Co wiadomo z nadzoru nad bezpieczeństwem szczepionek przeciwko COVID-19?

Skróty: ACIP – Advisory Committee on Immunization Practices, ChPL – charakterystyka produktu leczniczego, CLS (capillary leak syndrome) – zespół przesiąkania włośniczek, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, CVST (cerebral venous sinus thrombosis) – zakrzepica zatok opony twardej, EMA (European Medicines Agency) – Europejska Agencja Leków, ITP – pierwotna małopłytkowość immunologiczna, J/J&J – szczepionka Ad26.COV2.S przeciwko COVID-19 (firmy Janssen/Johnson&Johnson), MHRA – Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MIS (multisystem inflammatory syndrome) – wieloukładowy zespół zapalny, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) – Komitet ds. Oceny Ryzyka i Bezpieczeństwa Farmakoterapii, RR (relative risk) – ryzyko względne TTS (thrombosis with thrombocytopenia syndrome) – zespół zakrzepicy z małopłytkowością, UE/EOG – Unia Europejska / Europejski Obszar Gospodarczy, VAERS – Vaccine Adverse Event Reporting System, ZGB – zespół Guillaina i Barrégo, ŻChZZ – żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

W grudniu 2021 roku minął rok od rozpoczęcia szczepień przeciwko COVID-19. Do tej pory na świecie podano 9,5 miliarda dawek szczepionek przeciwko COVID-19 (m.in. Comirnaty [Pfizer], Spikevax [Moderna], Vaxzevria [AstraZeneca], Ad26.COV2.S [Janssen/Johnson&Johnson]), a co najmniej 1 dawkę otrzymało 59% światowej populacji.¹ Przez cały ten czas nie pojawiły się żadne niepokojące sygnały alarmowe dotyczące ich bezpieczeństwa, które skutkowałyby ujemnym bilansem korzyści i ryzyka, a w konsekwencji wycofaniem którejkolwiek szczepionki zarejestrowanej w Unii Europejskiej (UE) lub Ameryce Północnej z użytku. Ścisłe, prowadzone w czasie rzeczywistym monitorowanie bezpieczeństwa szczepionek przeciwko COVID-19 przez krajowe i międzynarodowe organy rejestrujące dostarcza nowych informacji o rzadkich i bardzo rzadkich zdarzeniach niepożądanych. Umożliwia to bieżącą ocenę bilansu korzyści i ryzyka szczepionek oraz powszechnych programów szczepień i – w razie potrzeby – odpowiednią modyfikację zaleceń, a także pozwala szybko reagować na wątpliwości, które się pojawiają w przestrzeni publicznej.

Zdarzenia niepożądane mylnie wiązane ze szczepieniem

Podnoszone w ostatnim okresie wątpliwości dotyczyły związku szczepionek przeciwko COVID-19 m.in. z występowaniem wieloukładowego zespołu zapalnego (MIS), zaburzeń miesiączkowania oraz kłębuszkowego zapalenia nerek lub zespołu nerczycowego.

Wieloukładowy zespół zapalny

Zaburzenia miesiączkowania

Niemal od samego początku realizacji szczepień przeciwko COVID-19 pojawiały się obawy o ich rzekomo negatywny wpływ na płodność kobiet, a ostatnio również związek z zaburzeniami miesiączkowania. W odpowiedzi na nie PRAC dokonał przeglądu wszystkich przypadków zaburzeń miesiączkowania zgłoszonych w okresie po szczepieniu przeciwko COVID-19 preparatami Comirnaty, Spikevax, J/J&J lub Vaxzevria do populacyjnych systemów nadzoru nad niepożądanymi odczynami poszczepiennymi (NOP). Ocena obejmowała analizę rodzaju zgłaszanych objawów, charakteru zaburzeń cyklu miesiączkowego, czasu ich wystąpienia, przyjmowanych leków lub chorób (aktualnie lub w przeszłości) mogących powodować zaburzenia miesiączkowania, a także próbę ustalenia potencjalnego mechanizmu działania szczepionek mogącego powodować takie objawy. Porównano również zapadalność oszacowaną na podstawie dobrowolnych zgłoszeń zaburzeń miesiączkowania z zapadalnością podstawową (czyli oczekiwaną) sprzed wprowadzenia szczepień danym preparatem (wartość większą niż zapadalność oczekiwana uznaje się za sygnał ostrzegawczy i weryfikuje się go bardziej szczegółowymi metodami epidemiologicznymi).

