Odporność nabywana biernie przez noworodka – matka, mechanizmy i mediatory

17.11.2021
Vertically transferred immunity in neonates: mothers, mechanisms and mediators
Marie Albrecht, Petra Clara Arck
Frontiers in Immunology, 2020; 11: 555

Tłumaczyła lek. Iwona Rywczak
Komentarz dr hab. n. med. Iwona Sadowska-Krawczenko, prof. UMK, Katedra Neonatologii Collegium Medicum w Bydgoszczy Uniwersytetu im. Mikołaja Kopernika w Toruniu

Skróty: BCR – receptor limfocytów B, FcRn – noworodkowy receptor Fc, IIV – inaktywowana szczepionka przeciwko grypie, MMR – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, NEC – martwicze zapalenie jelit, PT – toksyna krztuścowa, PRN – pertaktyna, Tdap – skojarzona szczepionka zawierająca toksoid tężcowy, zmniejszoną dawkę toksoidu błoniczego i bezkomórkowych antygenów krztuśca

Translated from Albrecht M. and Arck P.C. (2020), Vertically transferred immunity in neonates: mothers, mechanisms and mediators. Frontiers in Immunology, 11: 555. doi: 10.3389/fimmu.2020.00555. Copyright © 2020 Albrecht and Arck. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).

Streszczenie

Na przestrzeni ostatnich lat zwiększyła się liczba ognisk epidemicznych chorób, którym można zapobiegać poprzez szczepienia. Poza osobami w starszym wieku i z upośledzeniem odporności najbardziej narażone na infekcje są noworodki i młodsze niemowlęta, ponieważ ich układ immunologiczny jest jeszcze niedojrzały. Tę zwiększoną podatność na zakażenia w okresie niemowlęcym można zmniejszyć dzięki przezłożyskowemu transferowi do płodu przeciwciał swoistych dla chorobotwórczych drobnoustrojów oraz innych mediatorów układu odpornościowego, a następnie, już po urodzeniu się dziecka, dzięki odporności uzyskiwanej poprzez karmienie mlekiem matki. Ponieważ ta odporność bierna, wynikająca w dużym stopniu z przeniesienia przeciwciał, może zapobiegać wystąpieniu infekcji u noworodków, odporność noworodka jest silnie uzależniona od stężenia swoistych przeciwciał u matki w okresie ciąży. Jeżeli stężenie jest małe lub ulega szybkiemu zmniejszeniu po porodzie, ochrona przekazana dziecku może nie być wystarczająca, aby zapobiec zachorowaniu. Pojawiły się również teorie, że matka może przekazać noworodkowi odporność czynną na skutek transferu przezłożyskowego swoistych limfocytów T. Obiecującą strategią wzmacniającą i wydłużającą odporność noworodka jest szczepienie matek przed ciążą lub w trakcie ciąży w celu zwiększenia stężenia przeciwciał i dostępności swoistych limfocytów T. W celu potwierdzenie tej koncepcji przeprowadzono wiele badań klinicznych nad szczepieniami przed zajściem w ciążę i w trakcie ciąży. W artykule zwrócono uwagę na obserwacje pochodzące z nowszych badań, w których oceniono wpływ szczepienia kobiet w ciąży przeciwko chorobom stanowiącym potencjalne zagrożenie dla noworodków (np. odrze, krztuścowi, różyczce i grypie typu A). Opisano mechanizmy uczestniczące w przekazywaniu swoistych przeciwciał matczynych. Omówiono również konsekwencje dla zdrowia dzieci i długotrwałej odporności w zależności od schematów szczepień wykonywanych w czasie ciąży.

Odporność w pierwszych miesiącach życia i okres zwiększonego ryzyka infekcji

Po porodzie, a także w pierwszych miesiącach życia, układ odpornościowy dziecka nie jest w pełni dojrzały,1,2 dlatego noworodki i niemowlęta są szczególnie narażone na choroby zakaźne, takie jak odra, krztusiec, różyczka i grypa. Choroby te mogą mieć u tych dzieci ciężki przebieg, prowadzący nawet do zgonu.3-5 Dostępność bezpiecznych i immunogennych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym, na przykład skojarzonej szczepionki przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR), nie zmniejsza tego zagrożenia dla noworodka, ponieważ MMR ze względu na zawartość żywych wirusów nie jest zalecana u dzieci przed ukończeniem 12. miesiąca życia. Podobnie jest ze szczepionką przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi oraz inaktywowaną szczepionką przeciwko grypie (IIV), których nie zaleca się u dzieci w wieku odpowiednio <2 i <6 miesięcy.6,7 Te ograniczenia w szczepieniach stanowią słaby punkt w odporności noworodka na te drobnoustroje do momentu, gdy dziecko osiągnie odpowiedni wiek do szczepienia przeciwko wymienionym chorobom.8
Ten brak odporności wyrównuje się, przynajmniej częściowo, dzięki aktywnemu przezłożyskowemu transferowi swoistych przeciwciał pochodzących od matki. Matka przekazuje w ten sposób noworodkowi odporność bierną, zapewniając dziecku ochronę przed chorobami zakaźnymi.1,9 Ilość przekazanych przeciwciał jest osobniczo zmienna i zależy głównie od ich stężenia u matki.10,11 Opierając się na tym zjawisku naturalnej odporności zależnej od matki, prowadzi się szerokie dyskusje na temat strategii szczepień kobiet w ciąży. Takie postępowanie mogłoby zwiększyć stężenie przeciwciał matczynych i co za tym idzie – ilość przeciwciał przekazywanych przez łożysko, czego efektem byłoby zwiększenie odporności biernej u noworodka.12
W związku z pojawianiem się w ostatnich latach ognisk epidemicznych chorób, którym można zapobiegać poprzez szczepienia (np. odry), nawet w krajach o dużych wskaźnikach wszczepialności, temat szczepień przyciąga uwagę środowiska medycznego i społeczeństwa. W 2018 roku na świecie z powodu odry zmarło >140 000 osób, głównie dzieci do 5. roku życia.13 Wzmacnianie odporności noworodków poprzez szczepienie matek może być skuteczną i efektywną kosztowo strategią zmniejszającą ryzyko powikłań i zgonu dzieci z powodu chorób zakaźnych.14-16 W artykule omówiono najnowsze badania na temat szczepień matek przeciwko typowym chorobom wieku dziecięcego, takim jak krztusiec, grypa, odra i różyczka. Opisano szlaki zaangażowane w przezłożyskowy transfer przeciwciał matczynych oraz mechanizmy zwiększania odporności noworodków niezależne od przeciwciał matczynych (ryc. 1.).

(kliknij, by powiększyć)

Ryc. 1. Odporność matczyna, szczepienia zalecane przed ciążą, w czasie ciąży i po porodzie oraz ich wpływ na zdrowie matki i dziecka.

Wyniki badań dotyczących szczepienia Tdap w czasie ciąży

Autorzy kilku niedawno opublikowanych badań wykazali, że szczepienie skojarzoną szczepionką zawierającą toksoid tężcowy, zmniejszoną dawkę toksoidu błoniczego i bezkomórkowych antygenów krztuśca (Tdap) można zalecać w czasie ciąży. Badania te przeprowadzono w dużych grupach i w różnych krajach, potwierdzając bezpieczeństwo i immunogenność szczepionek u matek i ich dzieci (tab.). Zgodnie z raportami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), dzięki wdrożeniu zalecanych strategii eliminacyjnych, w tym szczepień kobiet ciężarnych, w latach 1988–2015 liczba zgonów z powodu tężca noworodkowego zmniejszyła się o 96%.17 Zmniejszyło się też obciążenie związane z zachorowaniami na błonicę,18 jednak nie udało się tego osiągnąć w odniesieniu do eliminacji krztuśca. W ostatnich latach ogniska epidemiczne krztuśca, narażające młodsze niemowlęta na szczególnie duże ryzyko choroby o ciężkim przebiegu, obserwowano na całym świecie, dlatego w artykule skupiono się przede wszystkim na badaniach oceniających efekty szczepień ciężarnych przeciwko tej chorobie.

