b |
drgawki | 5/1000b |
upośledzenie widzenia | 16/1000b |
porażenia i niedowłady | 6/1000b |
zaburzenia behawioralne | 6/1000b |
posocznica | 23–30/100a |
zgon | do 30/100c |
przewlekły ból | 210/1000c |
bliznowacenie skóry | 130/1000c |
amputacje | 30/1000c |
posocznica piorunująca | 10–15/100c |
zgon | do 70/100d |
ZOMR + posocznica | 12/100a |
zapalenie płuc | 5–15/100e |
zapalenie stawów | 2/100e |
zapalenie ucha środkowego | 1/100e |
zapalenie nagłośni | <1/100e |
zapalenie osierdzia | rzadkoe |
zapalenie mięśnia sercowego | rzadkoe |
zapalenie spojówek | rzadkoe |
a częstość u chorych na IChM b częstość u chorych na meningokokowe ZOMR c częstość u chorych na posocznicę meningokokową d częstość u chorych na posocznicę piorunującą e częstość u zakażonych meningokokami IChM – inwazyjna choroba meningokokowa, ZOMR – zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych |
Zdarzenia niepożądane po podaniu szczepionek przeciwko meningokokom
Aktualnie dostępne szczepionki przeciwko meningokokom
charakteryzują się dobrym profilem
bezpieczeństwa.18 Niepożądane odczyny poszczepienne
(NOP) są na ogół łagodne, ustępują w ciągu
kilku dni i nie wymagają porady lekarskiej. Są to
typowe reakcje miejscowe, takie jak ból, zaczerwienie i obrzęk w miejscu wkłucia. Z objawów
ogólnych stwierdza się gorączkę, osłabienie, ból
mięśni i stawów, a u niemowląt drażliwość, niepokój
oraz brak łaknienia. Wymienione objawy są
takie same jak po innych rutynowo stosowanych
szczepionkach. W tabeli 3., 4. i 5. podano częstość
różnych NOP po podaniu szczepionek przeciwko
meningokokom obserwowanych w wybranych badaniach
klinicznych.19-29
Nie potwierdzono związku przyczynowego pomiędzy
szczepionkami przeciwko meningokokom a występowaniem ciężkich NOP o trwałych następstwach.
Tabela 3. Częstość NOP po szczepieniu przeciwko meningokokom grupy B | |
---|---|
NOP | Częstość występowania |
ból w miejscu wkłucia | ok. 50/100 zaszczepionych dzieci do 2. rż. |
ok. 90/100 zaszczepionych dzieci >2. rż. | |
gorączka | 36–55/100 dzieci do 2. rż. |
77/100 niemowląt, gdy szczepienie przeprowadza się jednocześnie z innymi rutynowymi szczepionkami | |
<10/100 starszych dzieci, młodzieży i dorosłych | |
senność/osłabienie | 25–58/100 dzieci do 2. rż. |
20–28/100 dzieci w wieku 2–5 lat | |
złe samopoczucie | 23–28/100 dzieci w wieku 6–10 lat |
drażliwość | 31–52/100 dzieci do 2. rż. |
ból mięśni | 27–29/100 |
ból stawów | 19–27/100 |
ból głowy | 37–50/100 nastolatków i dorosłych |
omdlenie | 1/1000 zaszczepionych |
Tabela 4. Częstość NOP po podaniu 4-walentnej szczepionki przeciwko meningokokom | |
---|---|
NOP | Częstość występowania |
odczyny miejscowe | 50/100 zaszczepionych osób w wieku 11–25 lat |
ból w miejscu wkłucia | ok. 30/100 zaszczepionych osób w wieku 11–25 lat |
ok. 32/100 zaszczepionych dzieci w wieku 2–10 lat | |
gorączka | ok. 4/100 zaszczepionych osób w wieku 11–25 lat |
ok. 5/100 zaszczepionych dzieci w wieku 2–10 lat | |
dreszcze | 13/100 zaszczepionych osób w wieku 11–25 lat |
8/100 zaszczepionych dzieci w wieku 2–10 lat | |
złe samopoczucie | 12/100 zaszczepionych osób w wieku 11–25 lat |
8/100 zaszczepionych dzieci w wieku 6–10 lat | |
drażliwość | 19/100 zaszczepionych dzieci w wieku 2–5 lat |
senność | 17/100 zaszczepionych dzieci w wieku 2–5 lat |