Z raportów przedstawionych przez PRAC wynika, że na świecie do 30 sierpnia 2021 roku liczba zgłoszonych przypadków zaburzeń miesiączkowania po szczepieniu przeciwko COVID-19 wyniosła po podaniu:

1. Comirnaty (ok. 1,2 mld dawek) – łącznie 16 263 przypadki (w tym 1665 [10,2%] potwierdzonych przez lekarza)
2. Spikevax (ok. 230 mln dawek) – 3619 przypadków (w tym 829 [22,9%] potwierdzonych przez lekarza)
3. szczepionki J/J&J (>33 mln dawek) – 1238 przypadków (dane do 30 września 2021 r.)
4. Vaxzevria (ok. 592 mln dawek do 31 lipca 2021 r.) – łącznie 12 410 przypadków (w tym 663 [5,3%] potwierdzone przez lekarza).

W wyniku analizy dostępnych danych nie ustalono potencjalnego mechanizmu działania szczepionek, który mógłby powodować zaburzenia miesiączkowania, nie zidentyfikowano konkretnego wzorca zaburzeń cyklu miesiączkowego, a w dużej części zgłoszonych przypadków obserwowane objawy mogły być spowodowane przyjmowanymi aktualnie lekami lub chorobami współistniejącymi. Wykazano również, że zgłoszona liczba przypadków nie jest większa od spodziewanej liczby oszacowanej na podstawie zapadalności sprzed wprowadzenia powszechnych szczepień przeciwko COVID-19.^8–11 Podobną analizę przeprowadziła brytyjska MHRA, która wskazała, że liczba zgłoszonych przypadków zaburzeń miesiączkowania w okresie po szczepieniu przeciwko COVID-19 preparatami dostępnymi w Wielkiej Brytanii była mała w porównaniu z liczbą zaszczepionych kobiet i ogólną częstością zaburzeń miesiączkowania w populacji ogólnej kobiet, a zgłaszane objawy miały charakter przejściowy. MHRA jednoznacznie wskazała, że dostępne dane nie wskazują na związek między szczepieniem przeciwko COVID-19 a występowaniem zaburzeń miesiączkowania.⁷

Kłębuszkowe zapalenie nerek lub zespół nerczycowy

W związku z doniesieniami o przypadkach kłębuszkowego zapalenia nerek lub zespołu nerczycowego w okresie po szczepieniu preparatami mRNA (Comirnaty lub Spikevax) PRAC przeanalizował wszystkie zgłoszenia takich zdarzeń do systemów nadzoru nad NOP. Do 31 lipca 2021 roku na świecie zgłoszono 89 przypadków kłębuszkowego zapalenia nerek lub zespołu nerczycowego po szczepieniu preparatem Comirnaty oraz 33 przypadki po szczepieniu preparatem Spikevax. Przeprowadzona analiza wykazała, że zgłoszona liczba przypadków jest mniejsza od spodziewanej liczby szacowanej na podstawie zapadalności sprzed wprowadzenia powszechnych szczepień. Na tej podstawie PRAC wyciągnął wniosek, że dostępne dane nie przemawiają za związkiem między szczepieniem przeciwko COVID-19 preparatami mRNA a występowaniem kłębuszkowego zapalenia nerek lub zespołu nerczycowego.8,9 Nie wykryto również żadnych niepokojących sygnałów dotyczących występowania tych zdarzeń po szczepieniu preparatami wektorowymi (J/J&J lub Vaxzevria).^5,6

Wyniki monitorowania bezpieczeństwa u dzieci w wieku 5–11 lat

W październiku 2021 roku amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (FDA) rozszerzył wskazania wiekowe do stosowania szczepionki mRNA Comirnaty.¹² Decyzję taką podjęła również EMA.¹³ Szczepionka Comirnaty jest aktualnie jedynym preparatem przeznaczonym do czynnego uodparniania przeciwko COVID-19 dzieci w wieku 5–11 lat. Dysponujemy już wstępnymi danymi z populacyjnego nadzoru nad bezpieczeństwem szczepień tym preparatem u dzieci w Stanach Zjednoczonych, zbieranych m.in. w ramach systemów VAERS (system biernego zgłaszania podejrzenia NOP) i V-safe (system czynnego nadzoru nad NOP tylko po szczepieniu przeciwko COVID-19).^14-16