Tabela. Przegląd badań dotyczących oceny bezpieczeństwa, skuteczności rzeczywistej i innych zmiennych szczepionek Tdap, IIV i MMR podanych w okresie rozrodczym, w czasie ciąży lub w wieku niemowlęcym
Cel badania Metodyka Liczba uczestników Pozycja piśmiennictwa
drobnoustroje: C. tetani, C. diphtheriae, B. pertussis
ocena odporności na choroby, którym można zapobiegać poprzez szczepienia badanie obserwacyjne z prospektywnym zbieraniem danych 194 1
bezpieczeństwo i immunogenność Tdap podanej w czasie ciąży, interferencja matczynych przeciwciał badanie z randomizacją, metoda podwójnie ślepej próby 171 19
efekty szczepienia 2 dawkami szczepionki przeciwko krztuścowi przed ukończeniem 2. mż. badanie z randomizacją, metoda otwartej próby 76 22
ocena stężenia przeciwciał przeciwko B. pertussis w III trymestrze ciąży i u noworodków badanie obserwacyjne, przekrojowe 111 23
wpływ Tdap podanej w czasie ciąży na zdrowie zaszczepionych kobiet badanie obserwacyjne z retrospektywnym zbieraniem danych 68 550 24
skuteczność rzeczywista Tdap podanej w czasie ciąży badanie kliniczno-kontrolne z dopasowaniem pacjentów kontrolnych do przypadków 234 28
skuteczność rzeczywista w zapobieganiu krztuścowi u noworodków badanie kliniczno-kontrolne z dopasowaniem pacjentów kontrolnych do przypadków 88 29
analiza porównawcza czasu wykonania szczepienia Tdap u ciężarnej i stężenia przeciwciał u noworodka badanie z prospektywnym zbieraniem danych 81 30
ustalenie, w którym tygodniu III trymestru ciąży najlepiej wykonać szczepienie Tdap badanie z prospektywnym zbieraniem danych 154 31
analiza porównawcza szczepienia Tdap w II i III trymestrze ciąży badanie obserwacyjne z prospektywnym zbieraniem danych 335 32
efekty szczepienia przypominającego Tdap w okresie między ciążami badanie z prospektywnym zbieraniem danych 144 72
analiza porównawcza stężenia przeciwciał i innych białek u matki i we krwi pępowinowej w fizjologicznym terminie porodu badanie obserwacyjne 16 73
ocena przeciwciał neutralizujących u niemowląt po szczepieniu przeciwko błonicy badanie z prospektywnym zbieraniem danych 44 94
wpływ szczepienia matki Tdap i IIV na odpowiedź humoralną u niemowląt badanie z prospektywnym zbieraniem danych 369 95
wpływ szczepienia przypominającego Tdap w czasie ciąży na stężenie matczynych przeciwciał oraz odpowiedź u niemowląt badanie kohortowe z prospektywnym zbieraniem danych 99 96
bezpieczeństwo i immunogenność Tdap podanej w czasie ciąży oraz jej wpływ na odpowiedź immunologiczną u niemowląt badanie z randomizacją, metoda podwójnie ślepej próby 80 97
wirus grypy
ocena bezpieczeństwa i immunogenności TIV przeciwko grypie sezonowej podanej w czasie ciąży badanie z randomizacją, metoda podwójnie ślepej próby 100 40
ocena ryzyka wad rozwojowych u noworodków po ekspozycji na IIV w I trymestrze ciąży badanie obserwacyjne 425 944 41
utrzymywanie się swoistych przeciwciał wykrywanych w teście hamowania hemaglutynacji i skuteczność rzeczywista TIV w kolejnych sezonach epidemicznych grypy u zaszczepionych kobiet badanie z randomizacją, metoda podwójnie ślepej próby 479 43
czas utrzymywania się ochrony niemowlęcia po szczepieniu matki IIV badanie w ramach badania klinicznego z randomizacją, metoda podwójnie ślepej próby 322 44
skuteczność kliniczna szczepienia IIV w czasie ciąży, bezpieczeństwo i immunogenność szczepionek przeciwko pneumokokom badanie z randomizacją, metoda podwójnie ślepej próby 340 45
ocena ryzyka hospitalizacji niemowląt z powodu infekcji dolnych dróg oddechowych po szczepieniu matek IIV analiza wtórna badania z randomizacją 52 46
wpływ szczepienia IIV w czasie ciąży na ryzyko zachorowania na grypę u dzieci w wieku <6. mż. badanie kohortowe z prospektywnym zbieraniem danych 1169 47
wpływ szczepienia IIV w czasie ciąży na częstość zakażeń B. pertussis u matek retrospektywna analiza próbek pobranych w ramach badania klinicznego z randomizacją 3125 48
wpływ suplementacji wit. A na odpowiedź immunologiczną na IIV podaną w czasie ciąży badanie z prospektywnym zbieraniem danych 112 70
ocena uczulenia na antygeny IIV in utero badanie obserwacyjne z prospektywnym zbieraniem danych 126 74
wpływ szczepienia matek przeciwko grypie na stężenie swoistych przeciwciał IgA w mleku matki badanie prospektywne z grupą kontrolną, metoda ślepej próby 340 80
wpływ reakcji krzyżowych odporności komórkowej na objawowe zakażenia wirusem grypy u osób nieposiadających przeciwciał badanie z prospektywnym zbieraniem danych 342 90
wirus odry, świnki i różyczki
repertuar matczynych przeciwciał przeciwwirusowych u noworodka tuż po porodzie badanie z prospektywnym zbieraniem danych 78 10
ocena bezpieczeństwa MMR u dorosłych badanie obserwacyjne z retrospektywnym zbieraniem danych 3175 51
ocena zahamowania limfocytów B przy immunosupresji związanej z zakażeniem wirusem odry badanie obserwacyjne z prospektywnym zbieraniem danych 29 54
ocena odległego wpływu zakażenia wirusem odry na układ immunologiczny badanie obserwacyjne z prospektywnym zbieraniem danych 196 55
związek pomiędzy wiekiem matki i historią przebytych szczepień a stężeniem matczynych przeciwciał we krwi pępowinowej badanie obserwacyjne 206 57
transfer przeciwciał matek zaszczepionych lub po przebyciu choroby u dzieci urodzonych przedwcześnie i w fizjologicznym terminie badanie z prospektywnym zbieraniem danych 195 58
ocena ilościowa przeciwciał przeciwko wirusom odry, świnki, różyczki oraz ospy wietrznej i półpaśca u matek i niemowląt badanie obserwacyjne z prospektywnym zbieraniem danych 138 59
czas utrzymywania się matczynych przeciwciał przeciwko odrze u niemowląt badanie z prospektywnym zbieraniem danych 207 60
odsetek seroujemnych niemowląt w wieku <6 mies. i obecność swoistych przeciwciał po szczepieniu przeciwko odrze badanie przekrojowe 203 61
zakażenie płodu w grupie ciężarnych zakażonych wirusem różyczki badanie obserwacyjne z prospektywnym zbieraniem danych 40 62
wykrywanie przeciwciał IgM przeciwko różyczce u ciężarnych z reinfekcją o subklinicznym przebiegu opis przypadku 8 63
kryteria reinfekcji wirusem różyczki opis przypadku 5 64
zakażenie płodu wirusem różyczki w wyniku ponownego zakażenia matki w czasie ciąży opis przypadku 1 65
badanie seroepidemiologiczne oceniające występowanie przeciwciał przeciwko odrze, śwince i różyczce u ciężarnych i noworodków badanie z prospektywnym zbieraniem danych 353 71
ocena przezłożyskowego transportu kompleksów immunologicznych zawierających przeciwciała IgG badanie z prospektywnym zbieraniem danych 152 75
immunogenność szczepionki przeciwko odrze u niemowląt w wieku <12. mż. badanie kohortowe 72 92
badania nad odpornością związaną z karmieniem naturalnym
ocena mikrobioty jelit związanej z IgA zawartymi w mleku matki badanie obserwacyjne 69 81
wpływ infekcji w czasie ciąży na stężenie IgA w mleku matki badanie przekrojowe 900 82
IIV – inaktywowana szczepionka przeciwko grypie, MMR – skojarzona szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, Tdap – skojarzona szczepionka zawierająca toksoid tężcowy, zmniejszoną dawkę toksoidu błoniczego i bezkomórkowych antygenów krztuśca, TIV – 3-walentna inaktywowana szczepionka przeciwko grypie

W jednym z niedawno opublikowanych badań autorzy ocenili u matek i ich dzieci bezpieczeństwo i immunogenność Tdap podanej w czasie ciąży, a także możliwy wpływ matczynych przeciwciał na odpowiedź na szczepienia wykonywane w okresie niemowlęcym.19 Poza łagodnymi i samoistnie ustępującymi reakcjami w miejscu wkłucia nie odnotowano żadnych zdarzeń niepożądanych po podaniu Tdap u matek i ich dzieci. W porównaniu z grupą placebo, u matek zaszczepionych Tdap stwierdzono znamiennie większe stężenie przeciwciał przeciwko toksynie krztuścowej (PT), które zapewniają ochronę głównie przed objawowym zakażeniem Bordetella pertussis,20 oraz przeciwko pertaktynie (PRN), których ochronna rola polega na opsonizacji i ułatwieniu fagocytozy B. pertussis.21 Zgodnie z powyższymi wynikami, stężenie przeciwciał przeciwko PT i PRN oznaczone tuż po urodzeniu było znamiennie większe u dzieci zaszczepionych kobiet. Niezależnie od szczepienia w okresie prenatalnym, stężenie przeciwciał oznaczone we krwi pępowinowej było większe niż stężenie przeciwciał oznaczone u matki w czasie porodu, co wskazuje na aktywny transport przeciwciał przez łożysko. Jednak stężenie przeciwciał anty-PT i anty-PRN zmniejszało się szybko w ciągu pierwszych 2 miesięcy życia.
Badacze zwrócili również uwagę na różnicę w produkcji przeciwciał anty-PRN i anty-PT po podaniu zgodnie z kalendarzem szczepień w wieku 2 i 4 miesięcy skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy, krztuścowi, polio i Hib.19 U dzieci matek, które otrzymały placebo, odnotowano większe narastanie stężenia przeciwciał anty-PT niż u dzieci matek zaszczepionych Tdap. Wskazuje to, że matczyne przeciwciała oddziałują na odpowiedź humoralną dziecka na szczepienie. Niespodziewanie zaobserwowano również, że w przeciwieństwie do odpowiedzi na PT, produkcja przeciwciał anty-PRN nie zwiększyła się, niezależnie od szczepienia matki Tdap. Odmienne wyniki uzyskano w badaniu oceniającym odpowiedź na szczepienie przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi we wczesnym okresie życia, w którym stwierdzono dobrą produkcję przeciwciał zarówno anty-PT, jak i anty-PRN.22 Z treści obu artykułów nie można wywnioskować, z czego wynikają rozbieżności w odpowiedzi na szczepienie. Przyczyna może leżeć w różnicach w wielkości kohort, procedurze przygotowania próbek lub różnych zestawach testów ELISA wykorzystanych do oznaczenia stężenia przeciwciał.
W innym badaniu oceniającym wpływ szczepienia kobiet w drugim trymestrze ciąży szczepionką Tdap23 obecność przeciwciał anty-PT w klasie IgG stwierdzono u 92% dzieci urodzonych przez zaszczepione kobiety i u żadnego dziecka kobiet nieszczepionych. Chociaż badanie to ma pewne ograniczenia (np. brak danych o wstępnym stężeniu anty-PT, wykorzystanie testów ELISA umożliwiających wyłącznie stwierdzenie obecności przeciwciał lub ich brak, a nie ocenę stężenia), wskazuje, że szczepienie kobiet w II trymestrze ciąży szczepionką Tdap znamiennie zwiększa odsetek seropozytywnych noworodków.
Przedmiotem badań była nie tylko odpowiedź immunologiczna na Tdap w czasie ciąży u matki i dziecka, ale również jej bezpieczeństwo. Korzystając z różnych krajowych baz danych (badanie przeprowadzono w Nowej Zelandii – przyp. red.), Griffin i wsp.24 zidentyfikowali dużą kohortę kobiet uprawnionych do finansowanych przez państwo szczepień Tdap między 28. a 38. tygodniem ciąży. Głównym punktem końcowym była hospitalizacja z powodu ciężkich powikłań ciąży, a dodatkowym punktem końcowym hospitalizacja z powodu lżejszych powikłań. Kluczowym wnioskiem, jaki wyciągnięto z tego badania, był brak zwiększonego ryzyka wystąpienia tych zdarzeń po podaniu Tdap w czasie ciąży. Co intrygujące, autorzy badania zaobserwowali, że szczepienie Tdap w czasie ciąży znamiennie zmniejszyło ryzyko hospitalizacji z powodu ciężkiego stanu przedrzucawkowego oraz krwawienia po porodzie i porodu przedwczesnego. Jednak spostrzeżenia te mogą wynikać z błędu systematycznego, ponieważ grupa szczepiona i nieszczepiona różniły się pod względem czynników demograficznych. W grupie zaszczepionej było więcej kobiet pochodzenia europejskiego, będących pod opieką ginekologa oraz o wyższych dochodach. Ponieważ częstość powikłań ciąży oraz umieralność matek i niemowląt raczej wiąże się z niższym statusem ekonomiczno-społecznym oraz pochodzeniem innym niż kaukaskie,25-27 można założyć, że na większą częstość zdarzeń stanowiących główny i dodatkowy punkt końcowy wpływały czynniki zakłócające.
Warto zauważyć, że w latach 2011–2013 w Nowej Zelandii odnotowano dużą epidemię krztuśca. Mimo to szczepieniu poddało się tylko 11,9% uprawnionych do tego kobiet uwzględnionych w badaniu Griffin i wsp. Obserwacje te wskazują na pilną potrzebę dalszej edukacji społeczeństwa w zakresie skuteczności szczepienia przeciwko krztuścowi.
Coraz więcej danych potwierdza bezpieczeństwo i immunogenność Tdap. Saul i wsp. ocenili skuteczność rzeczywistą Tdap podanej matkom w odniesieniu do hospitalizacji niemowląt z powodu krztuśca.28 Skuteczność rzeczywista Tdap w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec u niemowląt przed ukończeniem 6. miesiąca życia wyniosła 39%, a u dzieci do 3. miesiąca życia 69%. Ogółem skuteczność rzeczywista Tdap w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec o ciężkim przebiegu wyniosła 94%. Wynik te jasno wskazują, że szczepienie matek Tdap głównie zapobiega ciężkim przypadkom krztuśca, czyli raczej łagodzi przebieg choroby niż przed nią chroni. Dodatkowo autorzy stwierdzili, że przed zakażeniem pałeczką krztuśca może także chronić karmienie piersią. Takie same obserwacje poczyniono w innym, bardzo podobnym badaniu przeprowadzonym w tym samym roku.29 Jego autorzy stwierdzili, że skuteczność rzeczywista Tdap podanej w czasie ciąży w zapobieganiu krztuścowi potwierdzonemu laboratoryjnie u dzieci do 3. miesiąca życia wyniosła 90,9%. W obliczeniach tych uwzględniono jednak małą kohortę, a za jedyny dodatkowy czynnik wpływający znamiennie na ochronę niemowląt przed krztuścem uznano karmienie piersią. Ten efekt można obserwować nie tylko u kobiet zaszczepionych w czasie ciąży, u których matczyne IgA przenikają do mleka, ale również u kobiet, które nie były szczepione lub nie miały kontaktu z krztuścem w ciągu ostatnich 10 lat. Autorzy badania sugerują, że ochronne działanie mleka może się wiązać z innymi, bliżej nieokreślonymi składnikami mleka kobiecego.
Zalecenia dotyczące czasu wykonania szczepienia są nadal różne w poszczególnych krajach. Brytyjski National Health Service (NHS) zaleca podanie Tdap między 16. a 32. tygodniem ciąży,30 a amerykański Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) proponuje późniejszy termin – między 27. a 36. tygodniem ciąży.6 W 1 badaniu większe stężenie swoistych dla krztuśca przeciwciał w klasie IgG we krwi pępowinowej obserwowano u kobiet zaszczepionych w okresie 27.–30. tygodnia ciąży niż w przypadku podania Tdap w 31. tygodniu lub później.31 Na podstawie wyników innego badaniu zasugerowano, że optymalny czas na podanie Tdap przypada między 28. a 32. tygodniem ciąży, ponieważ stężenie swoistych przeciwciał we krwi pępowinowej po szczepieniu wykonanym w tym okresie było większe niż w przypadku podania szczepionki w późniejszych tygodniach ciąży.32 Odwrotne wyniki uzyskano w innym badaniu z większą liczbą uczestników. Stwierdzono, że szczepienie matek Tdap między 13. a 25. tygodniem ciąży skutkowało większym stężeniem przeciwciał przeciwkrztuścowych we krwi pępowinowej niż szczepienie >26. tygodnia ciąży.33 Większy odstęp między szczepieniem a urodzeniem dziecka pozwala wydłużyć okno transferu przeciwciał, co może wyjaśniać obserwowane większe stężenie przeciwciał we krwi pępowinowej. Przesunięcie zalecanego szczepienia na wcześniejszy okres ciąży może być więc korzystne nie tylko dla noworodków urodzonych przedwcześnie.33
Podsumowując, szczepienie Tdap należy zalecać każdej kobiecie w czasie każdej ciąży, niezależnie od wcześniej przebytych szczepień przeciwko krztuścowi. Takie postępowanie pozwala uzyskać duże stężenie matczynych przeciwciał pod koniec ciąży, które potem będą mogły być przekazane przez łożysko w większej ilości. Szczepienie w II lub III trymestrze ciąży jest bezpieczne i skuteczne, jednak najlepszą strategią zapewniającą duże stężenie przeciwciał przeciwkrztuścowych u noworodka wydaje się szczepienie między 13. a 25. tygodniem ciąży. Poza szczepieniem matki, bierną ochronę noworodka poprzez zmniejszenie ekspozycji można również uzyskać dzięki tzw. strategii kokonu, czyli zaszczepieniu członków rodziny i opiekunów noworodka.34,35 Wszystkie opisane metody postępowania pozwalają zmniejszyć ryzyko zachorowania na krztusiec w pierwszych miesiącach życia aż do czasu, gdy dziecko samo wytworzy swoistą odporność humoralną i komórkową.