brak łaknienia | 12/100 zaszczepionych dzieci w wieku 2–5 lat |
ból mięśni | 22/100 zaszczepionych osób w wieku 11–25 lat |
8/100 zaszczepionych dzieci w wieku 6–10 lat | |
ból stawów | 11/100 zaszczepionych osób w wieku 11–25 lat |
3/100 zaszczepionych dzieci w wieku 6–10 lat | |
ból głowy | 35/100 zaszczepionych osób w wieku 11–25 lat |
19/100 zaszczepionych dzieci w wieku 6–10 lat |
Tabela 5. Częstość zdarzeń niepożądanych po szczepionce przeciwko meningokokom grupy C | |
---|---|
NOP | Częstość występowania |
ból w miejscu wkłucia | ok. 60/100a |
75/100b | |
gorączka | ok. 25/100a |
3/100b | |
złe samopoczucie | 35/100b |
drażliwość | <50/100a |
nietypowy płacz | ok. 60/100a |
senność | ok. 55/100a |
zaburzenia łaknienia | ok. 30/100a |
wymioty | <20/100a |
ból mięśni | 56/100b |
ból głowy | 49/100b |
a częstość obserwowana u niemowląt b częstość obserwowana u nastolatków |
Szczepionka przeciwko meningokokom grupy B
Szczególnie często odczyny miejscowe stwierdza
się u dzieci >2. roku życia, młodzieży i dorosłych
po podaniu szczepionki przeciwko meningokokom
grupy B. Ból w miejscu wkłucia zgłasza około 90%
zaszczepionych. W amerykańskim badaniu obejmującym
prawie 17 000 osób, którym podano nieco
>31 000 dawek szczepionki przeciwko meningokokom
grupy B w ramach działań ograniczających
ogniska epidemiczne IChM na uniwersytetach,
odnotowano 114 zdarzeń niepożądanych w ciągu
15 minut od szczepienia (głównie zasłabnięcie,
poza tym omdlenie, zawroty głowy, nudności,
niepokój), ale porady lekarskiej (telefonicznej lub
wizyty w przychodni) wymagało jedynie 2% zaszczepionych,
głównie z powodu gorączki, bólu w miejscu wkłucia i bólu głowy.30 Odnotowano 3 ciężkie zdarzenia niepożądane – reakcję anafilaktyczną,
rabdomiolizę u mężczyzny podnoszącego
ciężary niedługo po szczepieniu oraz utrzymującą
się przez 1 dzień gorączkę z bólem mięśni i sztywnością karku, przy prawidłowym wyniku
punkcji lędźwiowej.
U młodszych dzieci (do 2. rż.) typowym NOP
po podaniu szczepionki przeciwko meningokokom
grupy B jest gorączka ustępująca w ciągu 3 dni po szczepieniu. Ryzyko wystąpienia gorączki, a także odczynów miejscowych jest większe w przypadku podawania na jednej wizycie szczepiennej
szczepionki przeciwko meningokokom
grupy B oraz innej szczepionki uwzględnionej w kalendarzu szczepień.2 Badania wykazały, że
profilaktyczne podanie paracetamolu zmniejsza
ryzyko występowania gorączki po szczepieniu
przeciwko meningokokom grupy B u niemowląt,
nie wpływając na jej immunogenność.23,24
4-walenta skoniugowana szczepionka przeciwko meningokokom (MCV-4)
W 2 badaniach amerykańskich dotyczących oceny bezpieczeństwa MCV-4 (skoniugowanej z białkiem CRM197 C. diphteriae) w grupie wiekowej 2–21 lat przejrzano dokumentację medyczną prawie 50 000 osób pod kątem wystąpienia w ciągu roku po szczepieniu różnych chorób (m.in. układu nerwowego, chorób nerek, układu krwiotwórczego, chorób reumatologicznych) oraz ciężkich zdarzeń wymagających porady lekarskiej.27,28 U dzieci w wieku 2–10 lat nie wychwycono żadnego niepokojącego sygnału, natomiast w grupie wiekowej 11–21 lat stwierdzono związek czasowy pomiędzy porażeniem Bella a podaniem MCV-4 równocześnie z innymi szczepionkami. We wnioskach autorzy napisali, że związek ten wymaga oceny w dalszych badaniach.