W Stanach Zjednoczonych w okresie od 3 listopada do 19 grudnia 2021 roku w populacji dzieci w wieku 5–11 lat podano ponad 8,6 miliona dawek szczepionki Comirnaty. Dane z nadzoru populacyjnego dotyczące tolerancji szczepienia potwierdzają obserwacje z przedrejestracyjnych badań klinicznych. Do VAERS zgłoszono 4249 zdarzeń niepożądanych (mediana wieku 8 lat, 44,6% chłopcy). Większość dzieci (97,5%) na jednej wizycie otrzymała wyłącznie szczepionkę przeciwko COVID-19. Jeżeli jednoczasowo wykonywano też inne szczepienie, było to zwykle szczepienie przeciwko grypie (2,1%). Ogółem większość zgłoszonych zdarzeń miała łagodne lub umiarkowane nasilenie (4149 [98%]) i najczęściej były to błędy wykonawcze przy realizacji szczepienia. Poza tym zgłoszono takie zdarzenia jak wymioty (7,6% zgłoszeń), gorączka (7,0%), ból głowy (6,2%), omdlenie (6,2%), zawroty głowy (5,9%), osłabienie (4,8%), nudności (4,6%), pokrzywka (4,5%), osutka skórna (4%), bladość skóry (3,6%). W okresie po podaniu szczepionki Comirnaty zgłoszono 100 (0,001%) ciężkich zdarzeń niepożądanych (2 zgony [dziewczynki w wieku 5 i 6 lat]; przypadki są aktualnie analizowane, u obojga dzieci występowały różne choroby przewlekłe), a ponad połowa z nich wystąpiła u chłopców (61%). Wśród najczęściej raportowanych objawów i nieprawidłowych wyników badań pomocniczych zgłaszano gorączkę (29%), wymioty (21%), zwiększone stężenie troponin (15%), ból w klatce piersiowej (12%). U 5 dzieci zgłoszono pierwszorazowy napad drgawek. Spośród 16 wstępnych zgłoszeń zapalenia mięśnia sercowego, po weryfikacji 12 z nich spełniło definicję przypadku (p. tab.). Większość przypadków dotyczyła chłopców (67%) i wystąpiła po drugiej dawce szczepionki (75%), co jest zgodne z obserwacjami z nadzoru dotyczącymi starszych grup wiekowych (p. dalej „Zapalenie mięśnia sercowego i/lub osierdzia” – przyp. red.). Ośmioro dzieci wyzdrowiało, pozostałe były w fazie poprawy. Wstępnie oszacowano, że w okresie pierwszych 7 dni po podaniu drugiej dawki szczepionki częstość zapalenia mięśnia sercowego u chłopców w wieku 5–11 lat wyniosła 4,3/1000 000 podanych dawek i była większa od spodziewanej oszacowanej na podstawie zapadalności sprzed wprowadzenia powszechnych szczepień przeciwko COVID-19. Takiego zjawiska nie obserwowano u dziewczynek w tym wieku.^14,15

W tym samym okresie do systemu V-safe dane dotyczące tolerancji Comirnaty zgłosiło 42 504 dzieci w wieku 5–11 lat zaszczepionych preparatem Comirnaty. Dane o zdarzeniach po drugiej dawce były dostępne dla 29 899 dzieci. W okresie 7 dni po podaniu pierwszej dawki reakcje miejscowe zgłosiło 54,8% osób, a reakcje ogólne – 34,7% osób. Objawy ogólne częściej zgłaszano po drugiej dawce szczepionki (40,9%) niż po pierwszej (34,7%). Po pierwszej i po drugiej dawce najczęściej zgłaszano ból w miejscu wkłucia (52,7 i 55,8%), osłabienie (20,1 i 25,9%), ból głowy (13,9 i 19,8%), gorączkę (7,7 i 13,4%). Większość NOP miała łagodne lub umiarkowane nasilenie, a tylko 5% z nich utrudniało podjęcie codziennej zwykłej aktywności w kolejnej dobie od przyjęcia szczepionki, a po podaniu drugiej dawki – 7,4%. Porady lekarskiej w ciągu 7 dni od szczepienia wymagało około 1% zaszczepionych dzieci, 14 dzieci (0,02%) hospitalizowano. Przyczyna hospitalizacji była znana tylko w przypadku 5 dzieci, było to zapalenie wyrostka robaczkowego (2 dzieci), infekcja dróg oddechowych (1 dziecko), wymioty z odwodnieniem (1 dziecko) i zapalenie tkanek miękkich przestrzeni zagardłowej (1 dziecko).^15,16

Wyniki monitorowania bezpieczeństwa dawki przypominającej u osób w wieku 16–24 lat