Wyniki badań dotyczących szczepienia ciężarnych przeciwko grypie

Poza Tdap, jedynym szczepieniem zalecanym w czasie ciąży jest szczepienie przeciwko grypie preparatem inaktywowanym. Kobiety w ciąży należą do grupy dużego ryzyka ciężkiego przebiegu i powikłań grypy z uwagi na upośledzoną odpowiedź przeciwwirusową, co ma wieloczynnikowe uwarunkowanie. Jak wykazano w badaniach na modelach zwierzęcych, te szczególne, mniej restrykcyjne warunki (wynikające z niedostatecznej odpowiedzi immunologicznej na zakażenie wirusowe – przyp. red.) mogą sprzyjać pojawianiu się zmutowanych wariantów wirusa grypy i zwiększać patogenność wirusa.36 Niemiecki Instytut Roberta Kocha, naukowa instytucja rządowa odpowiedzialna za takie dziedziny zdrowia publicznego, jak nadzór epidemiologiczny i zapobieganie chorobom zakaźnym, zaleca szczepienie wszystkich kobiet w II i III trymestrze ciąży. U kobiet z grupy ryzyka powikłań oraz z chorobami przewlekłymi szczepienie zaleca się nawet w I trymestrze.37 Podobne zalecenie wydał ACIP w Stanach Zjednoczonych,38 gdzie szczepienie przeciwko grypie zaleca się w dowolnym momencie prawidłowo przebiegającej ciąży.
Te zalecenia opracowano na podstawie licznych badań przeprowadzonych na całym świecie, oceniających bezpieczeństwo, immunogenność i skuteczność szczepionek przeciwko grypie w czasie ciąży. Badania te jednoznacznie wskazują na korzyści związane z ochroną matek i ich dzieci przed zachorowaniem na grypę, co obszernie omówiono w innych artykułach.14,15,39
Co więcej, w niezależnych badaniach (tab.) oceniono wpływ szczepienia ciężarnych przeciwko grypie na przebieg ciąży, potwierdzając, że nie zmienia ono ryzyka wystąpienia strukturalnych wad u płodu lub powikłań ciąży.40,41 Zaobserwowano natomiast, że dzieci urodzone przez zaszczepione kobiety były obarczone mniejszym ryzykiem masy urodzeniowej zbyt małej do wieku ciążowego (SGA), a ich masa urodzeniowa była ogólnie większa.42 W badaniach dotyczących immunogenności, wykorzystujących testy hamowania hemaglutynacji (HAI), stwierdzono, że odpowiedź humoralna na IIV była podobna u ciężarnych i kobiet niebędących w ciąży.40 Zasygnalizowano również odwrotną korelację między starszym wiekiem matki a wskaźnikami serokonwersji i seroprotekcji, jednak nie przedstawiono danych potwierdzających tę obserwację. W innym badaniu43 opisano z kolei, że miana przeciwciał w teście HAI mogły się utrzymywać na wyższym poziomie przez rok po szczepieniu, szczególnie u kobiet w wieku <25 lat. Może to potwierdzać związek między wiekiem matki a immunogennością IIV.
Poza odpowiedzią matek na szczepienie przeciwko grypie w czasie ciąży, w wielu badaniach oceniono również wpływ szczepienia na ich dzieci. Zaobserwowano mniejsze wskaźniki hospitalizacji i łagodniejszy przebieg choroby u dzieci do 6. miesiąca życia, związane nie tylko z zakażeniem wirusem grypy,44,45 ale także z zapaleniem infekcyjnym dolnych dróg oddechowych niezależnie od przyczyny, wywołanym m.in. przez B. pertussis, wirusy syncytium nabłonka oddechowego (RSV) i rynowirusy.42,46,47 Ten szeroki zakres ochrony przed infekcjami dróg oddechowych tłumaczono zwiększoną podatnością na drobnoustroje atakujące drogi oddechowe po zakażeniu wirusem grypy, przed którym w większym stopniu chroni dziecko odporność nabyta biernie od matki.46,48 Istnieje jednak pilna potrzeba przeprowadzenia większych badań, które potwierdzą te przypuszczenia. Korzystne wyniki tych badań pozwoliłyby zwiększyć wyszczepialność kobiet ciężarnych przeciwko grypie, która jest na zaskakująco niskim poziomie.49

Szczepienia przeciwwskazane w czasie ciąży

W przeciwieństwie do szczepienia przeciwko tężcowi, błonicy, krztuścowi oraz przeciwko grypie, które można zalecać w czasie ciąży, „żywe” atenuowane szczepionki, takie jak MMR, są przeciwwskazane u kobiet w ciąży z uwagi na teoretyczne ryzyko przezłożyskowej transmisji wirusa i zakażenia płodu.50 Jednak obserwacje związane z podaniem MMR w I trymestrze ciąży kobietom, które nie wiedziały, że są w ciąży, wskazują, że ryzyko powikłań, takich jak samoistne poronienie, wodogłowie, krwawienie z dróg rodnych, poród przedwczesny, nie jest większe niż w ogólnej populacji. Nie odnotowano również przypadków zakażenia płodu.51
W związku z nasilającym się na całym świecie zjawiskiem niechęci wobec szczepień, 1 z 10 zagrożeń zdrowotnych (wg WHO – przyp. red.),52 obserwuje się szybkie rozprzestrzenianie się zachorowań na odrę, co stwarza duże niebezpieczeństwo dla zdrowia dzieci. Poza typowymi powikłaniami odry u dzieci, takim jak biegunka, zapalenie ucha środkowego i zapalenie płuc,53 niedawno opisano zjawisko utraty humoralnej pamięci immunologicznej wytworzonej po infekcji różnymi drobnoustrojami (p. także „Amnezja immunologiczna”, czyli jak przechorowanie odry wpływa na układ odpornościowy – przyp. red.).54,55 Ta „amnezja immunologiczna” wynika z niepełnej rekonstytucji puli naiwnych limfocytów B oraz utraty wcześniej powstałych limfocytów B pamięci.54 Zatem po przebyciu odry znacznie zwiększa się ryzyko zakażeń, co mocno podkreśla znaczenie szczepień nie tylko dzieci, ale również kobiet planujących ciążę. To pozwoli zlikwidować słaby punkt, jakim jest podatność na odrę przed wykonaniem zalecanego szczepienia >1. roku życia, oraz spełnić kryteria światowej eliminacji odry.
W Niemczech MMR zaleca się tylko tym dorosłym, którzy nie otrzymali szczepienia w pełnym schemacie lub historia ich szczepień jest nieznana.37 Ponieważ obecnie kobiety rodzą swoje pierwsze dziecko około 10 lat później niż miało to miejsce 50 lat temu,56 wydłużył się także odstęp czasu między wykonaniem szczepień typowych dla wieku dziecięcego a początkiem ciąży. Do czasu zajścia w ciążę mogło się zatem też zmniejszyć stężenie przeciwciał. Zaobserwowano, że szczepienie MMR wykonane w niewielkim odstępie od początku ciąży wiąże się z większym stężeniem matczynych przeciwciał u dziecka, niezależnie od całkowitej liczby dawek, które podano matce.57 W populacjach, w których patogeny, takie jak wirus odry, nadal krążą, czyli często dochodzi do zachorowań i wzmocnienia odporności poprzez ekspozycję na dzikiego wirusa, obserwuje się większe stężenie przeciwciał niż u osób zaszczepionych.57 I odwrotnie, w krajach o dużych wskaźnikach wyszczepialności, w których wirus rzadko krąży w populacji, stężenie swoistych przeciwciał u matek i ich dzieci jest raczej mniejsze z uwagi na szybsze zanikanie przeciwciał poszczepiennych i brak naturalnego „odświeżenia” odporności w wyniku kontaktu z wirusem.58-60 Gonçalves i wsp. ocenili ilościowo to zjawisko, oznaczając stężenie przeciwciał IgG przeciwko odrze we krwi pępowinowej. Autorzy stwierdzili, że u dzieci kobiet nieszczepionych MMR, z odpornością najprawdopodobniej nabytą poprzez naturalne zakażenie, stężenie wyniosło 1849 mIU/ml, a u dzieci matek zaszczepionych MMR tylko 987 mIU/ml.57 Sugerowano, że odpowiedź immunologiczna na odrę może się różnić w zależności od tego, czy generuje ją zakażenie dzikim wirusem czy szczepienie, ponieważ mogą powstawać różne podklasy przeciwciał, a dzieci zaszczepionych kobiet szybciej tracą nabytą biernie odporność niż dzieci kobiet, które chorowały na odrę.61
W badaniach oceniających wpływ reinfekcji ciężarnej wirusem różyczki na noworodka62-64 wykazano, że do ponownego zakażenia może dojść zarówno u kobiet z naturalnie nabytą odpornością, jak i szczepionych w dzieciństwie. Warto zauważyć, że ryzyko ponownego zakażenia u szczepionych kobiet było większe, co może wynikać z różnic w odpowiedzi immunologicznej na szczepienie i zakażenie dzikim wirusem. Reinfekcja ma na ogół subkliniczny przebieg, lecz może się wiązać z ciężkimi powikłaniami, na przykład zespołem różyczki wrodzonej, chociaż jak dotąd opisano tylko 1 taki przypadek.65 Kobietom planujących ciążę można zatem zalecić dawkę przypominającą MMR, aby uniknąć ciężkiej choroby u dziecka w razie ekspozycji na wirusy odry lub różyczki w okresie prenatalnym i pierwszych miesiącach życia.