Monowalentna szczepionka przeciwko meningokokom grupy C
W badaniu włoskim podsumowano dane dotyczące
zdarzeń niepożądanych po szczepieniu przeciwko
meningokokom grupy C zgłaszanych przez pracowników
placówek opieki zdrowotnej w latach
2005–2012.32 Ogółem podano prawie 452 000 dawek
szczepionki, zgłoszono 110 zdarzeń, głównie
gorączkę (60% wszystkich zgłoszeń). Odnotowano
10 przypadków drgawek gorączkowych, 4 przypadki
drgawek bez gorączki i 3 przypadki nieokreślonych
drgawek. Zgłaszano również osutkę skórną
(10% zgłoszeń), wymioty (7,2%), senność oraz pobudzenie/
niepokój (4,5%).
W badaniu brytyjskim (self-controlled case-series)
Andrews i wsp. nie stwierdzili wpływu szczepionki
przeciwko meningokokom grupy C na ryzyko
wystąpienia drgawek lub plamicy po szczepieniu.33 Badanie to przeprowadzono z powodu zgłaszania tych objawów jako zdarzeń niepożądanych
po szczepieniu przeciwko meningokokom grupy C
do biernego systemu nadzoru.
Podsumowanie
Objawy niepożądane po szczepieniu przeciwko meningokokom to typowe reakcje miejscowe lub ogólne, które obserwuje się również po podaniu innych szczepionek. Większość z nich nie wymaga porady lekarskiej i ustępuje w ciągu kilku dni. IChM występuje rzadko, jednak często ma ciężki przebieg. Porównanie ryzyka zgonu i trwałych powikłań związanych z niepełnosprawnością ruchową i/lub intelektualną u chorych na IChM z ryzykiem NOP wskazuje na zdecydowaną przewagę korzyści ze szczepienia.
Piśmiennictwo:
1. Kuchar E.: Zakażenia meningokokowe, sepsa meningokokowa. www.choroby-zakazne.mp.pl/choroby2. Matkowska-Kocjan A., Szenborn L.: Szczepionka przeciwko meningokokom grupy B – długo oczekiwana składowa kompleksowej profilaktyki inwazyjnej choroby meningokokowej. Med. Prakt. Szczepienia 2/2016, s. 47–55
3. Meningococcal disease. (W): Hamborsky J., Kroger A., Wolfe S. (red.): Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 13th ed. Washington D.C. Public Health Foundation, 2015
4. Jafri R.Z., Ali A., Messonnier N.E.: Global epidemiology of invasive meningococcal disease. Popul. Health Metr., 2013; 11: 17
5. ECDC. Invasive meningococcal disease. Annual Epidemiological Report, 2016. www.ecdc.europa.eu/en
6. www.koroun.edu.pl
7. Granoff M.D., Pelton S., Harrison H.L.: Meningococcal diseases (W): Plotkin S.A., Orenstein W.A., Offit P.A. (red.): Vaccines. Wyd. 6. Elsevier, 2013
8. Pace D., Andrew J. Pollard J.A.: Meningococcal disease: clinical presentation and sequelae. Vaccine, 2012; 30: 3–9
9. Gajewski P. (red.): Interna Szczeklika. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2017
10. Smith I., Bjornevik A.T., Augland I.M.B. i wsp.: Variations in case fatality and fatality risk factors of meningococcal disease in Western Norway, 1985–2002. Epidemiol. Infect., 2006; 134: 103–110
11. van Deuren M., Brandtzaeg P., van der Meer J.W.M.: Update on meningococcal disease with emphasis on pathogenesis and clinical management. Clin. Microbiol. Rev., 2000; 13: 144–166
12. CDC. Meningococcal disease. www.cdc.gov
13. Cohn A.C., MacNeil J.R., Harrison L.H. i wsp.: Effectiveness and duration of protection of one dose of a meningococcal conjugate vaccine. Pediatrics, 2017; 139 (2). pii: e20 162 193
14. www.cdc.gov/vaccines
15. Ali A., Jafri R.Z., Messonnier N. i wsp.: Global practices of meningococcal vaccine use and impact on invasive disease. Pathog. Glob. Health., 2014; 108: 11–20
16. Sadarangani M., Scheifele D.W., Halperin S.A. i wsp.: The impact of the meningococcal serogroup C conjugate vaccine in Canada between 2002 and 2012. Clin. Infect. Dis., 2014; 59: 1208–1215