Na spotkaniu ACIP, które odbyło się na początku stycznia 2022 roku, przedstawiono wstępne dane z nadzoru zbieranych w ramach systemów VAERS i V-safe dotyczące bezpieczeństwa podawania dawki przypominającej szczepionki Comirnaty u nastolatków i młodych dorosłych w wieku 16–24 lat.^14,16

Do 19 grudnia 2021 roku w populacji nastolatków i młodych dorosłych w wieku 16–24 lat podano łącznie 976 882 dawki przypominające szczepionki Comirnaty, w tym 47 040 u nastolatków w wieku 16–17 lat oraz 929 842 u młodych dorosłych w wieku 18–24 lat. Do VAERS zgłoszono 23 podejrzenia NOP u osób w wieku 16–17 lat (52% kobiet) oraz 444 u osób w wieku 18–24 lat (68% kobiet), większość o łagodnym przebiegu (≥95%). Ogółem u osób w wieku 16–24 lat najczęściej zgłaszanymi NOP były gorączka (15%), zawroty głowy (14%), uogólniony ból (13%), dreszcze (12%), osłabienie (12%), nudności (11%), ból kończyn (9%). Ciężkie zdarzenia stanowiły 5% wszystkich NOP, a wśród najczęściej raportowanych objawów i nieprawidłowych wyników badań pomocniczych zgłaszano ból w klatce piersiowej (46%), zapalenie mięśnia sercowego (27%), nudności (27%), gorączkę (27%), zwiększone stężenie troponin (27%), uczucie kołatania serca (23%), uczycie dyskomfortu w klatce piersiowej (18%). Do systemu VAERS zgłoszono również 13 przypadków podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego po podaniu dawki przypominającej szczepionki Comirnaty u osób w wieku 16–24 lat. Większość dotyczyła mężczyzn (69%), a pierwsze objawy zazwyczaj pojawiały się w pierwszej dobie po szczepieniu. Po weryfikacji 4 przypadki spełniły przyjętą definicję zapalenia mięśnia sercowego (p. tab.), wszystkie te osoby wyzdrowiały. Pozostałe 9 przypadkówpodlega aktualnie weryfikacji kryteriów rozpoznania.¹⁴

W tym samym okresie do systemu V-safe dane dotyczące tolerancji dawki przypominającej szczepionki Comirnaty (w ramach schematu homologicznego) zgłosiło 7088 osób w wieku 16–24 lat, jednak większość (93%) stanowiły osoby w wieku 18–24 lat. W okresie 7 dni po szczepieniu reakcje miejscowe zgłosiło około 81% osób (mniej niż po dawce drugiej), a reakcje ogólnoustrojowe zgłosiło około 78% osób (mniej niż po dawce drugiej). Najczęściej zgłaszano ból w miejscu wstrzyknięcia (ok. 79%), osłabienie (ok. 62%), ból głowy (ok. 56%), ból mięśni (ok. 52%) i dreszcze (30%). Większość NOP miała łagodne lub umiarkowane nasilenie (porady medycznej wymagało ok. 1% przypadków) i wystąpiła w okresie pierwszych 3 dni po szczepieniu.¹⁶

Zdarzenia objęte szczególnym monitorowaniem

W przedrejestracyjnych badaniach klinicznych III fazy szczepionek przeciwko COVID-19 niektóre bardzo rzadkie zdarzenia niepożądane zgłaszano nieco częściej w grupie osób szczepionych niż w grupie kontrolnej (otrzymującej placebo zamiast szczepionki). Dostępne wówczas dane były niewystarczające do oceny, czy ich wystąpienie mogło mieć związek przyczynowy ze szczepieniem, dlatego objęto je szczególnym monitorowaniem w zakresie bezpieczeństwa w ramach nadzoru populacyjnego w czasie realizacji masowych szczepień.

Zespół Guillaina i Barrégo

Przypadki podejrzenia zespołu Guillaina i Barrégo (ZGB) zgłaszano w okresie po szczepieniu preparatami wektorowymi – Vaxzevria (bądź jej preparatami generycznymi) lub J/J&J.