Mechanizmy przekazywania odporności noworodkowi

Przezłożyskowy transport matczynych przeciwciał

Liczne badania pokazują, że matczyne przeciwciała swoiste dla drobnoustrojów chorobotwórczych mogą być przekazane przez łożysko do płodu, co zapewnia noworodkowi ochronę przed infekcjami. Mechanizm takiego przezłożyskowego transferu jest zatem ważnym modulatorem odporności noworodka. Zagadnienie to omówiono w dalszej części artykułu.
Łożysko stanowi barierę, która może, przynajmniej częściowo, kontrolować i utrudniać przenikanie szkodliwych substancji z organizmu matki do płodu, dlatego przeniesienie do płodu matczynych przeciwciał swoistych patogenów wymaga aktywnego transportu, przeznaczonego tylko do tego celu. Kluczową rolę w tej kwestii odgrywa noworodkowy receptor Fc (FcRn). Poza innymi tkankami ulega on ekspresji w syncytiotrofoblaście łożyska. FcRn należy do rodziny receptorów Fcγ, przyłącza fragment Fc przeciwciał IgG i umożliwia ich transport do tych miejsc organizmu, gdzie potrzebna jest swoista odporność.66 Wiązanie IgG przez FcRn jest wysoce pH-zależne.67 W kwaśnym środowisku FcRn wykazuje znacznie większe powinowactwo do IgG niż w fizjologicznym pH 7,4, jakie panuje we krwi matki i płodu. W związku z tym matczyne przeciwciała nie mogą się połączyć z FcRn na szczytowej powierzchni syncytiotrofoblastu, którą omywa krew matki, lecz muszą ulec endocytozie (ryc. 2.). Ilość przeciwciał, które mogą być przekazane do płodu, zależy od gęstości FcRn w syncytiotrofoblaście. Jeżeli wszystkie FcRn są zaangażowane w transport IgG, nadmiar cząsteczek IgG jest degradowany w lizosomach, ponieważ nie są one związane z receptorem. Zatem transfer przeciwciał jest to proces, który ulega wysyceniu i zatrzymuje się, gdy stężenie matczynych przeciwciał osiągnie pewien poziom zdefiniowany jako całkowite stężenie IgG wynoszące 15 g/l.68 Przezłożyskowy transport IgG rozpoczyna się we wczesnym etapie ciąży,10,69 ale wydajność tego procesu jest mała. Wraz z rozwojem ciąży ekspresja FcRn i transport przezłożyskowy zwiększa się, osiągając szczyt w ostatnich 4 tygodniach ciąży.9 Przypuszcza się, że zwiększająca się masa rosnącego łożyska odpowiada za samo zwiększenie liczby FcRn i wynikające z tego nasilenie transportu przeciwciał.

(kliknij, by powiększyć)

Ryc. 2. Mechanizmy transferu przeciwciał przez łożysko i tkanki gruczołu mlekowego. Rycina górna: Krążące przeciwciała IgG są wchłaniane do komórek syncytiotrofoblastu, gdzie dwie cząsteczki IgG wiążą się poprzez receptor FcRn z błoną wewnętrzną endosomów w środowisku o odczynie kwaśnym. Po otwarciu endosomu przy podstawno bocznej powierzchni komórki od strony naczyń krwionośnych płodu, FcRn uwalnia cząsteczki IgG na skutek zwiększonego pH, a następnie ulega recyrkulacji i proces transportu immunoglobulin powtarza się. Rycina dolna: łańcuch łączący dimeru IgA wiąże się z receptorem dla polimerycznych immunoglobulin (PIgR), a następnie razem z pIgR ulega internalizacji na drodze endocytozy. W błonie szczytowej wydzielnicze IgA (sIgA) są wydzielane do mleka, wydzielnicza część pIgR pozostaje związana z przeciwciałami IgA.

Jak dotąd przeprowadzono bardzo mało badań nad czynnikami oddziałującymi na ekspresję FcRn. W 1 badaniu oceniono wpływ suplementacji witaminy A w czasie ciąży na odpowiedź immunologiczną ciężarnej na szczepionkę przeciwko grypie. Zasugerowano, że witamina A może wpływać na ekspresję FcRn, są to jednak wyłącznie przypuszczenia oparte na obserwacji bardzo małej grupy.70 Brakuje również danych na temat zależności między płcią a łożyskową ekspresją FcRn.
Interesujące jest, że poszczególne podklasy IgG są przekazywane do płodu w różnym stopniu, ponieważ FcRn transportuje głównie IgG1, przy zmniejszającym się transporcie IgG4, IgG3 i IgG2.69 Strukturalnie różne antygeny wzbudzają produkcję różnych podklas IgG, dlatego ilość przekazywanych przeciwciał się zmienia. Antygeny białkowe, takie jak PT i PRN, toksyna tężcowa lub wirus odry, wzbudzają produkcję IgG1, a antygeny polisacharydowe obecne na powierzchni takich bakterii, jak Haemophilus influenzae typu b lub Neisseria meningitidis, stymulują wytwarzanie IgG2.2 Ponieważ podklasa IgG2 jest transportowana mniej efektywnie, noworodki mogą nie mieć swoistej odporności na patogeny, które prezentują głównie antygeny polisacharydowe, tak jak większość bakterii.
Czynnikiem przezłożyskowego transferu przeciwciał o największej wartości predykcyjnej jest stężenie matczynych przeciwciał.10 Zaobserwowano, że pozytywny wpływ na stężenie matczynych przeciwciał u dziecka miał starszy wiek ciążowy, niedawno wykonane szczepienia u matki, zbilansowana dieta matki i płeć męska noworodka.1,71,72
W badaniu przeprowadzonym kilka dekad temu wykazano, że poza IgG transportowanymi przez łożysko jako pojedyncze cząsteczki możliwy jest również transport kompleksów immunologicznych IgG i odpowiednich antygenów.73 Stężenie antygenu tężcowego w surowicy osiągnęło niemal ten sam poziom u matki i dziecka w momencie porodu, co sugeruje aktywny transfer kompleksów immunologicznych z przeciwciałami przeciwtężcowymi. Aktywny transfer nie występuje w przypadku różnych białek związanych z ciążą, takich jak alfa-fetoproteina (AFP) i ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG), ponieważ ich stężenie znacznie się różni u matki i dziecka, co wskazuje, że przechodzenie tych substancji odbywa się na zasadzie dyfuzji o małej szybkości. W nowszym badaniu opisano swoiste dla grypy płodowe przeciwciała w klasie IgM, które wykryto we krwi pępowinowej po szczepieniu matki przeciwko grypie. Obserwacje te sugerują, że do płodu zostały przekazane kompleksy immunologiczne z przeciwciałami przeciwko grypie, które wzbudziły płodową swoistą odpowiedź z udziałem limfocytów B i T.74 Uwzględniając obserwacje wskazujące, że przeciwciała IgE (odgrywające główną rolę w patogenezie alergii) również mogą być transportowane przez łożysko jako kompleksy IgG-IgE,75 wszystkie te dane mają duże znaczenie w zrozumieniu odporności noworodka i rozwoju atopii u dzieci.

Transfer przeciwciał z mlekiem matki

Istotny wpływ na odporność noworodka ma spożywanie mleka matki, które zawiera dużą ilość wydzielniczych IgA. W mleku kobiecym można również wykryć matczyne komórki układu odpornościowego, na przykład limfocyty B pamięci produkujące IgG i limfocyty T CD4+.9,76
Przeciwciała IgA w postaci dimeru są produkowane przez plazmocyty w gruczole mlekowym oraz w innych tkankach związanych z błonami śluzowymi. Komórki nabłonkowe pęcherzyków mlecznych transportują cząsteczki IgA z tkanki łącznej do mleka poprzez transcytozę (ryc. 2.), z udziałem receptorów dla polimerycznych immunoglobulin (pIgR).77,78 Dystrybucja dwóch obecnych u ludzi podklas IgA – IgA1 i IgA2 – jest różna, IgA1 stwierdza się głównie w drogach oddechowych, surowicy, ślinie i skórze, a IgA2 jest głównym przeciwciałem wydzielniczym jelit.79 W ważnym artykule przeglądowym Hanson i Winberg już wywnioskowali, że przeciwciała IgA obecne w mleku nie są wchłaniane w jelitach dziecka, lecz raczej pokrywają ich błonę śluzową, aby chronić je przed drobnoustrojami chorobotwórczymi.80
W wielu badaniach wykazano, że karmienie naturalne jest korzystne dla zdrowia noworodka (tab.). Jednym z przykładów jest wzmożony transfer z mlekiem matki swoistych dla grypy, neutralizujących przeciwciał IgA u dzieci matek zaszczepionych w ciąży przeciwko grypie,81 co wiązało się z mniejszą liczbą zachorowań na infekcje dróg oddechowych w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. To, czy efekt ten faktycznie wynika ze zwiększonej ilości swoistych IgA w mleku, czy może z przezłożyskowego transportu swoistych przeciwciał IgG wymaga jeszcze wyjaśnienia. W uzyskaniu odpowiedzi mogłyby pomóc badania wykorzystujące metodę krzyża wychowawczego (cross-fostering), a biorąc pod uwagę zwiększającą się liczbę banków mleka, takie badania są możliwe do przeprowadzenia.
W innym niedawno opublikowanym badaniu wskazano, że ochrona przed martwiczym zapaleniem jelit (NEC) u wcześniaków zależy od obecności przeciwciał IgA w mleku.82 Wydaje się, że w patogenezie NEC głównym mechanizmem jest zmienione wiązanie się sIgA z bakteriami jelitowymi, ponieważ odsetek bakterii związanych z IgA był znacznie mniejszy u dzieci, u których rozpoznano NEC, niż u zdrowych noworodków. Dzieci karmione mlekiem modyfikowanym były narażone na większe ryzyko NEC niż dzieci karmione mlekiem kobiecym. Mogło to wynikać z braku IgA w mieszance mlecznej.
Należy również zauważyć, że u kobiet chorujących na infekcyjne zapalenie dróg oddechowych w czasie ciąży odsetek IgA1 w siarze był większy, natomiast u kobiet z infekcjami przewodu pokarmowego zwiększyło się stężenie IgA2.83 Te obserwacje wskazują, że układ odpornościowy matki próbuje chronić dziecko przed konkretnymi patogenami obecnymi w najbliższym środowisku. Podobnie jak wykazano na modelach zwierzęcych, matczyne przeciwciała mogą „przetrzymywać” cząsteczki drobnoustrojów i przekazywać je przez łożysko lub w mleku. W efekcie potomstwo może uniknąć odpowiedzi zapalnej na antygeny drobnoustrojów oraz umożliwić kolonizację jelit bakteriami.84
Ogólnie korzyści z karmienia naturalnego dla zdrowia dziecka obejmują działanie na błony śluzowe różnych układów (np. oddechowego, pokarmowego), dzięki czemu dziecko jest chronione przed infekcjami. Zatem aktualne zalecenia WHO dotyczące wyłącznego karmienia piersią przez pierwszych 6 miesięcy życia85 może faktycznie zapewnić optymalne warunki wyjściowe dla odporności dziecka po urodzeniu.