17. Parikh S.R., Andrews N.J., Beebeejaun K. i wsp.: Effectiveness and impact of a reduced infant schedule of 4CMenB vaccine against group B meningococcal disease in England: a national observational cohort study. Lancet, 2016; 388: 2775–2782
18. Green book. Immunisation against infectious disease. www.gov.uk/government
19. Martinón-Torres F., Safadi M.A.P., Martinez A.C. i wsp.: Reduced schedules of 4CMenB vaccine in infants and catch-up series in children: Immunogenicity and safety results from a randomised open-label phase 3b trial. Vaccine, 2017; 35: 3548–3557
20. Vesikari T., Esposito S., Prymula R. i wsp.: Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials. Lancet, 2013; 381: 825–835
21. Leca M., Bornet C., Montana M. i wsp.: Meningococcal vaccines: current state and future outlook. Pathol. Biol. (Paris), 2015; 63: 144–151
22. McQuaid F., Snape M.D., John T.M. i wsp.: Persistence of specific bactericidal antibodies at 5 years of age after vaccination against serogroup B meningococcus in infancy and at 40 months. CMAJ, 2015; 187: E215–23
23. Prymula R., Esposito S., Zuccoti G.V. i wsp.: A phase 2 randomized controlled trial of a multicomponent meningococcal serogroup B vaccine (I). Effects of prophylactic paracetamol on immunogenicity and reactogenicity of routine infant vaccines and 4CMenB. Hum. Vaccin. Immunother., 2014; 10: 1993–2004
24. Toneatto D, Pizza M., Masignani V. i wsp.: Emerging experience with meningococcal serogroup B protein vaccines. Expert Rev. Vaccines, 2017; 16: 433–451
25. Gasparini R., Conversano M., Bona G. i wsp.: Randomized trial on the safety, tolerability, and immunogenicity of MenACWY-CRM, an investigational quadrivalent meningococcal glycoconjugate vaccine, administered concomitantly with a combined tetanus, reduced diphtheria, and acellular pertussis vaccine in adolescents and young adults. Clin. Vaccine Immunol., 2010; 17: 537–544
26. Black S., Klein N.P., Shah J. i wsp.: Immunogenicity and tolerability of a quadrivalent meningococcal glycoconjugate vaccine in children 2–10 years of age. Vaccine, 2010; 28: 657–663
27. Tartof S.Y., Sy L.S., Ackerson B.K. i wsp.: Safety of quadrivalent meningococcal conjugate vaccine in children 2–10 years. Pediatr. Infect. Dis. J., 2017. doi: 10.1097/INF.0 000 000 000 001 696
28. Tseng H.F., Sy L.S., Ackerson B.K. i wsp.: Safety of quadrivalent meningococcal conjugate vaccine in 11- to 21-year-olds. Pediatrics, 2017; 139(1). pii: e20 162 084
29. Safadi M.A., Martinon-Torres F., Weckx L.Y. i wsp.: Immunogenicity and safety of concomitant administration of meningococcal serogroup B (4CMenB) and serogroup C (MenC-CRM) vaccines in infants: A phase 3b, randomized controlled trial. Vaccine, 2017; 35: 2052–2059
30. Choo S., Zuckerman J., Goilav C. i wsp.: Immunogenicity and reactogenicity of a group C meningococcal conjugate vaccine compared with a group A+C meningococcal polysaccharide vaccine in adolescents in a randomised observer-blind controlled trial. Vaccine, 2000; 18: 2686–2692
31. Duffy J., Johnsen P., Ferris M. i wsp.: Safety of a meningococcal group B vaccine used in response to two university outbreaks. J. Am. Coll. Health., 2017; 31: 1–8
32. Levi M., Donzellini M., Varone O. i wsp.: Surveillance of adverse events following immunization with meningococcal group C conjugate vaccine: Tuscany, 2005–2012. J. Prev. Med. Hyg., 2014; 55: 145–151
33. Andrews N., Stowe J., Miller E. i wsp.: Post-licensure safety of the meningococcal group C conjugate vaccine. Hum. Vaccin., 2007; 3: 59–63