Szczegółowe dane dotyczące występowania ZGB po szczepieniu preparatem J/J&J pochodzą z nadzoru populacyjnego w USA (szczepionka Vaxzevria nie jest tam zarejestrowana). W okresie od 27 lutego do 24 lipca 2021 roku po podaniu 13 209 858 dawek tego preparatu do systemu VAERS (system biernego zgłaszania podejrzenia NOP) zgłoszono 130 przypadków podejrzenia ZGB, które wystąpiły w okresie po szczepieniu tym preparatem (częstość ok. 1/100 000 podanych dawek). Zgłoszone przypadki ZGB dotyczyły głównie osób w wieku 18–64 lat (mediana 56 lat), częściej mężczyzn (60%). Objawy najczęściej pojawiały się w okresie pierwszych 13 dni po szczepieniu (większość [81%] w okresie do 21 dni, a niemal wszystkie [95%] w okresie do 42 dni). Większość osób (94%) wymagała hospitalizacji. Odnotowano 1 zgon (57-letni mężczyzna z niewydolnością serca, udarem mózgu, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą w wywiadzie). Do tej pory nie potwierdzono związku przyczynowego między szczepieniem preparatem J/J&J a występowaniem ZGB. Autorzy raportu wykazali jednak, że liczba przypadków zgłoszonych po szczepieniu jest większa niż oczekiwana na podstawie ogólnych wskaźników zapadalności – u osób w wieku ≥18 lat wyniosła ona odpowiednio: 105 vs 15 przypadków w 21-dniowym okresie narażenia (RR 6,98 [95% CI: 5,71–8,45]) oraz 123 vs 29 przypadków w 42-dniowym okresie narażenia (RR 4,18 [95% CI: 3,47–4,98]). Ryzyko ZGB było największe w grupie wiekowej 40–49 lat (RR 12,77 [95% CI: 8,01–19,34]) oraz 50–64 lat (RR 11,83 [95% CI: 8,94–15,37]) w okresie do 21 dni po szczepieniu. W najgorszym scenariuszu u osób w wieku ≥18 lat może się to wiązać z 6 dodatkowymi przypadkami ZGB / 100 000 osobolat. Wyniki tej analizy sugerują, że związek między szczepieniem preparatem J/J&J a ZGB jest możliwy.¹⁷

Z danych udostępnionych przez PRAC wynika, że na świecie do 31 lipca 2021 roku po podaniu około 592 mln dawek szczepionki Vaxzevria do systemów nadzoru na NOP zgłoszono 833 przypadki podejrzenia ZGB, które wystąpiły w okresie po szczepieniu tym preparatem (częstość ok. 1/1 000 000 podanych dawek). Do tej pory nie potwierdzono związku przyczynowego między szczepieniem preparatem Vaxzevria a występowaniem ZGB, ale uznano, że jest on możliwy.¹¹

Na podstawie przedstawionych wyżej danych decyzją EMA Charakterystykę Produktu Leczniczego (ChPL) oraz ulotkę dla pacjenta szczepionek Vaxzevria oraz J/J&J uzupełniono o informacje na temat bardzo rzadkich przypadków ZGB zgłaszanych po podaniu tych preparatów. EMA podkreśla, że korzyści ze szczepienia przeciwko COVID-19 preparatem Vaxzevria lub J/J&J przewyższają potencjalne ryzyko z nim związane.^18,19 Takie samo stanowisko dla szczepionki J/J&J wydał amerykański Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).²⁰

Poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego

Pojedyncze przypadki poprzecznego zapalenia rdzenia zgłoszono w badaniu klinicznym III fazy szczepionki Vaxzevria (1 przypadek, który wystąpił 14 dni po podaniu drugiej dawki szczepionki [niezależny zespół neurologów wskazał, że najbardziej prawdopodobnym rozpoznaniem była idiopatyczna krótkosegmentowa demielinizacja rdzenia kręgowego] oraz dodatkowe 2 przypadki [pierwszy wystąpił 10 dni po podaniu pierwszej dawki szczepionki u pacjentki, u której stwierdzono istniejące już przed kwalifikacją do badania stwardnienie rozsiane, drugi stwierdzono 68 dni po podaniu szczepionki kontrolnej przeciwko meningokokom], które niezależny zespół neurologów ocenił jako prawdopodobnie niezwiązane ze szczepieniem).²¹ Nadzór populacyjny po wprowadzeniu szczepionek do powszechnego użytku nie ujawnił jednak niepokojących sygnałów alarmowych dotyczących związku z poprzecznym zapaleniem rdzenia kręgowego.^6,7 Nie wykryto również niepokojących sygnałów dotyczących związku tego zdarzenia niepożądanego ze szczepieniem przeciwko COVID-19 preparatami mRNA.

W październiku 2021 roku w comiesięcznym raporcie PRAC wskazał, że do 31 sierpnia 2021 roku po podaniu 33 mln dawek szczepionki J/J&J zgłoszono 11 przypadków poprzecznego zapalenia rdzenia, które mogą mieć związek z podaniem tego preparatu (częstość 3/10 mln podanych dawek). Komitet podkreślił, że dostępne dane nie potwierdzają związku przyczynowego między szczepieniem J/J&J a poprzecznym zapaleniem rdzenia kręgowego. Zdecydował jednak, że w ChPL szczepionki J/J&J poprzeczne zapalenie rdzenia należy uwzględnić jako możliwy bardzo rzadki NOP o „nieznanej częstości”.²²

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

W raporcie z września 2021 roku PRAC wskazał, że rozpoczął ścisłe monitorowanie przypadków żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) zgłaszanych w okresie po szczepieniu preparatem J/J&J. Zwrócił uwagę, że w badaniu klinicznym III fazy będącym podstawą rejestracji preparatu przypadki ŻChZZ w grupie eksperymentalnej zgłaszano nieco częściej niż w grupie placebo. W celu oceny potencjalnego związku szczepienia J/J&J z występowaniem ŻChZZ PRAC oceni również dodatkowe dane z trwających aktualnie 2 dużych badań z randomizacją.²³

Inne zdarzenia niepożądane

Zapalenie mięśnia sercowego i/lub osierdzia

Podczas spotkania ACIP 20 października 2021 roku po raz kolejny przedstawiono zaktualizowane dane dotyczące występowania zapalenia mięśnia sercowego i/lub osierdzia w okresie po szczepieniu przeciwko COVID-19 preparatami mRNA (Comirnaty lub Spikevax).²⁴ Epidemiologia tych zdarzeń była podobna do opisywanej w poprzednich raportach (p. Zapalenie mięśnia sercowego i/lub osierdzia po szczepieniu przeciwko COVID-19 preparatami mRNA – przyp. red.). Zachorowania występowały częściej po podaniu drugiej dawki szczepionki niż po pierwszej, dotyczyły głównie nastolatków i młodych dorosłych w wieku do 30 lat (choć u mężczyzn zwiększone ryzyko utrzymywało się do 29. rż. w przypadku szczepienia preparatem Comirnaty i do 49. rż. w przypadku szczepienia preparatem Spikevax), częściej mężczyzn niż kobiet. Przypadki zapalenia mięśnia sercowego i/lub osierdzia częściej obserwowano po szczepieniu preparatem Spikevax niż Comirnaty (u osób w wieku 18–39 lat w okresie pierwszych 7 dni po szczepieniu ryzyko było 2,5-krotnie większe).²⁵ Objawy pojawiały się zazwyczaj w ciągu kilku dni po szczepieniu (najczęściej po 2–3 dniach). Kryteria wstępnej definicji przypadku określonej przez Centers for Disease Control and Prevention (p. tab.) spełniło 877 z 1640 zgłoszeń dotyczących osób do 29. roku życia. Hospitalizacji wymagało 829 osób (95%), ale 95% z nich wypisano do domu w ciągu kilku dni, a prawie 80% uznano za w pełni wyleczone. Podobne obserwacje dotyczące występowania zapalenia mięśnia sercowego po szczepieniu preparatem Comirnaty pochodzą z nadzoru populacyjnego w Izraelu (p. Ryzyko zdarzeń niepożądanych było znacznie większe po zakażeniu SARS-CoV-2 niż po szczepieniu, Zdarzenia zakrzepowe były znacznie częstsze w przebiegu COVID-19 niż po szczepieniu oraz Med. Prakt. Pediatr. 1/2022, str. 101 - przyp. red.).²⁶

Zespół przesiąkania włośniczek

PRAC szczegółowo przeanalizował 3 przypadki zespołu przesiąkania włośniczek (CLS) zgłoszone w okresie po szczepieniu preparatem J/J&J – wszystkie wystąpiły w ciągu pierwszych 2 dni po szczepieniu, u 1 osoby stwierdzono epizod CLS w wywiadzie, 2 osoby zmarły (do 21 czerwca 2021 r. na całym świecie podano >18 mln dawek tej szczepionki). Na tej podstawie ChPL szczepionki J/J&J zaktualizowano o odpowiednie informacje i ostrzeżenia. EMA wskazała – podobnie jak w przypadku szczepionki wektorowej Vaxzevria (p. Med. Prakt. Szczepienia 2/2021, s. 22 – przyp. red.) – że epizod CLS w wywiadzie jest przeciwwskazaniem do szczepienia przeciwko COVID-19 preparatem J/J&J.²⁷

PRAC rozpoczął również analizę 6 przypadków CLS zgłoszonych do bazy EudraVigilance w okresie po szczepieniu preparatem Spikevax (do 29 października br. w krajach UE/EOG podano 61,6 mln dawek tej szczepionki). PRAC zaznacza, że aktualnie nie ustalono, czy przypadki te mają jakikolwiek związek ze szczepieniem.²⁸

Nie zaobserwowano natomiast niepokojących sygnałów dotyczących występowania CLS w okresie po szczepieniu preparatem Comirnaty.³

Rumień wielopostaciowy

W okresie po szczepieniu przeciwko COVID-19 preparatami mRNA do systemów nadzoru nad NOP zgłaszano przypadki podejrzenia rumienia wielopostaciowego. Do 31 lipca 2021 roku po podaniu około 918 mln dawek szczepionki Comirnaty na świecie zgłoszono 124 przypadki rumienia wielopostaciowego, a po podaniu około 207 mln dawek szczepionki Spikevax – 143 przypadki. PRAC wskazał, że liczba zgłoszonych przypadków była bardzo mała i tylko niektóre wystąpiły w krótkim czasie po szczepieniu (co sugerowało możliwy z nim związek), choć zaproponowano wiarygodny mechanizm działania szczepionek, który może prowadzić do takich reakcji skórnych (chorobę uważa się za immunologiczną reakcję nadwrażliwości na zakażenie lub leki). Na tej podstawie PRAC wydał decyzję, aby w ChPL szczepionki Comirnaty oraz Spikevax rumień wielopostaciowy uwzględnić jako możliwy bardzo rzadki NOP o „nieznanej częstości”.^8,9

Nie zaobserwowano natomiast niepokojących sygnałów dotyczących występowania rumienia wielopostaciowego po szczepieniu preparatami wektorowymi przeciwko COVID-19.^5,6

Małopłytkowość immunologiczna

W sierpniu 2021 roku PRAC zakończył analizę przypadków pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ITP) zgłaszanych po szczepieniu preparatem J/J&J. Do 18 czerwca 2021 roku, po podaniu 21 mln dawek szczepionki J/J&J, na całym świecie zgłoszono 120 przypadków podejrzenia ITP po szczepieniu tym preparatem, z czego 27 w badaniach klinicznych, a 93 w ramach nadzoru populacyjnego. ITP występowała zwykle w ciągu pierwszych 4 tygodni po szczepieniu, a u niektórych chorych liczba płytek krwi była skrajnie mała (<20 000/µl). Zgłaszano również przypadki krwawień, w tym 4 zakończone zgonem. Niektóre zgłoszenia dotyczyły osób z ITP w wywiadzie. Na tej podstawie zalecono, aby ChPL szczepionki J/J&J uzupełnić o odpowiednie informacje dotyczące tego zdarzenia niepożądanego. PRAC wskazał, że u osób z ITP w wywiadzie ryzyko wystąpienia małopłytkowości należy ocenić przed szczepieniem, a po szczepieniu zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi.⁹ Podobne zalecenia PRAC wydał dla szczepionki wektorowej Vaxzevria.²⁹

PRAC przeanalizował również przypadki ITP zgłoszone w okresie po szczepieniu preparatem Spikevax. Spośród zgłoszonych przypadków 9 uznano za prawdopodobnie związane ze szczepieniem, jednak w żadnym nie można było ustalić wyraźnego związku przyczynowego. Pacjenci, u których wystąpiła ITP, mieli również inne, niezwiązane ze szczepieniem czynniki ryzyka mogące spowodować małopłytkowość. PRAC stwierdził jednak, że dostępne dane nie pozwalają wykluczyć związku przyczynowego między szczepieniem preparatem Spikevax a występowaniem bardzo rzadkich przypadków ITP, dlatego nadal będzie ściśle monitorować zgłoszenia do populacyjnych systemów nadzorów nad NOP.³⁰

Nie wykryto natomiast niepokojących sygnałów alarmowych dotyczących występowania ITP po szczepieniu preparatem Comirnaty.³

Zakrzepica zatok opony twardej bez małopłytkowości

Zespół zakrzepicy z małopłytkowością (TTS), również pod postacią zakrzepicy zatok opony twardej (CVST), jest bardzo rzadkim, ale znanym zdarzeniem niepożądanym po szczepieniu preparatami wektorowymi przeciwko COVID-19 – Vaxzevria i J/J&J (p. Postępowanie w zespole zakrzepicy z małopłytkowością po szczepieniu przeciwko COVID-19 – przyp. red.).

W październiku 2021 roku PRAC zakończył przegląd przypadków podejrzenia CVST bez małopłytkowości zgłaszanych w okresie po szczepieniu preparatem Vaxzevria. Wskazał, że do 30 września 2021 roku do systemów nadzoru nad NOP na świecie zgłoszono 458 przypadków CVST bez małopłytkowości, w tym 293 potwierdzone przez lekarza (33 po podaniu drugiej dawki). Większość wystąpiła w ciągu pierwszych 4 tygodni po szczepieniu. Na tej podstawie PRAC zalecił, aby w ChPL szczepionki Vaxzevria uwzględnić CVST bez małopłytkowości jako możliwy bardzo rzadki NOP. Zwrócił również uwagę, że CVST bez małopłytkowości może wymagać innego leczenia niż zalecane w przypadku TTS.³¹

Nie wykryto natomiast niepokojących sygnałów dotyczących występowania CVST bez małopłytkowości po szczepieniu preparatem J/J&J.⁵

Parestezje, niedoczulica, zmniejszone łaknienie i inne zdarzenia niepożądane

ChPL Comirnaty zaktualizowano o informacje dotyczące zgłaszanych przypadków parestezji lub niedoczulicy w okresie po szczepieniu tym preparatem. PRAC wskazał, że do 12 sierpnia 2021 roku po podaniu ponad 1,2 mld dawek szczepionki Comirnaty do systemów nadzoru NOP zgłoszono łącznie 21 793 przypadki parestezji lub niedoczulicy. Większość wystąpiła w pierwszej dobie po szczepieniu. Jednocześnie komitet podkreślił, że dostępne dane nie pozwalają ocenić, czy związek między szczepieniem a występowaniem tych zdarzeń ma charakter przyczynowy.⁸ Podobną decyzję wydano dla szczepionki J/J&J.²³

Nie wykryto natomiast niepokojących sygnałów dotyczących występowania parestezji lub niedoczulicy w okresie po szczepieniu preparatem Spikevax lub Vaxzevria.^4,6

ChPL szczepionki Comirnaty uzupełniono również o informacje dotyczące występowania w okresie po szczepieniu osłabienia, nadmiernej senności, zmniejszonego łaknienia i nadmiernej potliwości w nocy.⁸

Zapalenie małych naczyń skóry

W okresie po szczepieniu przeciwko COVID-19 preparatem J/J&J do systemów nadzoru nad NOP zgłaszano przypadki zapalenia małych naczyń skóry. Do końca października 2021 roku po podaniu około 36 mln dawek szczepionki J/J&J zgłoszono 37 przypadków zapalenia małych naczyń skóry. PRAC szczegółowo przeanalizował zgłoszone przypadki i uznał, że 8 z nich (w tym 6 potwierdzonych w badaniu histologicznym wycinka skóry) mogło mieć związek ze szczepieniem (wystąpiły w krótkim czasie po podaniu szczepionki oraz nie ustalono innej możliwej przyczyny). Kolejne 10 przypadków również mogło mieć związek ze szczepieniem preparatem J/J&J, ale za ich wystąpienie mogły odpowiadać też inne czynniki. Na tej podstawie PRAC wydał zalecenie, aby w ChPL szczepionki J/J&J zapalenie małych naczyń skóry uwzględnić jako możliwy bardzo rzadki NOP o „nieznanej częstości”.³²

Podsumowanie

Populacyjny nadzór nad bezpieczeństwem szczepień przeciwko COVID-19 i analizy prowadzi się w czasie rzeczywistym w krótkich przedziałach czasowych (cyklicznie), a instytucje nadzorujące bezpieczeństwo leków w różnych krajach stale utrzymują ze sobą kontakt w celu wymiany informacji. Przykłady szybkiego wychwycenia i wdrożenia stosownego postępowania (tzn. modyfikacji zaleceń dotyczących kwalifikacji do szczepień lub aktualizacji ChPL poszczególnych preparatów o nowe możliwe zdarzenia niepożądane) dowodzą sprawności systemów nadzoru nad NOP. Aktualne doświadczenia w stosowaniu szczepionek przeciwko COVID-19 na masową skalę nie wskazują na żadne niepokojące sygnały dotyczące ich bezpieczeństwa, które skutkowałyby wycofaniem którejkolwiek szczepionki z użytku. Aktualnie korzyści ze szczepienia przeciwko COVID-19 jakimkolwiek preparatem zarejestrowanym w UE lub Ameryce Północnej przewyższają potencjalne ryzyko z nim związane.