Matczyny mikrochimeryzm

Poza odpornością zależną od przeciwciał przekazywanych w czasie ciąży, możliwe jest również, że do organizmu płodu przedostają się komórki swoiście rozpoznające antygen. Wiadomo, że komórki układu odpornościowego matki mogą przenikać przez łożysko86 oraz z mlekiem.76 Komórki te mogą przetrwać w organizmie dziecka aż do osiągnięcia dorosłości, co potwierdzono, oceniając komórki linii mieloidalnej i limfoidalnej we krwi obwodowej u dorosłej zdrowej kobiety.87 Z uwagi na małą liczbę takich komórek określa się je jako matczyne komórki mikrochimeryczne, a ich istotny odsetek stanowią długo żyjące limfocyty T.88
Po przebyciu infekcji swoiste limfocyty T CD8+ pozostają w tkankach obwodowych i pełnią funkcję komórek wartowniczych. Przy ponownym kontakcie z antygenem komórki te szybko produkują cytokiny prozapalne, wprowadzają w ten sposób stan gotowości w lokalnym środowisku i rekrutują komórki stanu zapalnego. Zatem mała liczba swoistych dla drobnoustroju limfocytów T wzbudza szybką odpowiedź o piorunującym przebiegu.89,90 Co interesujące, w odniesieniu do ciąży istnieją bezpośrednie dowody na przekazywanie ochronnych matczynych limfocytów T. U niemowlęcia z ciężkim złożonym niedoborem odporności, u którego doszło do zakażenia wirusem Epsteina i Barr (EBV), wykryto dużą liczbę matczynych limfocytów T CD8+. Komórki te miały fenotyp komórek aktywowanych i wydzielały IFN-γ w odpowiedzi na antygeny EBV. Inne komórki układu krwiotwórczego posiadały genotyp dziecka, co wskazuje, że limfocyty T CD8+ pochodziły od dojrzałych matczynych limfocytów T, a nie z przekazanych macierzystych komórek krwiotwórczych.91 Co więcej, częstsze występowanie efektorowych limfocytów T CD8+ skierowanych przeciwko konserwatywnym epitopom białek rdzeniowych wirusów grypy korelowało z łagodniejszym przebiegiem grypy wywołanej przez inne szczepy wirusa, co silnie przemawia za ochroną krzyżową zapewnianą przez limfocyty T pamięci CD8+ przed heterologicznymi szczepami wirusa.92 Patrząc na te empiryczne dowody, można spekulować, że swoiste dla drobnoustrojów matczyne mikrochimeryczne limfocyty T również zapewniają dziecku bierną odporność komórkową.

Niekorzystny efekt odporności biernej noworodka

Wpływ matczynych przeciwciał na odpowiedź dziecka na szczepienia

Mimo znacznych korzyści dla zdrowia matki i dziecka wynikających ze szczepienia w czasie ciąży, istnieją również wady takiej profilaktyki. W wielu badaniach wykazano, że obecność u niemowlęcia przeciwciał matczynych w dużym stężeniu utrudnia odpowiedź immunologiczną na szczepienia stosowane rutynowo u dzieci, niezbędną do wytworzenia odporności humoralnej.68 Ten hamujący wpływ matczynych przeciwciał na produkcję przeciwciał przez układ odpornościowy noworodka, często określany jako osłabienie, stłumienie odpowiedzi (blunting), utrzymuje się nawet przez ponad rok, w zależności od stężenia matczynych przeciwciał we krwi dziecka przy urodzeniu. Co ciekawe, to zjawisko osłabienia występuje niezależnie od tego, jaką szczepionkę podano dziecku, na przykład przeciwko odrze, grypie czy krztuścowi.68
Zjawisko osłabienia odpowiedzi immunologicznej dziecka najczęściej tłumaczy się utworzeniem mostka między receptorem limfocytów B (BCR) a receptorem dla Fcγ (FcγRIIB).68,93 Oba te receptory są obecne na limfocytach B. Każdy BCR ma powinowactwo do konkretnego epitopu patogenu, rozpoznawanego również przez swoiste matczyne przeciwciała. Przeciwciała te mogą się związać z receptorem FcγRIIB poprzez fragment Fc. Gdy dziecko otrzymuje szczepionkę, antygeny drobnoustroju dostają się do krwioobiegu i mogą się równocześnie związać z BCR oraz matczynymi przeciwciałami, co skutkuje powstaniem przeciwstawnych sygnałów w limfocycie B. Podczas gdy BCR rozpoznaje nowy antygen i wzbudza sygnały prowadzące do różnicowania się limfocytów B w plazmocyty i produkcji przeciwciał, FcγRIIB sygnalizuje obecność przeciwciał swoistych dla tego konkretnego antygenu i hamuje ich dalszą produkcję. W efekcie stymulujący sygnał BCR jest hamowany i układ odpornościowy niemowlęcia nie może zainicjować produkcji przeciwciał (ryc. 3.).


Ryc. 3. Po ekspozycji noworodka na antygeny szczepionkowe są one rozpoznawane przez swoiste receptory limfocytów B (BCR). Jeżeli we krwi dziecka obecne są przeciwciała matczyne, wiążą się one z antygenem szczepionkowym oraz z receptorem dla fragmentu Fc (FcRIIB), który jest również obecny na limfocytach B. W wyniku tego BCR i FcRIIB ulegają sieciowaniu, co hamuje produkcję przeciwciał przez limfocyty B po rozpoznaniu antygenu.

Niedawno przeprowadzono duże badanie, w którym szczegółowo oceniono zjawisko osłabienia odpowiedzi immunologicznej dziecka przez matczyne przeciwciała.94 W badaniu skupiono się na wpływie szczepienia kobiet w czasie ciąży preparatami IIV lub Tdap na odpowiedź dziecka na szczepienia typowo podawane we wczesnym okresie życia, tj. przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, tężcowi, błonicy, krztuścowi, polio, pneumokokom, rotawirusom, MMR oraz przeciwko meningokokom. Szczepienie przeciwko grypie nie interferowało z odpowiedzią dziecka na szczepienia, natomiast szczepienie matki Tdap wiązało się ze znamiennie mniejszą odpowiedzią dziecka na swoiste (błonicze i krztuścowe) oraz heterologiczne antygeny (polio i pneumokokowe). Te obserwacje wzbudziły przypuszczenia, że matczyne przeciwciała obecne u dziecka łączą się z pochodzącym od toksyny błoniczej białkiem nośnikowym szczepionki przeciwko pneumokokom zanim dziecko wytworzy odpowiedź immunologiczną na heterologiczny antygen związany z białkiem nośnikowym. Opisano również mniejsze osłabienie odpowiedzi dziecka po szczepieniu preparatem z bezkomórkowymi komponentami pałeczki krztuśca (DTaP) niż w przypadku preparatu całokomórkowego.19 W celu zebrania danych wspierających strategię szczepień ciężarnych przeprowadzono badania oceniające wpływ szczepienia uzupełniającego DTaP w wieku 13 lub 15 miesięcy u dzieci matek szczepionych Tdap w czasie ciąży. Stwierdzono, że ta kolejna dawka szczepionki nie była już wrażliwa na wcześniej obserwowane zjawisko stłumienia odpowiedzi immunologicznej spowodowane dużym stężeniem matczynych przeciwciał.95,96
Obecnie testuje się metody umożliwiające uniknięcie zjawiska osłabienia odpowiedzi immunologicznej, takie jak alternatywne drogi podania szczepionek oraz równoczesne podanie szczepionki i antygenowo swoistych IgM lub substancji stymulujących produkcję interferonu alfa.68 Sugerowano, że takie czynniki przeciwdziałają hamującemu sygnałowi z FcγRIIB, co prowadzi do aktywacji limfocytów B i produkcji przeciwciał po szczepieniu, nawet w przypadku obecności matczynych przeciwciał. Poza tym w badaniach przeprowadzonych około 20 lat temu i dawniej wykazano, że matczyne przeciwciała nie wpływają na proces pobudzania dziewiczych limfocytów T niemowlęcia.97-99 Te obserwacje wskazują, że można uzyskać wystarczającą ochronę, gdy matczyne przeciwciała zanikają, a dziecko ma około 6 miesięcy, nawet jeśli pierwsze szczepienie nie wzbudzi wystarczającej odpowiedzi humoralnej.
Zagadnienie osłabienia odpowiedzi immunologicznej nie jest jednoznaczne, ponieważ nie wszystkie badania potwierdziły występowanie tego zjawiska.22 Konieczne są dalsze badania wyjaśniające mechanizmy stłumienia odpowiedzi immunologicznej oraz aktywacji limfocytów T, aby zapewnić jak największą skuteczność szczepień niemowląt. Osłabienie odpowiedzi niemowlęcia na szczepienia może zwiększać ryzyko wystąpienia niektórych infekcji we wczesnym okresie życia. Biorąc pod uwagę korzyści wynikające z odporności przekazywanej dziecku przez matkę, osłabienie odpowiedzi immunologicznej dziecka uważa się jednak za akceptowalny kompromis.94
Warto zauważyć, że w latach 80. opublikowano wiele artykułów opisujących zjawisko przekazywania przez łożysko i z mlekiem matki przeciwciał antyidiotypowych,100 które rozpoznają wzorce molekularne (idiotypy) zlokalizowane blisko miejsca wiązania antygenu przeciwciał swoistych dla patogenu. Są one produkowane w ramach procesu regulacji odpowiedzi immunologicznej. Fragment przeciwciał antyidiotypowych zawiera w sobie „obraz wewnętrzny” antygenu, przeciwko któremu są skierowane ich przeciwciała idiotypowe, dlatego uważa się, że przeciwciała anty-idiotypowe stymulują limfocyty B w sposób niezależny od antygenu i w efekcie stymulują produkcję antygenowo swoistych przeciwciał zawierających idiotyp, o właściwościach neutralizujących dany antygen.101-104 Zaobserwowano, że małe stężenia przeciwciał antyidiotypowych matczynego pochodzenia miały istotny aktywujący wpływ na układ odpornościowy potomstwa, chroniąc noworodki mysie przed drobnoustrojami chorobotwórczymi.104 I odwrotnie, duże stężenie matczynych przeciwciał idiotypowych i antyidiotypowych nabytych przez łożysko lub z mlekiem matki może osłabić odpowiedź immunologiczną u potomstwa. Zatem, opierając się na teorii sieci immunologicznej Jerne’a,105 u podłoża odpowiedzi niemowlęcia na szczepienia leżą złożone mechanizmy, w tym przeciwciała idiotypowe i antyidiotypowe. Uderzające jest to, że stosując monoklonalne przeciwciała antyidiotypowe jako szczepionkę do immunizacji przeciwko odrze, śwince i różyczce, czyli chorobom, przeciwko którym szczepienia obecnie wykonuje się w późniejszych miesiącach życia, można by uzyskać ochronę już przy urodzeniu. Pozwoliłoby to zmniejszyć ryzyko infekcji w tym wrażliwym okresie pierwszych miesięcy życia i zmniejszyłoby obciążenie chorobami u młodszych niemowląt.

Przestrzeganie zaleceń dotyczących szczepień w czasie ciąży

Mimo wielu danych potwierdzających korzyści ze szczepień w ciąży dla matki i dziecka, wiele kobiet w wieku rozrodczym z nich nie korzysta, co jest niepokojącym zjawiskiem. Wynika to z różnych czynników, w tym zaniedbań ze strony lekarzy, którzy nie informują o szczepieniach, ograniczonej dostępności i dużych kosztów szczepionek, wątpliwości odnośnie do ich skuteczności oraz obaw o bezpieczeństwo szczepień dla matki i płodu.106,107 Należy mieć nadzieję, że coraz więcej danych potwierdzających korzyści ze strategii szczepień dla zdrowia matki i dziecka oraz komunikacja z naukowcami, społeczeństwem i innymi zainteresowanymi stronami wkrótce przełoży się na przestrzeganie zaleceń.

Podsumowanie

Liczne opublikowane dane wyraźnie wskazują, że szczepienia ciężarnych są korzystne nie tylko dla zdrowia matki, ale również jej dziecka. Szczególnie dużo dowodów na immunogenność, bezpieczeństwo i skuteczność w zakresie ochrony noworodka dostępnych jest w odniesieniu do szczepionek przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi oraz przeciwko grypie podawanych kobietom w ciąży. Ochronę tę potwierdza nie tylko obecność u dziecka swoistych dla drobnoustrojów matczynych przeciwciał, ale faktycznie mniejsze ryzyko zachorowania na krztusiec oraz szeroka ochrona przed infekcjami dolnych dróg oddechowych, wywołanych również przez inne wirusy niż wirus grypy. Należy jednak zauważyć, że wadą dużego stężenia matczynych przeciwciał przeciwko drobnoustrojom chorobotwórczym jest hamujący wpływ na odpowiedź immunologiczną u dziecka, co wydaje się upośledzać jego odpowiedź na szczepienia wykonywane we wczesnym okresie życia i stanowić zagrożenie dla zdrowia niemowlęcia. Zmniejszone ryzyko infekcji dzięki odporności nabytej od matki jednoznacznie wskazuje, że korzyść ta przeważa nad niepożądanym efektem stłumienia odpowiedzi immunologicznej. Potwierdzono to w niedawno opublikowanym badaniu, w którym zaobserwowano, że w porównaniu z dziećmi bez matczynych przeciwciał, szczepienie przeciwko odrze dzieci, u których obecne były matczyne przeciwciała przeciwko odrze, wiązało się ze znamiennym zmniejszeniem ogólnej umieralności niemowląt (dane pochodziły z badań przeprowadzonych w Gwinei Bissau – przyp. red.).108 Na koniec należy również wspomnieć, że małe zainteresowanie szczepieniami to wyzwanie, z którym należy się niezwłocznie zmierzyć. Pomocne może być na przykład wdrożenie programów szczepień kobiet w ciąży, których zadaniem będzie edukacja i informowanie o korzyściach ze szczepień oraz ich rutynowe proponowanie ciężarnym, co zwiększy chęć poddania się szczepieniu, a w dalszej kolejności wskaźniki wyszczepialności wśród ciężarnych.

Udział autorów w powstaniu artykułu: M.A. i P.A. wspólnie przygotowały zarys artykułu, opracowały ryciny i napisały artykuł przeglądowy.
Konflikt interesów: Autorki deklarują, że badanie przeprowadzono bez żadnego powiązania komercyjnego lub finansowego, które mogłoby powodować konflikt interesów.

Piśmiennictwo:

1. Meng Q.H., Liu Y., Yu J.Q., et al.: Seroprevalence of maternal and cord antibodies specific for diphtheria, tetanus, pertussis, measles, mumps and rubella in Shunyi, Beijing. Sci. Rep., 2018; 8: 13 021
2. de Voer R.M., van der Klis F.R., Nooitgedagt J.E., et al.: Seroprevalence and placental transportation of maternal antibodies specific for Neisseria meningitidis serogroup C, Haemophilus influenzae type B, diphtheria, tetanus, and pertussis. Clin. Infect. Dis., 2009; 49: 58–64
3. Vilajeliu A., Goncé A., López M., et al.: Combined tetanus-diphtheria and pertussis vaccine during pregnancy: transfer of maternal pertussis antibodies to the newborn. Vaccine, 2015; 33: 1056–1062
4. Blanchard-Rohner G., Meier S., Bel M., et al.: Influenza vaccination given at least 2 weeks before delivery to pregnant women facilitates transmission of seroprotective influenza-specific antibodies to the newborn. Pediatr. Infect. Dis. J., 2013; 32: 1374–1380
5. Xiong Y., Wang D., Lin W., Tang H., Chen S., Ni J.: Age-related changes in serological susceptibility patterns to measles: results from a seroepidemiological study in Dongguan, China. Hum. Vaccin. Immunother., 2014; 10: 1097–1103
6. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Updated recommendations for use of tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid, and acellular pertussis vaccine (Tdap) in pregnant women–advisory committee on immunization practices (ACIP), 2012. MMWR, 2013; 62: 131–135
7. McLean H.Q., Fiebelkorn A.P., Temte J.L., Wallace G.S.; Centers for Disease Control and Prevention: Prevention of measles, rubella, congenital rubella syndrome, and mumps, 2013: summary recommendations of the advisory committee on immunization practices (ACIP). MMWR Recomm. Rep., 2013; 62: 1–34
8. Leuridan E., Van Damme P.: Passive transmission and persistence of naturally acquired or vaccine-induced maternal antibodies against measles in newborns. Vaccine, 2007; 25: 6296–6304
9. Marchant A., Sadarangani M., Garand M., et al.: Maternal immunisation: collaborating with mother nature. Lancet Infect. Dis., 2017; 17: e197–e208
10. Pou C., Nkulikiyimfura D., Henckel E., et al.: The repertoire of maternal anti-viral antibodies in human newborns. Nat. Med., 2019; 25: 591–596
11. Cetin Coban S., Temel F., Duman P., et al.: Prevalence of protective measles virus antibody levels in umbilical cord blood samples and sera of mothers and transplacental transport ratio in Turkey. Jpn. J. Infect. Dis., 2019; 72: 185–192
12. Maertens K., Caboré R.N., Huygen K., et al.: Pertussis vaccination during pregnancy in Belgium: results of a prospective controlled cohort study. Vaccine, 2016; 34: 142–150
13. World Health Organization Fact Sheet: Measles. 2019 Available online at: www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/measles (accessed December 20, 2019)
14. Swamy G.K., Heine R.P.: Vaccinations for pregnant women. Obstet. Gynecol., 2015; 125: 212–226
15. Moniz M.H., Beigi R.H.: Maternal immunization. Clinical experiences, challenges, and opportunities in vaccine acceptance. Hum. Vaccin. Immunother., 2014; 10: 2562–2570
16. Abu Raya B., Edwards K.M., Scheifele D.W., Halperin S.A.: Pertussis and influenza immunisation during pregnancy: a landscape review. Lancet Infect. Dis., 2017; 17: e209–e222
17. World Health Organization Protecting all Against Tetanus: Guide to sustaining maternal and neonatal tetanus elimination (MNTE) and broadening tetanus protection for all populations. 2019 Available online at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/
18. World Health Organization The Immunological Basis for Immunization Series. Module 2: Diphtheria Update 2009. Available online at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/(accessed December 18, 2019)
19. Villarreal Pérez J.Z., Ramírez Aranda J.M., de la O Cavazos M., et al.: Randomized clinical trial of the safety and immunogenicity of the Tdap vaccine in pregnant Mexican women. Hum. Vaccin. Immunother., 2017; 13: 128–135
20. Wong K.H., Skelton S.K.: New, practical approach to detecting antibody to pertussis toxin for public health and clinical laboratories. J. Clin. Microbiol., 1988; 26: 1316–1320
21. Hellwig S.M., Rodriguez M.E., Berbers G.A., van de Winkel J.G., Mooi F.R.: Crucial role of antibodies to pertactin in Bordetella pertussis immunity. J. Infect. Dis., 2003; 188: 738–742
22. Wood N., McIntyre P., Marshall H., Roberton D.: Acellular pertussis vaccine at birth and one month induces antibody responses by two months of age. Pediatr. Infect. Dis. J., 2010; 29: 209–215
23. Bosch J.J., Fernández H., Polak F.P., et al.: Seroprevalence of Bordetella pertussis among vaccinated and unvaccinated pregnant women and newborn infants in a university hospital of Buenos Aires. Arch. Argent. Pediatr., 2017; 115: 311–315
24. Griffin J.B., Yu L., Watson D., et al.: Pertussis immunisation in pregnancy safety (PIPS) study: a retrospective cohort study of safety outcomes in pregnant women vaccinated with Tdap vaccine. Vaccine, 2018; 36: 5173–5179
25. MacDorman M.F., Mathews T.J.: Understanding racial and ethnic disparities in U.S. infant mortality rates. NCHS Data Brief No 74. Hyattsville, MD, National Center for Health Statistics, 2011: 1–8
26. Kim M.K., Lee S.M., Bae S.H., et al.: Socioeconomic status can affect pregnancy outcomes and complications, even with a universal healthcare system. Int. J. Equity Health, 2018; 17: 2 
27. Centers for Disease Control and Prevention Pregnancy Mortality Surveillance System. 2019 Available online at: www.cdc.gov/reproductivehealth/maternal-mortality/pregnancy-mortality-surveillance-system.htm (accessed December 18, 2019)
28. Saul N., Wang K., Bag S., et al.: Effectiveness of maternal pertussis vaccination in preventing infection and disease in infants: the NSW public health network case-control study. Vaccine, 2018; 36: 1887–1892
29. Bellido-Blasco J., Guiral-Rodrigo S., Míguez-Santiyán A., Salazar-Cifre A., González-Morán F.: A case-control study to assess the effectiveness of pertussis vaccination during pregnancy on newborns, Valencian community, Spain, 1 March 2015 to 29 February 2016. Euro Surveill., 2017; 22: 30 545
30. National Health Service Whooping Cough Vaccination in Pregnancy. 2019 Available online at: www.nhs.uk/conditions/pregnancy-and-baby/whooping-cough-vaccination-pregnant/ (accessed November 03, 2019)
31. Abu Raya B., Srugo I., Kessel A., et al.: The effect of timing of maternal tetanus, diphtheria, and acellular pertussis (Tdap) immunization during pregnancy on newborn pertussis antibody levels – a prospective study. Vaccine, 2014; 32: 5787–5793
32. Naidu M.A., Muljadi R., Davies-Tuck M.L., Wallace E.M., Giles M.L.: The optimal gestation for pertussis vaccination during pregnancy: a prospective cohort study. Am. J. Obstet. Gynecol., 2016; 215: e1–e6
33. Eberhardt C.S., Blanchard-Rohner G., Lemaître B., et al.: Maternal immunization earlier in pregnancy maximizes antibody transfer and expected infant seropositivity against pertussis. Clin. Infect. Dis., 2016; 62: 829–836
34. Lim G.H., Deeks S.L., Crowcroft N.S.: A cocoon immunisation strategy against pertussis for infants: does it make sense for Ontario? Euro Surveill., 2014; 19: 20 688
35. Forsyth K., Plotkin S., Tan T., Wirsing von König C.H.: Strategies to decrease pertussis transmission to infants. Pediatrics, 2015; 135: e1475–e1482
36. Engels G., Hierweger A.M., Hoffmann J., et al.: Pregnancy-related immune adaptation promotes the emergence of highly virulent H1N1 influenza virus strains in allogenically pregnant mice. Cell Host. Microbe, 2017; 21: 321–333
37. Robert Koch-Institut Ständige impfkommission: empfehlungen der Ständigen impfkommission beim Robert Koch-Institut – 2019/2020. Epid. Bull., 2019; 34: 313–364
38. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Prevention and control of seasonal influenza with vaccines. Recommendations of the advisory committee on immunization practices – United States, 2013–2014. MMWR Recomm. Rep., 2013; 62: 1–43
39. Faucette A.N., Unger B.L., Gonik B., Chen K.: Maternal vaccination: moving the science forward. Hum. Reprod. Update, 2015; 21: 119–135
40. Munoz F.M., Jackson L.A., Swamy G.K., et al.: Safety and immunogenicity of seasonal trivalent inactivated influenza vaccines in pregnant women. Vaccine, 2018; 36: 8054–8061
41. Kharbanda E.O., Vazquez-Benitez G., Romitti P.A., et al.: First trimester influenza vaccination and risks for major structural birth defects in offspring. J. Pediatr., 2017; 187: 234–239
42. Steinhoff M.C., Omer S.B., Roy E., et al.: Neonatal outcomes after influenza immunization during pregnancy: a randomized controlled trial. CMAJ, 2012; 184: 645–653
43. Mutsaerts E., Madhi S.A., Cutland C.L., et al.: Influenza vaccination of pregnant women protects them over two consecutive influenza seasons in a randomized controlled trial. Expert Rev. Vaccines, 2016; 15: 1055–1062
44. Nunes M.C., Cutland C.L., Jones S., et al.: Duration of infant protection against influenza illness conferred by maternal immunization: secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Pediatr., 2016; 170: 840–847
45. Zaman K., Roy E., Arifeen S.E., et al.: Effectiveness of maternal influenza immunization in mothers and infants. N. Engl. J. Med., 2008; 359: 1555–1564
46. Nunes M.C., Cutland C.L., Jones S., et al.: Efficacy of maternal influenza vaccination against all-cause lower respiratory tract infection hospitalizations in young infants: results from a randomized controlled trial. Clin. Infect. Dis., 2017; 65: 1066–1071
47. Eick A.A., Uyeki T.M., Klimov A., et al.: Maternal influenza vaccination and effect on influenza virus infection in young infants. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2011; 165: 104–111
48. Nunes M.C., Cutland C.L., Madhi S.A.: Influenza vaccination during pregnancy and protection against pertussis. N. Engl. J. Med., 2018; 378: 1257–1258
49. Gabriel G., Arck P.C.: Sex, immunity and influenza. J. Infect. Dis., 2014; 209 (suppl. 3): S93–S99
50. White S.J., Boldt K.L., Holditch S.J., Poland G.A., Jacobson R.M.: Measles, mumps, and rubella. Clin. Obstet. Gynecol., 2012; 55: 550–559
51. Sukumaran L., McNeil M.M., Moro P.L., et al.: Adverse events following measles, mumps, and rubella vaccine in adults reported to the vaccine adverse event reporting system (VAERS), 2003–2013. Clin. Infect. Dis., 2015; 60: e58–e65
52. World Health Organization Ten Threats to Global Health in 2019. 2019 Available online at: www.who.int/emergencies/ten-threats-to-global-health-in-2019 (accessed December 13, 2019)
53. Centers for Disease Control and Prevention Epidemiology and Prevention of Vaccine – Preventable Diseases. Chapter 13: Measles. 2019 Available online at: www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/meas.html (accessed December 13, 2019)
54. Petrova V.N., Sawatsky B., Han A., et al.: Incomplete genetic reconstitution of B cell pools contributes to prolonged immunosuppression after measles. Sci. Immunol., 2019; 4: eaay6125
55. Mina M.J., Kula T., Leng Y., et al.: Measles virus infection diminishes preexisting antibodies that offer protection from other pathogens. Science, 2019; 366: 599–606
56. Statistisches Bundesamt Demografischer Wandel. 2019 Available online at: www.destatis.de/DE/Themen/Querschnitt/Demografischer-Wandel/_inhalt.html (accessed December 20, 2019)
57. Gonçalves G., Nunes C., Mesquita J.R., Nascimento M.S., Frade J.: Measles antibodies in cord blood in Portugal: possible consequences for the recommended age of vaccination. Vaccine, 2016; 34: 2750–2757
58. Linder N., Tallen-Gozani E., German B., et al.: Placental transfer of measles antibodies: effect of gestational age and maternal vaccination status. Vaccine, 2004; 22: 1509–1514
59. van den Berg J.P., Westerbeek E.A., Smits G.P., et al.: Lower transplacental antibody transport for measles, mumps, rubella and varicella zoster in very preterm infants. PLoS One, 2014; 9: e94714
60. Leuridan E., Hens N., Hutse V., et al.: Early waning of maternal measles antibodies in era of measles elimination: longitudinal study. Bmj, 2010; 340: c1626
61. Kamat M., Pyati S., Pildes R.S., et al.: Measles antibody titers in early infancy. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 1994; 148: 694–698
62. Cradock-Watson J.E., Ridehalgh M.K., Anderson M.J., et al.: Outcome of asymptomatic infection with rubella virus during pregnancy. J. Hyg. (Lond), 1981; 87: 147–154
63. Morgan-Capner P., Hodgson J., Hambling M.H., et al.: Detection of rubella-specific IgM in subclinical rubella reinfection in pregnancy. Lancet, 1985; 325: 244–246
64. Best J.M., Banatvala J.E., Morgan-Capner P., Miller E.: Fetal infection after maternal reinfection with rubella: criteria for defining reinfection. BMJ, 1989; 299: 773–775
65. Gilbert J., Kudesia G.: Fetal infection after maternal reinfection with rubella. BMJ, 1989; 299: 1217
66. Pyzik M., Sand K.M.K., Hubbard J.J., et al.: The neonatal Fc receptor (FcRn): a misnomer? Front. Immunol., 2019; 10: 1540
67. Palmeira P., Quinello C., Silveira-Lessa A.L., Zago C.A., Carneiro-Sampaio M.: IgG placental transfer in healthy and pathological pregnancies. Clin. Dev. Immunol., 2012; 2012: 985 646
68. Niewiesk S.: Maternal antibodies: clinical significance, mechanism of interference with immune responses, and possible vaccination strategies. Front. Immunol., 2014; 5: 446
69. Malek A., Sager R., Kuhn P., Nicolaides K.H., Schneider H.: Evolution of maternofetal transport of immunoglobulins during human pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol., 1996; 36: 248–255
70. Ahmad S.M., Alam M.J., Khanam A., et al.: Vitamin A supplementation during pregnancy enhances pandemic H1N1 vaccine response in mothers, but enhancement of transplacental antibody transfer may depend on when mothers are vaccinated during pregnancy. J. Nutr., 2018; 148: 1968–1975
71. Plans P., de Ory F., Campins M., et al.: Prevalence of anti-rubella, anti-measles and anti-mumps IgG antibodies in neonates and pregnant women in Catalonia (Spain) in 2013: susceptibility to measles increased from 2003 to 2013. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2015; 34: 1161–1171
72. Maertens K., Tran T.M.P., Hens N., Van Damme P., Leuridan E.: Effect of prepregnancy pertussis vaccination in young infants. J. Infect. Dis., 2017; 215: 1855–1861
73. Malek A., Sager R., Schneider H.: Transport of proteins across the human placenta. Am. J. Reprod. Immunol., 1998; 40: 347–351
74. Rastogi D., Wang C., Mao X., et al.: Antigen-specific immune responses to influenza vaccine in utero. J. Clin. Invest., 2007; 117: 1637–1646
75. Bundhoo A., Paveglio S., Rafti E., et al.: Evidence that FcRn mediates the transplacental passage of maternal IgE in the form of IgG anti-IgE/IgE immune complexes. Clin. Exp. Allergy, 2015; 45: 1085–1098
76. Kinder J.M., Stelzer I.A., Arck P.C., Way S.S.: Reply: breastfeeding-related maternal microchimerism. Nat. Rev. Immunol., 2017; 17: 730–731
77. Snoeck V., Peters I.R., Cox E.: The IgA system: a comparison of structure and function in different species. Vet. Res., 2006; 37: 455–467
78. Asano M., Komiyama K.: Polymeric immunoglobulin receptor. J. Oral. Sci., 2011; 53: 147–156
79. Pakkanen S.H., Kantele J.M., Moldoveanu Z., et al.: Expression of homing receptors on IgA1 and IgA2 plasmablasts in blood reflects differential distribution of IgA1 and IgA2 in various body fluids. Clin. Vaccine Immunol., 2010; 17: 393–401
80. Hanson L.A., Winberg J.: Breast milk and defence against infection in the newborn. Arch. Dis. Child., 1972; 47: 845–848
81. Schlaudecker E.P., Steinhoff M.C., Omer S.B., et al.: IgA and neutralizing antibodies to influenza a virus in human milk: a randomized trial of antenatal influenza immunization. PLoS One, 2013; 8: e70867
82. Gopalakrishna K.P., Macadangdang B.R., Rogers M.B., et al.: Maternal IgA protects against the development of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Nat. Med., 2019; 25: 1110–1115
83. Sánchez-Salguero E., Mondragón-Ramírez G.K., Alcántara-Montiel J.C., et al.: Infectious episodes during pregnancy, at particular mucosal sites, increase specific IgA1 or IgA2 subtype levels in human colostrum. Matern. Health Neonatol. Perinatol., 2019; 5: 9 
84. Gomez de Aguero M., Ganal-Vonarburg S.C., Fuhrer T., et al.: The maternal microbiota drives early postnatal innate immune development. Science, 2016; 351: 1296–1302
85. World Health Organization Exclusive Breastfeeding for Six Months Best for Babies Everywhere. 2011 Available online at: www.who.int/mediacentre/news/statements/2011/breastfeeding_20110115/en/ (accessed December 17, 2019)
86. Kinder J.M., Stelzer I.A., Arck P.C., Way S.S.: Immunological implications of pregnancy-induced microchimerism. Nat. Rev. Immunol., 2017; 17: 483–494
87. Loubiere L.S., Lambert N.C., Flinn L.J., et al.: Maternal microchimerism in healthy adults in lymphocytes, monocyte/macrophages and NK cells. Lab. Invest., 2006; 86: 1185–1192
88. Stelzer I.A., Triviai L., Solano M.E., Arck P.C.: Maternal microchimeric CD3+ T cells promote fetal hematopoiesis in fetal bone marrow in mice. J. Reprod. Immunol., 2016; 115: 81–82
89. Schenkel J.M., Fraser K.A., Beura L.K., et al.: T cell memory. Resident memory CD8 T cells trigger protective innate and adaptive immune responses. Science, 2014; 346: 98–101
90. Ariotti S., Hogenbirk M.A., Dijkgraaf F.E., et al.: T cell memory. Skin-resident memory CD8(+) T cells trigger a state of tissue-wide pathogen alert. Science, 2014; 346: 101–105
91. Touzot F., Dal-Cortivo L., Verkarre V., et al.: Massive expansion of maternal T cells in response to EBV infection in a patient with SCID-Xl. Blood, 2012; 120: 1957–1959
92. Sridhar S., Begom S., Bermingham A., et al.: Cellular immune correlates of protection against symptomatic pandemic influenza. Nat. Med., 2013; 19: 1305–1312
93. Edwards K.M.: Maternal antibodies and infant immune responses to vaccines. Vaccine, 2015; 33: 6469–6472
94. Zimmermann P., Perrett K.P., Messina N.L., et al.: The effect of maternal immunisation during pregnancy on infant vaccine responses. EClinicalMedicine, 2019; 13: 21–30
95. Maertens K., Caboré R.N., Huygen K., et al.: Pertussis vaccination during pregnancy in Belgium: follow-up of infants until 1 month after the fourth infant pertussis vaccination at 15 months of age. Vaccine, 2016; 34: 3613–3619
96. Munoz F.M., Bond N.H., Maccato M., et al.: Safety and immunogenicity of tetanus diphtheria and acellular pertussis (Tdap) immunization during pregnancy in mothers and infants: a randomized clinical trial. JAMA, 2014; 311: 1760–1769
97. Gans H.A., Arvin A.M., Galinus J., et al.: Deficiency of the humoral immune response to measles vaccine in infants immunized at age 6 months. JAMA, 1998; 280: 527–532
98. Dagan R., Amir J., Mijalovsky A., et al.: Immunization against hepatitis A in the first year of life: priming despite the presence of maternal antibody. Pediatr. Infect. Dis. J., 2000; 19: 1045–1052
99. Lagergard T., Trollfors B., Claesson B.A., Karlberg J., Taranger J.: Determination of neutralizing antibodies and specific immunoglobulin isotype levels in infants after vaccination against diphtheria. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1992; 11: 341–345
100. Mellander L., Carlsson B., Hanson L.A.: Secretory IgA and IgM antibodies to E. coli O and poliovirus type I antigens occur in amniotic fluid, meconium and saliva from newborns. A neonatal immune response without antigenic exposure: a result of anti-idiotypic induction? Clin. Exp. Immunol., 1986; 63: 555–561
101. Sacks D.L., Esser K.M., Sher A.: Immunization of mice against African trypanosomiasis using anti-idiotypic antibodies. J. Exp. Med., 1982; 155: 1108–1119
102. Reagan K.J., Wunner W.H., Wiktor T.J., Koprowski H.: Anti-idiotypic antibodies induce neutralizing antibodies to rabies virus glycoprotein. J. Virol., 1983; 48: 660–666
103. Kennedy R.C., Melnick J.L., Dreesman G.R.: Antibody to hepatitis B virus induced by injecting antibodies to the idiotype. Science, 1984; 223: 930–931
104. Stein K.E., Soderstrom T.: Neonatal administration of idiotype or antiidiotype primes for protection against Escherichia coli K13 infection in mice. J. Exp. Med., 1984; 160: 1001–1011
105. Jerne N.K.: Towards a network theory of the immune system. Ann. Immunol. (Paris), 1974; 125C: 373–389
106. Blanchard-Rohner G., Meier S., Ryser J., et al.: Acceptability of maternal immunization against influenza: the critical role of obstetricians. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med., 2012; 25: 1800–1809
107. MacDougall D.M., Halperin S.A.: Improving rates of maternal immunization: challenges and opportunities. Hum. Vaccin. Immunother., 2016; 12: 857–865
108. Benn C.S., Martins C.L., Andersen A., et al.: Measles vaccination in presence of measles antibody may enhance child survival. Front. Pediatr., 2020; 8: 20

Komentarz

dr hab. n. med. Iwona Sadowska-Krawczenko, prof. UMK
Katedra Neonatologii Collegium Medicum w Bydgoszczy Uniwersytetu im. Mikołaja Kopernika w Toruniu

Komentowany artykuł podejmuje niezwykle ważny i aktualny temat. Szczepienia kobiet przed ciążą i w trakcie jej trwania spełniają istotną rolę w budowaniu odporności u noworodków i małych niemowląt, których układ odpornościowy jest niedojrzały, a możliwości podania szczepionek (np. niektórych „żywych”) są ograniczone. Wydaje się, że poszerzenie zakresu szczepień u kobiet planujących ciążę i będących w ciąży daje wielkie możliwości w zakresie zapobiegania zachorowaniom na choroby zakaźne. Zagadnieniem wymagającym dalszych badań jest wpływ szczepień podawanych kobiecie w ciąży na odpowiedź dziecka na szczepienia podawane mu we wczesnym okresie życia. Wyniki niektórych badań wskazują, że odpowiedź immunologiczna jest u takich dzieci osłabiona. Interesujące będzie również dokładne wyjaśnienie mechanizmów przekazywania odporności przez matkę na dziecko, bo jak wiadomo, nabywanie odporności związane jest zarówno z biernym przekazywaniem przeciwciał, jak i swoistych limfocytów T.
Jak słusznie zauważyły autorki opracowania, aktualnie kobiety rodzą swoje pierwsze dzieci w znacznie starszym wieku niż kilkadziesiąt lat temu, dlatego należy pamiętać, że są one słabiej chronione przez szczepienia wykonane w dzieciństwie. Kobieta planująca ciążę powinna się zaszczepić przeciwko śwince, odrze, różyczce, ospie wietrznej i wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Natomiast zgodnie z aktualnym Programem Szczepień Ochronnych w Polsce zaleca się szczepić kobiety ciężarne przeciwko krztuścowi oraz grypie. Dokładne dane dotyczące realizacji tego zalecenia nie są znane. Nieliczne dane oraz własne obserwacje wskazują, że zalecenia te są bardzo słabo realizowane.

Szczepienie kobiet w ciąży przeciwko COVID-19

Aktualnym problemem zdrowotnym na świecie jest pandemia COVID-19. Wprowadzenie szczepień dało nadzieję na zahamowanie rozprzestrzeniania się wirusa oraz ochronę przed zakażeniem i ciężkim przebiegiem choroby. Początkowo kobiety ciężarne nie były szczepione, gdyż obawiano się negatywnych konsekwencji dla rozwijającego się płodu. Wątpliwości dotyczyły również szczepienia kobiet w trakcie laktacji. Zebrane dotąd dane wskazują jednak na korzyści ze szczepienia. Kobiety ciężarne należą do grupy zwiększonego ryzyka ciężkiego przebiegu zakażenia wirusem SARS-CoV-2, częściej wymagają hospitalizacji, wentylacji mechanicznej oraz utlenowania pozaustrojowego (ECMO).1 Ten ciężki przebieg kliniczny choroby jest niebezpieczny zarówno dla kobiety, jak i rozwijającego się płodu. Personel oddziałów noworodkowych wielokrotnie spotyka się z noworodkami urodzonymi przedwcześnie z powodu zachorowania matki na COVID-19. Niestety część przypadków kończy się niepomyślnie dla matki, a wcześniactwo oraz niedotlenienie płodu związane z ciężkim stanem kobiety ciężarnej daje trwałe konsekwencje zdrowotne u dziecka.
Zgodnie z aktualnymi wytycznymi towarzystw naukowych, również polskich, oraz komitetów doradczych zaleca się szczepienie przeciwko COVID-19 zarówno kobiet w ciąży, jak i karmiących piersią.

Co wiadomo o bezpieczeństwie szczepienia?

Analiza zdarzeń niepożądanych po szczepieniu przeciwko COVID-19 (Pfizer-BioNTech, Moderna) w grupie >35 000 kobiet w różnym okresie ciąży (2% – okres okołokoncepcyjny, 29% – I trymestr, 43% – II, 26% – III) nie wykazała częstszego występowania działań niepożądanych, w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży. Nie stwierdzono również niekorzystnych następstw dla noworodków, chociaż dotychczas uzyskane dane są ograniczone do niewielkiej grupy dzieci urodzonych przez kobiety zaszczepione głównie w III trymestrze ciąży.2 W innym badaniu nie stwierdzono różnic w badaniu histologicznym łożyska przeprowadzonym u 84 kobiet zaszczepionych przeciwko COVID-19 i 116 niezaszczepionych.3 W grupie zaszczepionej nie obserwowano m.in. częstszego występowania zapalenia kosmków łożyska ani zaburzeń dotyczących naczyń doczesnej.

Czy szczepienie kobiet w ciąży przeciwko COVID-19 jest skuteczne?

Kobiety w ciąży odpowiadają na szczepienie podobnie jak kobiety niebędące w ciąży, a miana przeciwciał są większe u kobiet zaszczepionych niż tych, które w trakcie ciąży przebyły zakażenie SARS-CoV-2.4 Poza ochroną kobiety ciężarnej przed zachorowaniem, potwierdzono transfer przeciwciał do noworodka, co może je ochronić przed infekcją.5,6

Czego jeszcze nie wiadomo?

Nadal nie ustalono, w którym okresie ciąży najlepiej podać szczepionkę przeciwko COVID-19. Warto zwrócić uwagę, że również w przypadku szczepienia przeciwko krztuścowi strategie są różne, gdyż amerykański Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) zaleca to szczepienie miedzy 27. a 36. tygodniem ciąży (tak jak w Polsce), a brytyjski National Health Service (NHS) między 16. a 32. tygodniem ciąży. Opierając się na dostępnych danych, należy się zastanowić, czy nie warto zmienić zaleceń w Polsce. Byłoby to korzystne dla dzieci, które rodzą się przedwcześnie. Dodatkowo część badań wskazuje na lepszą odpowiedź immunologiczną w przypadku wcześniejszego podania szczepionki przeciwko krztuścowi. Być może podobnie będzie ze szczepieniem przeciw COVID-19. Niektórzy autorzy sugerują, że optymalnym momentem na szczepienie przeciwko COVID-19 jest początek II trymestru.7

Zalecenia obowiązujące w Polsce

W kwietniu 2021 roku ukazało się stanowisko Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników (PTGP), zgodnie z którym ciężarnym i kobietom karmiącym piersią należy proponować szczepienie przeciwko COVID-19. W dokumencie czytamy, że nie ma danych na temat szkodliwego wpływu szczepionki na rozwój płodu od momentu zapłodnienia, jednak autorzy sugerują, aby szczepienie wykonać po okresie organogenezy, o ile nie ma do niego pilnych wskazań. Zalecają również, aby każdy przypadek szczepienia kobiety w ciąży konsultować z lekarzem położnikiem prowadzącym ciążę. Ze względu na zdecydowanie większą liczbę obserwacji i badań dotyczących bezpieczeństwa szczepienia kobiet ciężarnych szczepionkami mRNA eksperci PTGP wskazują, że są one preferowane w tej grupie pacjentów.8
Podsumowując, warto powtórzyć za autorkami artykułu, że największym wyzwaniem jest zwiększenie realizacji szczepień kobiet planujących ciążę i będących w ciąży, dlatego istnieje potrzeba ciągłej edukacji w tym zakresie.

Piśmiennictwo do komentarza:

1. Zambrano L.D., Ellington S., Strid P. i wsp.: Update: characteristics of symptomatic women of reproductive age with laboratory confirmed SARS-CoV-2 infection by pregnancy status – United States, January 22–October 3, 2020. MMWR, 2020; 69: 1641–1647
2. Shimabukuro T.T., Kim S.Y., Myers T.R. i wsp.; CDC v-safe COVID-19 Pregnancy Registry Team: Preliminary findings of mRNA Covid-19 vaccine safety in pregnant persons. N. Engl. J. Med., 2021: NEJMoa2104983. doi: 10.1056/NEJMoa2104983 (w druku)
3. Shanes E.D., Otero S., Mithal L.B. i wsp.: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vaccination in pregnancy: measures of immunity and placental histopathology. Obstet. Gynecol., 2021; doi: 10.1097/AOG.0000000000004457 (w druku)
4. Gray K.J., Bordt E.A., Atyeo C. i wsp.: Vaccine response in pregnant and lactating women: a cohort study. medRxiv (Preprint). 2021; 8:2021.03.07.21253094. doi: 10.1101/2021.03.07.21253094. Update in: Am. J. Obstet. Gynecol., 2021; PMID: 33 758889 (w druku)
5. Paul G., Chad R.: Newborn antibodies to SARS-CoV-2 detected in cord blood after maternal vaccination – a case report. BMC Pediatr., 2021; 21: 138
6. Rottenstreich A., Zarbiv G., Oiknine-Djian E. i wsp.: Efficient maternofetal transplacental transfer of anti- SARS-CoV-2 spike antibodies after antenatal SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA vaccination. Clin. Infect. Dis., 2021: ciab266. doi: 10.1093/cid/ciab266 (w druku)
7. Munoz F.M.: Can we protect pregnant women and young infants from COVID-19 through maternal immunization? JAMA Pediatr., 2021; 175 (6): 561–562
8. Stanowisko PTGiP dotyczące szczepień kobiet ciężarnych przeciwko COVID-19. 26.04.2021. www.ptgin.pl/sites/default/files/aktualnosci/PTGIP%20SZCZEPIENIA%20CI%C4%98%C5%BBARNYCH_1.pdf

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań