Postępowanie w zespole zakrzepicy z małopłytkowością po szczepieniu przeciwko COVID-19

Postępowanie w zespole zakrzepicy z małopłytkowością po szczepieniu przeciwko COVID-19. Tymczasowe zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia (19 lipca 2021 r.)

22.12.2021
Guidance for clinical case management of thrombosis with thrombocytopenia syndrome (TTS) following vaccination to prevent coronavirus disease (COVID-19)
World Health Organization

Tłumaczył dr n. med. Dariusz Stencel

Jak cytować: Postępowanie w zespole zakrzepicy z małopłytkowością po szczepieniu przeciwko COVID-19. Tymczasowe zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia (19 lipca 2021 r.). Med. Prakt., 2021; 11: 31–49

Skróty: aHIT (autoimmune heparin induced thrombocytopenia) – autoimmunologiczna małopłytkowość wywołana przez heparynę, COVID-19 – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, CVST (cerebral venous sinus thrombosis) – zakrzepica zatok żylnych mózgu (zatok opony twardej), DIC (disseminated intravascular coagulation) – rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, EMA (European Medicines Agency) – Europejska Agencja Leków, FEU (fibrinogen equivalent units) – jednostki ekwiwalentu fibrynogenowego, ITP (immune thrombocytopenic purpura) – immunologiczna plamica małopłytkowa, PF4 (platelet factor 4) – czynnik płytkowy 4, SARS-CoV-2 – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, SMR (standardized morbidity ratio) – standaryzowany współczynnik zachorowalności, SVT (splanchnic vein thrombosis) – zakrzepica żył trzewnych, TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) – zakrzepowa plamica małopłytkowa, TTS (thrombosis with thrombocytopenia syndrome) – zespół zakrzepicy z małopłytkowością, VIITT (vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) – immunologiczna małopłytkowość zakrzepowa wywołana przez szczepienie, VIPIT (vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia) – prozakrzepowa małopłytkowość immunologiczna wywołana przez szczepienie, VITT (vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia) – małopłytkowość zakrzepowa wywołana przez szczepienie, WHO (World Health Organisation) – Światowa Organizacja Zdrowia, ZP – zatorowość płucna, ZŻG – zakrzepica żył głębokich, ŻChZZ – żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Translated from Guidance for clinical case management of thrombosis with thrombocytopenia syndrome (TTS) following vaccination to prevent coronavirus disease (COVID-19).

Translated from Guidance for clinical case management of thrombosis with thrombocytopenia syndrome (TTS) following vaccination to prevent coronavirus disease (COVID-19). www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-TTS-2021.1: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO

Kontekst, zakres wytycznych i uzasadnienie

Od marca 2021 roku obserwuje się przypadki zakrzepicy związanej z małopłytkowością po szczepieniu przeciwko COVID-19 preparatem wektorowym ChAdOx1-S (Vaxzevria – przyp. red.) opracowanym przez Uniwersytet Oksfordzki i firmę AstraZeneca oraz preparatem Ad26.COV2.S firmy Janssen/Johnson & Johnson (J&J). Analiza tych przypadków przeprowadzona przez krajowe i międzynarodowe gremia wykazała, że obserwowane zdarzenia mogą mieć związek przyczynowy z obydwiema szczepionkami zawierającymi wektory adenowirusowe.1-3

Wnioski dotyczące tej zależności oparto na czasowym związku ze szczepieniem, zwiększonej zapadalności na zakrzepicę zatok żylnych mózgu (zakrzepicę zatok opony twardej mózgu – CVST) w porównaniu z oczekiwanymi wskaźnikami podstawowymi obecności u niektórych pacjentów jednoczesnych, mnogich ognisk zakrzepicy, jednoczesnej małopłytkowości i przeciwciał przeciwko czynnikowi płytkowemu 4 (anty-PF4) oraz przy wskaźniku śmiertelności większym od podanego w piśmiennictwie.1-30

W niniejszym dokumencie przedstawiono tymczasowe zalecenia dotyczące rozpoznawania i postępowania terapeutycznego w przypadku wystąpienia po szczepieniu rzadkiego zdarzenia niepożądanego, jakim jest zespół zakrzepicy z małopłytkowością (TTS). Ten nowo rozpoznany zespół znany jest również pod nazwą immunologiczna małopłytkowość zakrzepowa wywołana przez szczepienie (VIITT), prozakrzepowa małopłytkowość immunologiczna wywołana przez szczepienie (VIPIT) lub małopłytkowość zakrzepowa wywołana przez szczepienie (VITT). W niniejszym opracowaniu w odniesieniu do szczepionek przeciwko COVID-19 z wektorem adenowirusowym zastosowano termin TTS, o ile nie określono inaczej.

Dostępnych jest coraz więcej danych na temat TTS po podaniu szczepionek adenowirusowych przeciwko COVID-19. Celem niniejszego opracowania jest przedstawienie tymczasowych wytycznych dotyczących rozpoznania i leczenia TTS – nowego, bardzo rzadkiego zdarzenia niepożądanego po szczepieniu. Aby możliwe było szybkie rozpoznanie i wczesne rozpoczęcie leczenia, zarówno osoby szczepione, jak i personel medyczny powinni znać objawy TTS. Pracownicy placówek opieki zdrowotnej powinni wiedzieć, jakie badania diagnostyczne należy wykonać oraz jakie leczenie zastosować, a jakiego unikać. W niniejszym opracowaniu dokonano przeglądu dostępnych danych dotyczących epidemiologii, czynników ryzyka, etiologii, rozpoznania i algorytmu postępowania w przypadku TTS, ze szczególnym uwzględnieniem krajów o niskim i średnim dochodzie. Zalecenia zostaną uaktualnione po opublikowaniu nowych danych. Metodykę opracowania wytycznych szczegółowo opisano w części „Metody opracowywania wytycznych” (dostępne w wersji oryginalnej w „Annex 5: Methods for guideline development” [www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-TTS-2021.1] – przyp. red.). TTS jest bardzo rzadkim zdarzeniem niepożądanym, a korzyści ze szczepienia przeciwko COVID-19 wyraźnie przewyższają związane z nim potencjalne ryzyko.

Definicja przypadku

Tymczasową definicję przypadku, którą można stosować w praktyce klinicznej, opracowano wspólnie z przedstawicielem grupy Brighton Collaboration (BC), aby zapewnić jej jednolitość (z wersją BC 10.16.3-May-23-2021). Pozwoli to zachować optymalną równowagę między czułością a swoistością, jednocześnie umożliwiając jej zastosowanie w różnych placówkach, niezależnie od dostępnych zasobów. Definicję ustalono na podstawie dostępnych wiarygodnych danych i prawdopodobnie będzie ona aktualizowana w miarę pojawiania się nowych opisów przypadków i danych.32

Należy zwrócić uwagę na różnicę między postępowaniem z pacjentem z podejrzeniem TTS a definicją przypadku. Algorytmy postępowania klinicznego (p. niżej) pozwalają zidentyfikować wszystkie możliwe przypadki i zastosować optymalne leczenie (jednocześnie potwierdzając lub wykluczając TTS), a także uniknąć potencjalnie szkodliwych terapii. Ponieważ liczba płytek może się zmieniać w czasie, a wyniki niektórych badań nie są dostępne od razu, klasyfikację poszczególnych przypadków najlepiej zakończyć po przeanalizowaniu wszystkich dostępnych danych. W przypadku utrzymywania się objawów badania należy powtórzyć.

Definicja TTS obejmuje obecność zakrzepicy i nowo rozpoznanej małopłytkowości (tab. 1). Zaproponowano 3 poziomy pewności w zależności od anatomicznej lokalizacji zakrzepicy, stopnia ciężkości małopłytkowości i wyników badań laboratoryjnych (tab. 2). W populacji ogólnej zakrzepica występuje najczęściej w żyłach kończyn, w tętnicy płucnej / żyłach płucnych, w tętnicy mózgowej lub w tętnicy zaopatrującej mięsień sercowy. W przypadku TTS zakrzepica obejmuje głównie żyły mózgowe i trzewne. Rzadziej obserwuje się zakrzepicę wielonarządową. W związku z tym zakrzep icę w przebiegu TTS określa się terminem „zakrzepica o nietypowej lokalizacji”.

Tabela 1. Kryteria większe i mniejsze małopłytkowości, zdarzeń zakrzepowych i wyników badań laboratoryjnych
Klasyfikacja Kryteria większe Kryteria mniejsze
zakrzepica POTWIERDZONE rozpoznanie zakrzepicy na podstawie wyników badań obrazowych, oceny chirurgicznej lub wyników badania anatomopatologicznego zgodnych z definicją zakrzepicy/choroby zakrzepowo-zatorowej w nietypowej lokalizacji:
żyły mózgowe (zatoki opony twardej)
LUB
żyły trzewne
LUB
wiele narządów
POTWIERDZONE rozpoznanie zakrzepicy na podstawie wyników badań obrazowych, oceny chirurgicznej lub wyników badania anatomopatologicznego zgodnych z definicją zakrzepicy/choroby zakrzepowo-zatorowej w typowej lokalizacji:
tętnice/żyły płucne
LUB
żyły kończyn
LUB
tętnice wieńcowe
LUB
tętnice mózgowe
LUB
inne tętnice/żyły
LUB
PRAWDOPODOBNA zakrzepica na podstawie wyników badań obrazowych lub laboratoryjnych sugerujących zakrzepicę/chorobę zakrzepowo-zatorową w dowolnej lokalizacji, ale niewystarczających do jej jednoznacznego potwierdzenia
LUB
PRAWDOPODOBNA zakrzepica na podstawie charakterystycznych objawów klinicznych wskazujących na zakrzepicę lub chorobę zakrzepowo-zatorową w dowolnej lokalizacji
małopłytkowość liczba płytek:
<50 × 109/l
i
rozmaz krwi obwodowej potwierdzający zmniejszenie liczby płytek krwi
i
wykluczenie aglutynacji płytek (małopłytkowości rzekomej – przyp. red.)
liczba płytek:
>50 × 109/l i <150 × 109/l
LUB
zmniejszenie wyjściowej liczby płytek o >50%
wyniki badań laboratoryjnych (innych niż małopłytkowość) obecne przeciwciała przeciwko czynnikowi płytkowemu 4 (w teście ELISA) lub dodatni wynik testu czynnościowego płytek (tj. testu uwalniania serotoniny) stężenie dimeru D >4000 µg/l (FEU)
FEU (fibrinogen equivalent units) – jednostki ekwiwalentu fibrynogenowego


Tabela 2. Klasyfikacja WHO zespołu zakrzepicy z małopłytkowością po szczepieniu przeciwko COVID-19 opiera się na stopniu pewności
Klasyfikacja Poziom 1
(przypadek potwierdzony)
Poziom 2
(przypadek prawdopodobny)
Poziom 3
(przypadek możliwy)
zakrzepica kryteria większe/ kryteria mniejsze kryteria większe kryteria mniejsze kryteria większe kryteria mniejsze
małopłytkowość kryteria większe/ kryteria mniejsze kryteria większe kryteria większe kryteria mniejsze kryteria mniejsze
wyniki badań laboratoryjnych (innych niż małopłytkowość) kryteria większe kryterium mniejsze kryterium mniejsze kryterium mniejsze kryterium mniejsze/brak

Zaproponowana przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) klasyfikacja TTS po podaniu szczepionki przeciwko COVID-19 opiera się na stopniu pewności (tab. 2) i obejmuje 3 obowiązkowe kryteria (A, B i C), przy czym kryterium C uwzględnia stopień pewności oparty na kombinacji większych i mniejszych kryteriów (p. tab. 1):
A – podanie szczepionki przeciwko COVID-19 w ciągu ostatnich 30 dni
B – brak innej przyczyny obserwowanego stanu (tj. brak ekspozycji na heparynę w ciągu ostatnich 100 dni)
C – jednoczesne wystąpienie zakrzepicy i małopłytkowości.

Pacjentów, u których nie przeprowadzono pełnej diagnostyki oraz zaobserwowano inne potencjalne przyczyny objawów, do czasu uzyskania pewniejszych danych należy klasyfikować jako możliwe przypadki TTS. Szczegółowe informacje na temat kryteriów diagnostycznych, w tym metod obrazowania, objawów chirurgicznych i wyników badania anatomopatologicznego, a także objawów klinicznych TTS podano poniżej. Algorytm rozpoznania klinicznego TTS przedstawiono na rycinie 1.

(kliknij, by powiększyć)

Ryc. 1. Algorytm diagnostyki klinicznej zespołu zakrzepicy z małopłytkowością (TTS)

Zapadalność

Uwagi ogólne

Epidemiologia TTS jest szybko rozwijającym się zagadnieniem i jej interpretacja wymaga uwzględnienia szczególnych czynników. Zapadalność na TTS może zależeć od profilu pacjentów w poszczególnych krajach i stosowanych szczepionek, a ryzyko jego wystąpienia – m.in. od wieku i płci. Następstwa kliniczne TTS mogą zależeć od świadomości społecznej, ponieważ pacjenci, którzy zgłaszają się wcześniej, mogą szybciej otrzymać leczenie zmniejszające częstość występowania powikłań i ryzyko zgonu. W większości badań i oficjalnych raportach wskaźniki epidemiologiczne opierają się na spontanicznych zgłoszeniach, a więc odzwierciedlają współczynniki zgłoszeń, a nie rzeczywistą zapadalność, która może być zaniżona. Ponadto epidemiologia rzadkich epizodów zakrzepowych, takich jak zakrzepica żył trzewnych, nie jest dobrze poznana w populacji ogólnej, dlatego trudno oszacować ich zwiększone ryzyko. Dodatkowo potrzebny jest dokładny mianownik, czyli liczba zaszczepionych u obu płci i w różnych grupach wiekowych. Wyniki badania oceniającego wyjściowe wskaźniki zapadalności na TTS w 8 krajach są rozbieżne, co sugeruje, że szacunki z 1 kraju lub regionu należy interpretować ostrożnie ze względu na ryzyko błędu systematycznego związanego z bazami danych, na podstawie których opracowano wskaźniki kontrolne.33-35

Zapadalność na TTS można oszacować za pomocą surowej skumulowanej zapadalności na 100 000 osób lub standaryzowanego współczynnika zachorowalności (SMR), określanego również jako analiza observed-to-expected oceniająca zależność między obserwowaną liczbą przypadków w populacji a liczbą przypadków, których można by oczekiwać zgodnie z podstawową (wyjściową) zapadalnością, i 95% przedziału ufności (CI).1-3

Zapadalność na CVST w populacji ogólnej i u chorych na COVID-19

Szacowana zapadalność na CVST w populacji ogólnej wynosi 1,2–2 przypadków/100 000 osób/rok.36 W badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych w latach 2006–2016 wykazano, że zapadalność ta zależy od płci (częściej u kobiet), wieku (częściej 18–44 lat) i rasy (w kolejności malejącej: u Afroamerykanów, osób rasy białej, u Azjatów). Zapadalność na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) jest prawie o 70% mniejsza w populacjach zamieszkujących południowo-wschodnią Azję w porównaniu z populacjami europejskimi.36

Powikłania zakrzepowe często występują u pacjentów z czynnym zakażeniem koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) oraz po jego niedawnym przebyciu.37 U około 15% chorych na COVID-19 i CVST obserwuje się małopłytkowość (<150 000 płytek/µl). Szacuje się, że względne ryzyko CVST jest ≥14 razy większe u chorych na COVID-19 niż u osób bez tej choroby. Zapadalność na CVST u chorych na COVID-19 oceniono w badaniu, w którym dane pozyskiwano w czasie rzeczywistym z elektronicznej dokumentacji medycznej w okresie od 24 marca 2020 roku do 1 marca 2021 roku. CVST stwierdzono u 42 z 667 551 chorych na COVID-19 oraz 1022 z 65 796 480 pacjentów bez COVID-19 (wskaźnik 0,0001 vs 0,000002; iloraz szans [OR]: 41,0 [95% CI: 30,1–55,8]), z większym współczynnikiem śmiertelności w grupie chorych na COVID-19 (11,9 vs 2,8%; OR: 4,6 [95% CI: 1,3–13,0]).35 Małopłytkowość może również występować u chorych na COVID-19, w tym u pacjentów z powikłaniami zakrzepowymi, jednak na ogół jest łagodniejsza niż małopłytkowość u pacjentów z TTS.37 W większości odnotowanych do tej pory przypadków TTS wykluczono aktywne zakażenie SARS-CoV-2.1-30

Zapadalność na CVST po szczepieniu przeciwko COVID-19 preparatem z wektorem adenowirusowym niezdolnym do replikacji

W tabeli 3 podsumowano dane z badań dostępnych do 27 maja 2021 roku, w których potwierdzono TTS po szczepieniu przeciwko COVID-19 preparatem zawierającym wektor adenowirusowy niezdolny do replikacji.18,39,41-48 W raporcie Europejskiej Agencji Leków (EMA) opublikowanym 8 kwietnia 2021 roku podano liczbę przypadków zgłoszonych w państwach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i Wielkiej Brytanii do 22 marca 2021 roku, wykorzystując bazy danych z Włoch (Agenzia Regionale Sanitaria – ARS) i Hiszpanii (Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunitat Valenciana – FISABIO) jako komparatory. Na tej podstawie ustalono, że globalny wskaźnik przypadków obserwowanych, w porównaniu ze wskaźnikiem oczekiwanym (observed-to-expected rate), wynosi 7,73 (95% CI: 5,3–10,8) na 100 000 osób na 14 dni.7 W badaniu populacyjnym przeprowadzonym w Danii i Norwegii w okresie od 9 lutego do 11 marca 2021 roku u pacjentów zaszczepionych pierwszą dawką szczepionki ChAdOx1-S (Vaxzevria) zapadalność obserwowana, w porównaniu z zapadalnością oczekiwaną (observed-to-expected incidence), wyniosła 20,25 (95% CI: 8,14–41,73) przypadków CVST w ciągu 28 dni od szczepienia, czyli dodatkowe 2,5 (95% CI: 0,9–5,2) przypadku CVST na 100 000 szczepień w ciągu 28 dni. Obserwowana zapadalność na ŻChZZ, w porównaniu z oczekiwaną, wyniosła 1,97 (95% CI: 1,5–2,54), czyli dodatkowych 11 (95% CI: 5,6–17,0) zdarzeń na 100 000 dawek.38

Tabela 3. Skumulowana zapadalność na zespół zakrzepicy z małopłytkowością po szczepieniu preparatem opartym na wektorze adenowirusowym niezdolnym do replikacji (stan na 27 maja 2021 r.)
Pierwszy autor i pozycja piśmiennictwa Data publikacji Okres prowadzenia badaniaKraj Szczepionka Dawka Skumulowana zapadalność (95% CI)a
Schultz10 9 kwietnia 2021 r. od „data nieznana” do 20 marca 2021 r. Norwegia ChAdOx1-S pierwsza 3,8 (95% CI: 1,4–9,3)
Hiszpańska Agencja Leków41 11 maja 2021 r. od 1 lutego 2021 r. do 25 kwietnia 2021 r. Hiszpania ChAdOx1-S pierwsza 0,5 (1,3 w grupie wiekowej 30–39 lat)
Centers for Disease Control and Prevention39 12 maja 2021 r. od „data nieznana” do 7 maja 2021 r. Stany Zjednoczone BNT162b2, Ad26. COV2.S pierwsza ogólnie: 0,32 (1,2 u kobiet w wieku 30–39 lat)
Schultz18 13 maja 2021 r. od „data nieznana” do 14 kwietnia 2021 r. Niemcy ChAdOx1-S i BNT162b2 pierwsza ogólnie: 6,5 (95% CI: 4,4–9,2); 17,9 (95% CI: 11,8–26,1) w grupie szczepionej ChAdOx1-S
Medicines & Healthcare products Regulatory Agency48 27 maja 2021 r. od 9 grudnia 2020 r. do 26 maja 2021 r. Wielka Brytania ChAdOx1-S pierwsza i druga pierwsza dawka: 1,4
druga dawka: 0,13
Chan43 preprint od „data nieznana” do 15 kwietnia 2021 r. Norwegia, Dania, Holandia, Włochy, Kanada, Wielka Brytania, Niemcy, Australia, Francja, Hiszpania ChAdOx1-S pierwsza 0,73 (95% CI: 0,43–1,23)
wiek <65 lat: 1,60 (95% CI: 0,71–3,62)
wiek 55–64 lat: 0,41 (95% CI: 0,1–1,65)
a liczba przypadków/100 000 zaszczepionych

BNT162b2 (Comirnaty) – szczepionka mRNA przeciwko COVID-19 opracowana przez firmy BioNTech/Pfizer, ChAdOx1-S (Vaxzevria) – szczepionka wektorowa przeciwko COVID-19 opracowana przez Uniwersytet Oksfordzki i firmę AstraZeneca, CI – przedział ufności

Zapadalność na CVST po szczepieniu przeciwko COVID-19 szczepionką zawierającą wektor adenowirusowy niezdolny do replikacji jest również proporcjonalnie większa u kobiet (chociaż może to być spowodowane szczepieniem grup priorytetowych, które mogły obejmować więcej kobiet) i osób w wieku <60 lat.1,2 W niemieckim badaniu zapadalność na epizody mózgowo-naczyniowe w ciągu miesiąca po szczepieniu preparatem ChAdOx1-S była większa u kobiet (29,4/100 000 osobolat [95% CI: 19,8–42,0]) niż u mężczyzn (6,2 [95% CI: 1,3–18,0]).18 Mediana wieku wyniosła 40 lat, z kilkoma przypadkami pacjentów w wieku >60 lat. W badaniu tym zapadalność na CVST wyniosła 20,52 (95% CI: 5,59–52,5) na 100 000 osobolat u kobiet w wieku >60 lat, ale nie stwierdzono żadnego zachorowania u mężczyzn w wieku >60 lat.18 W opublikowanym 8 kwietnia 2021 roku raporcie EMA dotyczącym bezpieczeństwa szczepionek odnotowano zwiększony, w porównaniu ze wskaźnikiem podstawowym, SMR dla CVST w ciągu 14 dni po podaniu preparatu ChAdOx1-S, szczególnie w grupie wiekowej 18–60 lat, u pacjentów z małopłytkowością i bez małopłytkowości. Związek z rozsianym krzepnięciem wewnątrznaczyniowym (DIC) lub innymi zdarzeniami zatorowymi i zakrzepowymi był wówczas niejednoznaczny.

Większość przypadków TTS odnotowano po podaniu pierwszej dawki ChAdOx1-S, ale wciąż nie ma wystarczających danych, które pozwoliłyby ustalić, czy ryzyko TTS jest różne po podaniu pierwszej i drugiej dawki, ponieważ drugą dawką szczepionki ChAdOx1-S zaszczepiono znacznie mniej osób. Szczepionkę Ad26.COV2.S podaje się w pojedynczej dawce. Dane dotyczące tego preparatu początkowo przedstawiono w Stanach Zjednoczonych. Według stanu wiedzy z 12 maja 2021 roku Centers for Disease Control and Prevention (CDC) odnotowały 28 potwierdzonych przypadków TTS w grupie 8 739 657 zaszczepionych osób. Wydaje się zatem, że TTS występuje znacznie rzadziej po szczepieniu preparatem Ad26.COV2.S niż ChAdOx1-S, przy czym największy zgłoszony wskaźnik wynosi 12,4 przypadków na 1 000 000 dawek u kobiet w wieku 30–39 lat.39 W chwili publikacji niniejszych tymczasowych zaleceń nie zgłoszono żadnych przypadków TTS po szczepieniu innymi szczepionkami przeciwko COVID-19 opartymi na wektorach adenowirusowych lub szczepionkami mRNA.40 Należy również podkreślić, że chociaż dotychczasowe przypadki TTS obserwowano po szczepieniu 2 preparatami adenowirusowymi, inne szczepionki wykorzystujące adenowirusa jako wektor również powinny być objęte ścisłą obserwacją, ponieważ brak przypadków TTS może wynikać z zaniżonej liczby zgłoszeń w związku z brakiem systemów nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w niektórych krajach. Aktywny nadzór na poziomie krajowym może stanowić uzupełnienie systemów nadzoru biernego.

Czynniki ryzyka

Głównym czynnikiem ryzyka TTS jest wiek41-48 i rodzaj szczepionki przeciwko COVID-19 opartej na wektorze adenowirusowym niezdolnym do replikacji, przy czym większe ryzyko obserwuje się po podaniu ChAdOx1-S niż Ad26.COV2.S.1-30 Jak dotąd nie ma danych potwierdzających zwiększone ryzyko TTS po szczepieniu lub cięższych objawów klinicznych u pacjentów z grupy ryzyka zakrzepicy. Wydaje się, że czynniki ryzyka zakrzepicy w przebiegu TTS (ok. 30%) występują z taką samą częstością jak u pacjentów z epizodami zakrzepowymi niezwiązanymi ze szczepieniem (37–84%).49-58 Obecność dodatkowych przyczyn zakrzepicy należy jednak ocenić zgodnie z lokalnymi standardami, aby zapewnić odpowiednie leczenie, jeśli to konieczne, zwłaszcza w przypadku zakrzepicy o typowej lokalizacji, tzn. zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) lub zatorowości płucnej (ZP). Czynniki ryzyka zakrzepicy wymieniono w ramce 1.

Ramka 1. Czynniki ryzyka zakrzepicy

Do głównych czynników ryzyka zakrzepicy żylnej w populacji ogólnej należą:

  1. trombofilie wrodzone (czynnik V Leiden, mutacja protrombiny G2021A, niedobór antytrombiny, niedobór białka S, niedobór białka C)
  2. ciąża/połóg
  3. terapia hormonalna lub przyjmowanie środków antykoncepcyjnych
  4. otyłość
  5. choroba nowotworowa
  6. nowotwory mieloproliferacyjne
  7. unieruchomienie
  8. odwodnienie
  9. palenie tytoniu
  10. zakażenia
  11. choroby zapalne lub o podłożu immunologicznym (nieswoiste zapalenia jelit, choroba Behçeta, choroba tarczycy, toczeń rumieniowaty układowy, zespół antyfosfolipidowy, zespół nerczycowy, sarkoidoza, nocna napadowa hemoglobinuria)
  12. cewnikowanie żył szyjnych
  13. uraz
  14. ciężka niedokrwistość
  15. niedawno przebyta operacja neurochirurgiczna
  16. okres pooperacyjny.

Przewlekła choroba wątroby jest głównym czynnikiem ryzyka zakrzepicy żył trzewnych, ale inne znane czynniki obejmują również nowotwory mieloproliferacyjne, choroby nowotworowe, chemioterapię, stłuszczenie wątroby, cukrzycę i celiakię. U chorych na COVID-19 również stwierdza się znaczne zwiększenie ryzyka epizodów zakrzepowych, w tym zakrzepicy zatok żylnych mózgu, jednak w większości zgłoszonych przypadków nie stwierdzano wskaźników aktywnego lub niedawno przebytego zakażenia SARS-CoV-2.

Patofizjologia

Uważa się, że etiologia TTS ma podłoże immunologiczne.59 Hipotezę tę potwierdza obecność przeciwciał anty-PF4, czasowy związek ze szczepieniem, objawy kliniczne i obecność wielu zakrzepów. Ponieważ TTS jest pod pewnymi względami podobny do autoimmunologicznej małopłytkowości wywołanej przez heparynę (aHIT), uważa się, że oba te zaburzenia mają podobną patofizjologię. W związku z tym TTS, podobnie jak aHIT, może być spowodowany wiązaniem przeciwciał anty-PF4 z nieznanym (lub jeszcze nieopisanym) polianionem, co następnie prowadzi do zmiany konformacyjnej przeciwciał anty-PF 4 i powstania nowego antygenu, w wyniku czego rozwijają się przeciwciała IgG skierowane przeciwko utworzonemu kompleksowi przeciwciał anty-PF4.4-6,10,59-64 Kompleks ten wiąże się następnie z receptorami Fc-gamma płytek krwi, łącząc w ten sposób płytki i prowadząc do ich aktywacji oraz agregacji. W efekcie dochodzi do zużycia płytek i rozwoju małopłytkowości. Ostatecznie produkcja mikrocząstek i generacja trombiny przyczyniają się do rozwoju zakrzepicy.59-69 TTS i aHIT są do siebie podobne pod względem klinicznym i laboratoryjnym, jednak obecnie nie można wyjaśnić ich nietypowych lokalizacji w obrębie żył śródczaszkowych lub trzewnych. U niektórych pacjentów obserwowano prawidłową liczbę płytek przy obecności przeciwciał anty-PF4 lub nieprawidłowy wynik testu czynnościowego płytek, lub bardzo sugestywny przebieg kliniczny, ale z ujemnym wynikiem oznaczenia przeciwciał anty-PF4.1-30 Nadal nie wiadomo, czy przypadki bez małopłytkowości są odmianami tego samego zespołu, czy wynikają z innej przyczyny. Ujemne wyniki badań laboratoryjnych częściowo mogą mieć związek z zastosowaną metodą i czasem ich wykonania.69-74

Obraz kliniczny

Typową cechą TTS jest opóźniony początek po szczepieniu i cięższy przebieg.1-30 Większość zdarzeń niepożądanych i reakcji po szczepieniu występuje w ciągu pierwszych 72 godzin i zwykle ustępuje samoistnie, podczas gdy TTS związany ze szczepieniem zwykle pojawia się po ich ustąpieniu. Mediana czasu od szczepienia do wystąpienia objawów TTS wynosi 8–9 dni (zakres 1–37 dni). Według danych zebranych do 27 maja 2021 roku tylko w 1 z 21 serii opisów przypadków objawy wystąpiły w ciągu pierwszych 72 godzin, a dokładnie u 4 z 62 pacjentów zaszczepionych preparatem ChAdOx1-S.18 Wszystkie pozostałe zgłoszone do tej pory przypadki (n = 165) wystąpiły w okresie 3–25 dni, przy czym 1 epizod TTS odnotowano po 30 dniach i zgłoszono go w 37. dniu.1-30 Można oczekiwać, że objawy wystąpią w ciągu 30 dni, czyli szacowanego czasu eliminacji przeciwciał, dlatego każdy przypadek współistniejącej zakrzepicy i małopłytkowości występujący w ciągu 30 dni po podaniu szczepionki zawierającej wektor adenowirusowy należy traktować jako potencjalny przypadek TTS, monitorując liczbę płytek krwi. Jednak ścisłą obserwacją należy objąć także tych pacjentów, u których objawy wystąpią między 30. a 100. dniem po szczepieniu.

TTS wiąże się z cięższym przebiegiem zakrzepicy, z większym rozmiarem skrzeplin i częstszym współistnieniem krwotoku wewnątrzczaszkowego w przypadku CVST. Wskaźniki śmiertelności (20–25%) są 2–3 razy wyższe niż w przypadku epizodów zakrzepowych niezwiązanych ze szczepieniem, jednak możliwe są błędy systematyczne związane z raportowaniem, a przyczyny tych obserwacji dotychczas nie wyjaśniono. Ponadto na wyniki leczenia pierwszych zgłoszonych przypadków mogło wpłynąć stosowanie leków przeciwzakrzepowych opartych na heparynie. Co ważne, objawy kliniczne zakrzepicy w przebiegu TTS mogą być podobne do objawów zakrzepicy w populacji ogólnej.75-82

W tabeli 4 podsumowano obraz kliniczny najczęstszych lokalizacji zakrzepicy w przebiegu TTS. Należy rozpoznać możliwe objawy podmiotowe i przedmiotowe TTS, jednak ocena kliniczna nie jest wystarczająco czuła ani swoista, dlatego u chorych z grupy ryzyka TTS powinno się zachować wysoki poziom czujności. Kliniczne objawy TTS są nieswoiste i mogą sugerować inną chorobę, dlatego lekarze powinni wiedzieć o ryzyku wystąpienia TTS u pacjentów zaszczepionych przeciwko COVID-19.

Tabela 4. Objawy kliniczne sugerujące zakrzepicę lub chorobę zakrzepowo-zatorową
Lokalizacja zakrzepicy Objawy podmiotowe Objawy przedmiotowe
zatoka żylna mózgu (zatoka opony twardej) nowy lub niewyjaśniony ból głowy:
  • niekiedy mogą wystąpić charakterystyczne objawy alarmowe (tzw. czerwone flagi), takie jak oporność na leczenie objawowe i pogarszający się przebieg, nagły początek, u niektórych chorych ściśle jednostronna lokalizacja
  • ból głowy może przebiegać bez objawów zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego lub z takimi objawami, obejmującymi: nasilenie się bólu w pozycji leżącej, nagły początek, ściśle jednostronną lokalizację, nasilenie podczas manewrów Valsalvy
  • bardzo często bezpośrednio po szczepieniu występuje łagodny ból głowy; ból głowy związany z TTS zwykle zaczyna się lub nasila 3–4 dni po szczepieniu i stopniowo osiąga bardzo duże nasilenie

zaburzenia widzenia: niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, oftalmodynia

drgawki

zmieniony stan psychiczny/encefalopatia

obniżony poziom świadomości/śpiączka

ogniskowe objawy neurologiczne: osłabienie, zaburzenia czucia, niestabilność chodu, zaburzenia mowy, dyzartria

wymioty z nudnościami lub bez nudności

objawy podrażnienia opon mózgowo-rdzeniowych (objaw Kerniga, Brudzińskiego, nasilenie się bólu głowy przy szybkich ruchach przeczących głową)

obrzęk tarczy nerwu wzrokowego

ogniskowe objawy neurologiczne (dysfazja, dyzartria, niedowład połowiczy, niedoczulica połowicza, niedowidzenie połowicze, afazja, porażenie nerwów czaszkowych, porażenie mięśni gałkoruchowych, ataksja)

triada Cushinga może wskazywać na zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego: bradykardia, spowolnienie oddechu (mała częstotliwość oddechów) i nadciśnienie tętnicze
żyły brzuszne (wrotna, krezkowa górna, śledzionowa, wątrobowe) ból brzucha

wzdęcie, nudności, wymioty

biegunka/zwiększona perystaltyka

zaparcie

gorączka, utrata łaknienia

ból pleców

krwawienie z przewodu pokarmowego
objawy nadciśnienia wrotnego

zwiększenie obwodu brzucha/wodobrzusze

powiększenie wątroby

żółtaczka
żyły głębokie kończyn jednostronny lub obustronny obrzęk

bolesność i tkliwość

obrzęk kończyny

zaczerwienienie, rozszerzenie żyły
objaw Homansa (dyskomfort, ból łydki, ból w dole podkolanowym lub mimowolne zgięcie w stawie kolanowym przy wymuszonym zgięciu grzbietowym stopy)

asymetria obwodu kończyn
żyły lub tętnice płucne duszność o nagłym początku, uczucie braku powietrza, kaszel

ból w klatce piersiowej z cechami zajęcia opłucnej

trudności w wykonywaniu jakichkolwiek ćwiczeń fizycznych

krwioplucie

omdlenie, kołatanie serca
zwiększona częstotliwość oddechów

tachykardia

niedociśnienie tętnicze
tętnica zaopatrująca mięsień sercowy ból klatki piersiowej, często o zmiennej lokalizacji

ból lewej kończyny górnej

duszność, sinica

nagły zgon
zaburzenia rytmu, w tym asystolia
udar niedokrwienny mózgu / tętnice mózgowe ogniskowe objawy neurologiczne o nagłym początku (osłabienie, zaburzenia czucia, niestabilność chodu, zaburzenia mowy, dyzartria)

nieprawidłowy chód
ogniskowe objawy neurologiczne (dysfazja, dyzartria, niedowład połowiczy, niedoczulica połowicza, niedowidzenie połowicze, afazja, porażenie nerwów czaszkowych, porażenie mięśni gałkoruchowych, ataksja)
małopłytkowość łatwe siniaczenie się wybroczyny (drobne fioletowe, czerwone lub brązowe plamki na skórze)

Zakrzepica zatok opony twardej mózgu

TTS związany ze szczepieniem najczęściej występuje w obrębie zatok opony twardej mózgu. Typowym objawem CVST jest ból głowy (50%), przeważnie silny, któremu zazwyczaj towarzyszą inne objawy podmiotowe i przedmiotowe (tab. 4, ryc. 2). CVST związana ze szczepieniem objawia się częstszym występowaniem krwotoku wewnątrzczaszkowego (ok. 40% pacjentów) i większą śmiertelnością, w porównaniu z CVST niezwiązaną ze szczepieniem. Śmiertelność z powodu CVST u chorych na COVID-19 jest podobna do śmiertelności u pacjentów z TTS związanym ze szczepionką, jednak małopłytkowość występuje rzadziej w przebiegu CVST związanej z COVID-19, a jeśli już wystąpi, jest mniej nasilona (100 000–150 000 płytek/µl).

(kliknij, by powiększyć)

Ryc. 2. Ocena kliniczna pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi sugerującymi zakrzepicę w ciągu 30 dni od podania szczepionki przeciwko COVID-19 opartej na wektorze adenowirusowym

Zakrzepica żył trzewnych

Drugą pod względem częstości występowania postacią TTS jest zakrzepica żył trzewnych (SVT), w tym żyły wrotnej, krezkowej górnej i/lub śledzionowej, która występuje w około 30% przypadków. Oczekuje się, że objawy SVT będą podobne w przebiegu TTS związanego ze szczepieniem i TTS o innej etiologii, przy czym najczęstszym objawem jest ból brzucha.

Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna

U pacjentów z TTS po szczepieniu przeciwko COVID-19 szczepionką opartą na wektorze adenowirusowym opisano również przypadki ZŻG i ZP. Objawy kliniczne ZŻG i ZP są nieswoiste, a inne alternatywne rozpoznania są w przypadku ich wystąpienia równie prawdopodobne jak ZŻG lub ZP. W związku z tym opracowano i zwalidowano narzędzia do oceny prawdopodobieństwa klinicznego ZŻG i ZP, takie jak skala Wellsa, która uwzględnia objawy podmiotowe i przedmiotowe ZŻG/ZP, czynniki ryzyka oraz prawdopodobieństwo innego rozpoznania. U pacjentów, u których na podstawie oceny czynników predykcyjnych rozpoznanie określono jako „prawdopodobne”, należy wykonać dalsze badania, w tym badania obrazowe, w celu potwierdzenia lub wykluczenia ZŻG lub ZP.

Zakrzepica wielonarządowa

U około 20–25% pacjentów z TTS związanym ze szczepieniem występują cechy zakrzepicy wielonarządowej wymagającej dokładnej oceny klinicznej i odpowiednich badań.

Badania laboratoryjne

Liczba płytek krwi

U wszystkich pacjentów należy oznaczyć pełną morfologię krwi. Małopłytkowość definiuje się jako liczbę płytek krwi <150 000/µl lub jej zmniejszenie o 50% w stosunku do wcześniejszej wartości, jeśli dostępny jest wynik poprzednich badań. W większości zgłoszonych przypadków najmniejsze wartości płytek krwi wynosiły <50 000/µl (mediana ok. 25 000/µl).83-88

W kilku zgłoszonych przypadkach odnotowano prawidłową liczbę płytek krwi, ale z dodatnim wynikiem oznaczenia przeciwciał anty-PF4, bez innej uchwytnej przyczyny zakrzepicy. Jeśli liczba płytek krwi jest prawidłowa, morfologię krwi należy kontrolować codziennie, ponieważ może to być wczesne stadium TTS. W niejednoznacznych przypadkach istotne może być zwiększone stężenie dimeru D i inne parametry laboratoryjne.1-30

Rozmaz krwi obwodowej

Należy wykonać rozmaz krwi obwodowej, aby wykluczyć małopłytkowość rzekomą spowodowaną zlepianiem się płytek krwi. Obecność schistocytów (pofragmentowanych krwinek czerwonych) odnotowano u 1 pacjenta z TTS.6

Dimer D

Stężenie dimeru D 4-krotnie przekraczające górną granicę normy (tj. zwykle >4000 µg/l FEU [jednostki ekwiwalentu fibrynogenowego]) budzi silne podejrzenie TTS, a wartość między 2000 a 4000 µg/l może sugerować takie rozpoznanie.3-6

Przeciwciała przeciwko płytkowemu czynnikowi 4

Obecność przeciwciał anty-PF4 bez leczenia heparyną jest bardzo swoista dla TTS.4-6 Jednak czułość testu zależy od techniki badania (optymalny jest test ELISA). Do oznaczenia przeciwciał anty-PF4 za pomocą testu ELISA należy wykorzystać materiał pobrany przed podaniem dożylnych immunoglobulin (IVIG), ponieważ leczenie to może mieć wpływ na uzyskane wyniki.

Fibrynogen

Wykazano tendencję do zwiększenia stężenia fibrynogenu w przebiegu TTS, ale zmniejszające się lub małe (<1,5 g/l) stężenie fibrynogenu we krwi należy uznać za objaw zaostrzenia przebiegu TTS.

Czas protrombinowy i częściowej tromboplastyny po aktywacji

Zawsze gdy jest to możliwe, w ramach diagnostyki różnicowej z innymi zaburzeniami krzepnięcia, takimi jak DIC, należy oznaczyć czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT).

Testy w kierunku SARS-CoV-2

U wszystkich pacjentów z podejrzeniem TTS należy wykluczyć zakażenie SARS-CoV-2 metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), wykorzystując materiał pobrany metodą wymazu z jamy ustnej i gardła, a wynik podać w momencie zgłoszenia zdarzenia. Należy również rozważyć badanie swoistych przeciwciał w surowicy, aby wykluczyć wcześniejsze zakażenie SARS-CoV-2.

W tabeli 5 podsumowano laboratoryjną diagnostykę różnicową TTS, immunologicznej plamicy małopłytkowej (ITP), zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i DIC. U pacjentów z izolowaną małopłytkowością, u których nie stwierdza się objawów zakrzepicy, może wystąpić poszczepienna ITP, ale nie TTS. W tabeli 6 wymieniono inne jednostki chorobowe, które należy uwzględnić w rozpoznaniu różnicowym zakrzepicy/zakrzepicy rozsianej i małopłytkowości.

Tabela 5. Badania laboratoryjne w diagnostyce różnicowej zespołu zakrzepicy z małopłytkowością
Badanie laboratoryjne TTS ITP TTP DIC
liczba płytek krwi zwykle 20–50 × 109/l zmienna małopłytkowość zmienna małopłytkowość umiarkowana lub ciężka małopłytkowość
stężenie hemoglobiny prawidłowe zmniejszone w przypadku krwawień prawidłowe zmniejszone
rozmaz krwi obwodowej prawidłowy/schistocyty prawidłowy/duże płytki schistocyty prawidłowy/schistocyty
niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna / markery hemolizy nie nie tak tak (w zależności od przyczyny DIC, zwykle niediagnostyczne)
przeciwciała anty-PF4 tak nie nie nie
PT prawidłowy lub nieznacznie wydłużony prawidłowy prawidłowy wydłużony
APTT prawidłowy lub nieznacznie wydłużony prawidłowy prawidłowy wydłużony
stężenie fibrynogenu (oznaczenie metodą Claussa, jeśli jest dostępna) początkowo zwiększone, następnie zmniejszone prawidłowe prawidłowe zmniejszone
stężenie dimeru D zwiększone (>4 × ggn) prawidłowe prawidłowe lub zwiększone zwiększone
inne ADAMST13 <10%
ADAMST13 – dezintegryna i metaloproteinaza z motywem trombospondyny typu 1, członek 13, znana także jako proteaza rozszczepiająca czynnik von Willebranda, APTT – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, DIC – rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, ggn – górna granica normy, ITP – immunologiczna plamica małopłytkowa, PF4 – czynnik płytkowy 4, PT – czas protrombinowy, TTP – zakrzepowa plamica małopłytkowa, TTS – zespół zakrzepicy z małopłytkowością
Tabela 6. Inne stany, które należy uwzględnić w rozpoznaniu różnicowym zakrzepicy/zakrzepicy rozsianej i małopłytkowości
Rozpoznanie Kluczowe informacje
małopłytkowość autoimmunologiczna wywołana przez heparynę stosowanie heparyny w ciągu ostatnich 4–30 dni
atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy zmniejszenie stężenia czynnika H oraz zmniejszenie stężenia składowych dopełniacza C3 i C4
katastrofalny zespół antyfosfolipidowy obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, w tym przeciwciał antykardiolipinowych, przeciwciał przeciwko ß2-glikoproteinie i/lub antykoagulantu toczniowego
zespół hemofagocytowy zmniejszenie stężenia fibrynogenu, bardzo duże stężenie ferrytyny (>10 000 µg/l) oraz duże stężenie lipidów
polekowa mikroangiopatia zakrzepowa wcześniejsze leczenie chininą, tiklopidyną (obecnie rzadko stosowana), klopidogrelem, kotrimoksazolem, alendronianem, wankomycyną, pentostatyną, chemioterapią (mitomycyna, cyklosporyna, takrolimus, gemcytabina, karmustyna, cytarabina, docetaksel), stosowanie niedozwolonych substancji (kokaina, ecstasy)

Badania obrazowe

Zakres badań obrazowych i oceny klinicznej dotyczących zakrzepicy zależy od obserwowanych objawów i lokalizacji zmian. W tabeli 7 podsumowano swoiste metody diagnostyczne pozwalające potwierdzić rozpoznanie zakrzepicy lub choroby zakrzepowo-zatorowej oraz metody diagnostyczne, które mogą być pomocne, ale nie pozwalają na ustalenie ostatecznego rozpoznania.89-98

Tabela 7. Swoiste metody diagnostyczne, których wyniki mogą potwierdzać lub sugerować zakrzepicę/chorobę zakrzepowo-zatorową
swoiste metody diagnostyczne potwierdzające zakrzepicę/chorobę zakrzepowo-zatorową USG z użyciem doplera

TK z kontrastem/angiografia

wenografia lub arteriografia MR

echokardiografia

scyntygrafia wentylacyjna płuc

konwencjonalna angiografia / cyfrowa angiografia subtrakcyjna
zabiegi potwierdzające obecność skrzepliny zabieg chirurgiczny

trombektomia
badania anatomopatologiczne potwierdzające obecność skrzepliny biopsja

autopsja
swoiste metody diagnostyczne pomocne w diagnostyce zakrzepicy/choroby zakrzepowo-zatorowej RTG klatki piersiowej

echokardiogram

TK bez kontrastu

stężenie dimeru D (powyżej górnej granicy normy dla wieku)
MR – rezonans magnetyczny, RTG – radiogram, TK – tomografia komputerowa, USG – badanie ultrasonograficzne

W tabeli 8 podsumowano typowe i swoiste objawy radiologiczne oraz optymalne i/lub alternatywne metody obrazowania, które mogą być przydatne w rozpoznaniu TTS. Określenie optymalnych badań opiera się na ich czułości, swoistości i dostępności. W przypadku podejrzenia CVST należy niezwłocznie przeprowadzić badania obrazowe nie tylko w celu potwierdzenia/uzasadnienia rozpoznania, ale także aby wykluczyć obecność zmian wewnątrzczaszkowych, które mogą zwiększać ryzyko powikłań lub wymagać pilnego leczenia neurochirurgicznego. Takie postępowanie należy uwzględnić u pacjentów ze zmianami w dnie oka, obniżonym poziomem świadomości, drgawkami albo podmiotowymi lub przedmiotowymi neurologicznymi objawami ogniskowymi.

Postępowanie

Pacjentów z podejrzeniem TTS w ciągu 30 dni po szczepieniu należy pilnie skierować na szpitalny odział ratunkowy w celu wykonania niezbędnych badań. U pacjentów z podejrzeniem TTS korzystna może być wielodyscyplinarna ocena hematologa, neurologa, neurochirurga, radiologa, specjalisty intensywnej opieki medycznej, internisty i specjalisty medycyny ratunkowej (o ile jest możliwa). W miarę możliwości chorych należy hospitalizować w szpitalu III stopnia referencyjności umożliwiającym wykonanie wszystkich wymienionych powyżej badań.83,84,99-102

W ramach oceny klinicznej pacjenta należy koniecznie sprawdzić obecność objawów podmiotowych i przedmiotowych zakrzepicy. CVST może się objawiać bólem głowy, zaburzeniami widzenia, drgawkami, zmienionym stanem psychicznym, obniżonym poziomem świadomości, ogniskowymi objawami neurologicznymi i/lub wymiotami. W przebiegu zakrzepicy naczyń trzewnych mogą występować: ból brzucha, nudności, biegunka/zaparcie, gorączka, brak łaknienia, ból pleców lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Z kolei ZŻG objawia się obrzękiem, bólem lub tkliwością kończyn, zaczerwienieniem i rozszerzeniem żył, a ZP – dusznością, bólem w klatce piersiowej, upośledzeniem tolerancji wysiłku fizycznego, krwiopluciem, omdleniem lub kołataniem serca. U pacjentów z zawałem serca może wystąpić ból w klatce piersiowej lub w lewym ramieniu, duszność lub sinica, a w przypadku udaru niedokrwiennego mózgu – nagłe ogniskowe objawy neurologiczne (p. tab. 4). W regionach o dużej zachorowalności i transmisji COVID-19 pacjentów należy kierować na badanie w kierunku tej choroby oraz – jeśli to możliwe – badanie dna oka w celu oceny obrzęku tarczy nerwu wzrokowego. Badania obrazowe należy zlecać, opierając się na stopniu podejrzenia klinicznego, i nie należy opóźniać ich wykonania w oczekiwaniu na wynik PCR lub badanie dna oka. Różne opcje diagnostyczne, w tym optymalne i alternatywne badania pomocnicze, wymieniono w tabeli 8. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem nowych zdarzeń zakrzepowych (zakrzepicę wielonarządową obserwowano u 20–25% pacjentów).

Tabela 8. Optymalne i alternatywne badania pomocnicze wykonywane w ramach diagnostyki różnicowej TTS i ich charakterystyczne wyniki
Podejrzewana zakrzepica Optymalne badania Alternatywne badania Wyniki
zakrzepica zatoki żylnej mózgu (zatoki opony twardej mózgu) TK mózgu z kontrastem / wenografia TK

MR mózgu z kontrastem / wenografia MR
TK bez kontrastu

MRI mózgu w sekwencji T1, T2, SWI, GRE, wenografia czasu przepływu u pacjentów, którzy nie mogą otrzymać gadolinowego środka kontrastowego do MR

wziernikowanie dna oka (fundoskopia)
wenografia TK/MR: ubytek wypełnienia zatoki (objaw pustej delty)

TK bez kontrastu:
  • hiperdensyjne żyły lub zatoki (objaw sznurka)
  • zawały żylne: zmniejszona gęstość miąższowa w obszarze pozatętniczym, zwykle w rozmieszczeniu okołostrzałkowym
  • objawy obrzęku mózgu: ucisk, obliteracja zbiorników podstawnych, zatarcie bruzd mózgowych, przesunięcie linii środkowej, kręty przebieg nerwu wzrokowego, spłaszczenie tylnego obszaru twardówki, wewnątrzgałkowe pogrubienie głowy nerwu wzrokowego
  • krwotok śródczaszkowy z wczesnym obrzękiem w lokalizacjach okołostrzałkowych
fundoskopia: obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
zakrzepica żył trzewnych angiografia TK USG z użyciem doplera USG z użyciem doplera: materiał echogeniczny wewnątrz światła naczynia, w USG z użyciem kolorowego doplera brak sygnału wskazujący na zakrzepicę

USG: powiększenie wątroby, hipoechogeniczność wątroby

TK z kontrastem: ubytki wypełnienia kontrastem

TK bez kontrastu: hipoatenuacja bez wzmocnienia sugerująca zawał
zakrzepica żył głębokich USG z użyciem doplera MR USG z użyciem doplera: materiał echogeniczny wewnątrz światła, w USG z użyciem kolorowego doplera brak sygnału wskazujący na zakrzepicę, zwiększony przepływ w żyłach powierzchownych

USG: zwiększona średnica żyły, niewrażliwy na ucisk odcinek żyły z materiałem wewnątrz światła, utrata przepływu fazowego w próbie Valsalvy lub przy ucisku łydki
zakrzepica płucna CTPA echokardiografia

RTG klatki piersiowej

EKG

scyntygrafia wentylacyjna płuc
CTPA: ubytki wypełnienia, skrzeplina otoczona obwódką kontrastu

echokardiografia: objawy zaburzeń czynności prawej komory, skrzeplina ruchoma (in-transit), spłaszczenie lub dyskineza przegrody międzykomorowej

RTG klatki piersiowej: powiększenie tętnicy płucnej, obwodowe, klinowe zacienienie pól płucnych, regionalne zmniejszenie rysunku naczyniowego, wysięki w opłucnej, powiększenie prawej tętnicy płucnej, poszerzenie prawej tętnicy płucnej zstępującej z nagłym odcięciem (objaw amputacji)

EKG: tachykardia, zespół SIQIIITIII

scyntygrafia wentylacyjna płuc: równomierna dystrybucja radionuklidu w obu płucach (prawidłowa wentylacja) z zaburzeniami perfuzji
zawał serca EKG
echokardiografia
angiografia tętnic wieńcowych
EKG: uniesienie lub obniżenie odcinka ST, nieprawidłowy załamek Q, nieprawidłowości załamka T

echokardiografia: zaburzenia frakcji wyrzutowej lewej komory i ruchomości ścian
udar niedokrwienny mózgu TK głowy bez kontrastu MR, TK perfuzyjna, angio-TK, USG z użyciem doplera TK: brak zróżnicowania między istotą szarą i białą, hipoatenuacja jąder głębokich, zmniejszona gęstość korowa, zatarcie zakrętów mózgu
angio-TK – angiografia metodą tomografii komputerowej, CTPA – angiografia TK tętnic płucnych, EKG – elektrokardiogram, GRE – sekwencje echa gradientowego, MR – rezonans magnetyczny, SWI – obrazowanie ważone podatnością, RTG – radiogram, TK – tomografia komputerowa, TTS – zespół zakrzepicy z małopłytkowością, USG – badanie ultrasonograficzne

W przypadku rozpoznania lub podejrzenia zakrzepicy żylnej lub tętniczej wykazującej czasowy związek ze szczepieniem przeciwko COVID-19 szczepionką opartą na wektorze adenowirusowym należy zlecić badania laboratoryjne, w tym co najmniej pełną morfologię krwi oraz – jeśli to możliwe – oznaczenie stężenia dimeru D. U pacjenta z prawidłową liczbą płytek krwi i dużym prawdopodobieństwem TTS należy kontrolować liczbę płytek krwi co najmniej raz dziennie. Dodatkowo można wykonać rozmaz krwi obwodowej oraz oznaczyć stężenie dimeru D, fibrynogenu, dodatkowych parametrów krzepnięcia i przeciwciał anty-PF4. Badania laboratoryjne zalecane w ramach diagnostyki różnicowej zakrzepicy wymieniono w tabeli 5.

Należy podkreślić, że u pacjentów z dużym stężeniem dimeru D i utrzymującą się małą liczbą płytek krwi lub nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych oceniających czynność poszczególnych narządów (takich jak zwiększona aktywność enzymów wątrobowych) może występować subtelna lub skąpoobjawowa zakrzepica. Należy ułatwić zgłaszanie tych objawów osobom zaszczepionym, na przykład przez infolinie, szpitalne centra szczepień oraz internetowe systemy raportowania (zasady zgłaszania niepożądanych odczynów poszczepiennych [NOP] w Polsce p. Jak należy zgłosić podejrzenie lub rozpoznanie NOP po szczepieniu przeciwko COVID-19? – przyp. red.).

Na rycinie 2 i w ramce 2 podsumowano postępowanie kliniczne u pacjentów z podejrzeniem TTS.

Ramka 2. Postępowanie kliniczne u pacjentów z potwierdzonym, prawdopodobnym lub możliwym TTS związanym ze szczepieniem

pacjenta należy hospitalizować i objąć ścisłym monitorowaniem

! unikać przetoczenia koncentratu krwinek płytkowych (KKP)
   – we wszystkich przypadkach poza nagłymi sytuacjami, kiedy istnieją wyraźne wskazania do zabiegu chirurgicznego, stwierdza się ciężką małopłytkowość i przetoczenie KKP jest konieczne w celu przygotowania pacjenta do operacji w trybie pilnym
! unikać leczenia przeciwkrzepliwego heparyną
   – u pacjentów z TTS po podaniu szczepionki przeciwko COVID-19
stosować leczenie przeciwkrzepliwe oparte na preparatach innych niż heparyna
   – argatroban, biwalirudyna, fondaparynuks, danaparoid, rywaroksaban, apiksaban, dabigatran rozważyć podanie immunoglobulin dożylnych
   – 1 g/kg mc. przez 2 dni lub 0,4 g/kg mc. przez 5 dni

  • test PCR w kierunku COVID-19
  • monitorowanie liczby płytek krwi
  • pełna diagnostyka
  • zgłoszenie przypadku jako niepożądany odczyn poszczepienny (NOP)

Zalecenia dotyczące leczenia oraz bardziej szczegółowe informacje na temat metody oceny danych naukowych i formułowania zaleceń znajdują się w załączniku 2 i 3 (dostępne w wersji oryginalnej w „Annex 2: PICO 1: evidence-to-decision formulation” oraz „Annex 3: PICO 2: evidence-to-decision formulation” [https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/342999/WHO-2019-nCoV-TTS-2021.1-eng.pdf] – przyp. red.). W celu uzyskania pełnych informacji na temat danych wykorzystanych do sformułowania niniejszych zaleceń należy się zapoznać z podsumowaniem wyników i tabelami (dostępne w wersji oryginalnej w „Summary of findings” oraz „Evidence tables” [https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/342999/WHO-2019-nCoV-TTS-2021.1-eng.pdf] – przyp. red.).

Zalecenie 1. WHO odradza stosowanie heparyny u osób z TTS po szczepieniu przeciwko COVID-19 (zalecenie warunkowe, dane bardzo niskiej jakości).

Zalecenie 2. WHO odradza przetoczenie koncentratu krwinek płytkowych (KKP) u osób z TTS po szczepieniu przeciwko COVID-19, z wyjątkiem nagłych sytuacji, w których istnieją wyraźne wskazania do zabiegu chirurgicznego, stwierdza się ciężką małopłytkowość i przetoczenie KKP jest konieczne w celu przygotowania pacjenta do operacji w trybie pilnym (zalecenie silne, dane bardzo niskiej jakości).

Zalecenie 3. WHO zaleca stosowanie IVIG i antykoagulantów niezawierających heparyny u osób z TTS po szczepieniu przeciwko COVID-19 (zalecenie silne, dane bardzo niskiej jakości).

Szczegółowe informacje dotyczące procesu „od dowodów do decyzji” Czytelnik znajdzie w załączniku 6 (dostępne w wersji oryginalnej w „Annex 6: Supplementary information on literature review methods and results” [https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/342999/WHO-2019-nCoV-TTS-2021.1-eng.pdf] – przyp. red.).

W tabeli 9 wymieniono niektóre nieheparynowe antykoagulanty, wykorzystując aktualnie dostępne międzynarodowe wytyczne i krajowe zalecenia dotyczące leczenia TTS.103-150 Na podstawie dostępnych danych przeprowadzono ocenę GRADE metod leczenia opisanych przypadków TTS. Obecnie nie można ocenić poszczególnych opcji terapeutycznych według systemu GRADE ze względu na niewystarczającą liczbę przypadków leczonych za pomocą każdej z tych metod. Będzie to możliwe w przyszłości, po osiągnięciu większego doświadczenia w leczeniu TTS na świecie.

Tabela 9. Przykładowe nieheparynowe leki przeciwzakrzepowe stosowane w leczeniu TTSa
Lek Dawka i sposób podawania Monitorowanie Czas trwania leczenia
argatroban i.v. 0,5–2 µg/kg mc./min w ciągłym wlewie monitorowanie APTT (zakres terapeutyczny: 1,5–3)

jeśli to możliwe, leczenie argatrobanem najlepiej monitorować za pomocą testu bezpośredniego inhibitora trombiny, np. HEMOCLOT™, ponieważ APTT słabo koreluje z efektem działania argatrobanu ze względu na duże stężenia czynnika VIII
≤14 dni
biwalirudyna i.v. 0,75 mg/kg mc. w bolusie i ciągłym wlewie
1,75 mg/kg mc./h
monitorowanie APTT (zakres terapeutyczny: 1,5–3) do 3 mies. lub do czasu zmiany na doustny lek przeciwkrzepliwy
fondaparynuks s.c. <50 kg mc.: 5 mg/24 h
51–99 kg mc.: 7,5 mg/24 h
>100 kg mc.: 10 mg/24 h (s.c.)
50% dawki, jeśli liczba płytek krwi <30 000/µl
zmniejszenie dawki w przypadku ciężkiej niewydolności nerek
do 3 mies. lub do czasu zmiany na doustny lek przeciwkrzepliwy
danaparoid s.c. lub i.v. <50 kg: 500 j.m./kg mc./12 h lub 750 j.m./kg mc./12 h (s.c.)

bolus dożylny:
<60 kg mc.: 1500 j.m.
60–75 kg mc.: 2250 j.m.
75–90 kg mc.: 3000 j.m.
>90 kg mc.: 3750 j.m.

wlew:
400 j.m./h przez 4 h, następnie 300 j.m./h przez 4 h – dawka podtrzymująca 200 j.m./h, jeśli GFR <50 ml/min 150 j.m./h i docelowa aktywność anty-Xa (0,3–0,5 j.m./ml lub przejść na zakończenie do dawkowania s.c.)

s.c.: 750–1250 j.m./8–12 h

dawka profilaktyczna: 750 j.m./12 h (s.c.)
w miarę możliwości ocena aktywności anty-Xa do 3 mies. lub do czasu zmiany na doustny lek przeciwkrzepliwy
rywaroksaban p.o. 15 mg/12 h należy rozważyć u pacjentów z TTS o łagodniejszym przebiegu, bez aktywnego krwawienia i z liczbą płytek krwi >50 000/µl od 22. dnia: 20 mg co 24 h

dostosować dawkę w przypadku niewydolności nerek
apiksaban p.o. 10 mg/12 h należy rozważyć u pacjentów z TTS o łagodniejszym przebiegu, bez aktywnego krwawienia i z liczbą płytek krwi >50 000/µl od 8. dnia: 5 mg/12 h

dostosować dawkę w przypadku niewydolności nerek
dabigatran p.o. 110 mg/12 h lub 150 mg/12 h zakrzepica zatok żylnych mózgu, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w zależności od GFR i mc. pacjenta
a Na podstawie dostępnych wytycznych, dowodów pośrednich z badań nad małopłytkowością autoimmunologiczną wywołaną przez heparynę oraz pierwszej jak dotąd opublikowanej serii przypadków (poz. piśmiennictwa 103–150).

APTT – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, GFR – wskaźnik przesączania kłębuszkowego, i.v. – dożylnie, mc. – masa ciała, p.o. – doustnie, s.c. – podskórnie, TTS – zespół zakrzepicy z małopłytkowością

Grupa opracowująca wytyczne nie oceniła skuteczności glikokortykosteroidów, ale zwróciła uwagę, że są one powszechnie stosowane i prawdopodobnie zwykle będą stosowane w skojarzeniu z innymi metodami leczenia.

Zalecenia dotyczące szczepień, profilaktyki i zmian stylu życia u osób po przebyciu TTS oraz w populacji ogólnej

Nie znaleziono żadnych badań dotyczących poszczepiennego TTS, profilaktyki i stylu życia. Najważniejsze uwagi wymieniono poniżej.

1. Szczepienia wykonywane w przyszłości
Pacjentom z TTS po szczepieniu szczepionką opartą na wektorze adenowirusowym niezdolnym do replikacji nie należy podawać drugiej dawki tej szczepionki, aby uniknąć powtórnej ekspozycji na antygen, który wywołał chorobę.

2. Możliwa profilaktyka farmakologiczna epizodów zakrzepowych/małopłytkowości lub inne metody zapobiegania
Dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających profilaktyczne stosowanie leków u pacjentów z TTS po szczepieniu. Istnieją jednak pewne badania dotyczące długotrwałego stosowania leków przeciwzakrzepowych w celu zapobiegania TTS u pacjentów powracających do zdrowia po przebyciu COVID-19. Obecnie nie ma wskazań ani wytycznych dotyczących stosowania leczenia profilaktycznego, w tym leków przeciwkrzepliwych lub przeciwpłytkowych, u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka zakrzepicy.

3. Przeciwwskazane leki
U pacjentów z podejrzeniem TTS nie zaleca się stosowania leków przeciwkrzepliwych na bazie heparyny. Nie ma wystarczających dowodów wskazujących, że stosowanie innych leków związanych z zespołem małopłytkowości immunologicznej jest przeciwwskazane.

4. Przeciwwskazane szczepionki przeciwko COVID-19 oparte na wektorach adenowirusowych
Należy unikać szczepionek przeciwko COVID-19 opartych na wektorach adenowirusowych i innych szczepionek opartych na wektorach adenowirusowych u pacjentów z małopłytkowością wywołaną przez heparynę (HIT) w wywiadzie lub poważną zakrzepicą żylną i tętniczą przebiegającą z małopłytkowością.

Piśmiennictwo:

1. European Medicines Agency. 29 March 2021 update. COVID-19 vaccine safety update VAXZEVRIA AstraZeneca AB. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/covid-19-vaccine-safety-update/covid-19-vaccine-safety-update-vaxzevria-previously-covid-19-vaccine-astrazeneca-29-march-2021_en.pdf (accessed 22 April 2021)
2. European Medicines Agency. COVID-19 Vaccine Janssen: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. 20 April 2021. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-janssen-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood (accessed 30 April 2021)
3. European Medicines Agency.14 April 2021 update. COVID-19 vaccine safety update VAXZEVRIA AstraZeneca AB. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/covid-19-vaccine-safety-update/covid-19-vaccine-safety-update-vaxzevria-previously-covid-19-vaccine-astrazeneca-14-april-2021_en.pdf (accessed 22 April 2021)
4. Scully M., Singh D., Lown R., et al.: Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N. Engl. J. Med., 2021; 384 (23): 2202–2211
5. Greinacher A., Thiele T., Warkentin T.E., Weisser K., Kyrle P.A., Eichinger S.: Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 vaccination. N. Engl. J. Med., 2021; 384 (22): 2092–2101
6. Tiede A., Sachs U.J., Czwalinna A., et al.: Prothrombotic immune thrombocytopenia after COVID-19 vaccine. Blood, 2021:blood.2021011958. doi: 10.1182/blood.2021011958
7. European Medicines Agency. Signal assessment report on embolic and thrombotic events (SMQ) with COVID-19 Vaccine (ChAdOx1-S [recombinant]) – Vaxzevria (previously COVID-19 Vaccine AstraZeneca) (Other viral vaccines). Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/signal-assessment-report-embolic-thrombotic-events-smq-covid-19-vaccine-chadox1-s-recombinant_en.pdf (accessed 30 May 2021)
8. Franchini M., Testa S., Pezzo M., et al.: Cerebral venous thrombosis and thrombocytopenia post-COVID-19 vaccination. Thromb. Res., 2021; 202: 182–183
9. D’Agostino V., Caranci F., Negro A., et al.: A rare case of cerebral venous thrombosis and disseminated intravascular coagulation temporally associated to the COVID-19 vaccine administration. J. Pers. Med., 2021; 11 (4): 285
10. Schultz N.H., Sorvoll I.H., Michelsen A.E., et al.: Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N. Engl. J. Med., 2021; 384 (22): 2124–2130
11. Wolf M.E., Luz B., Niehaus L., Bhogal P., Bäzner H., Henkes H.: Thrombocytopenia and intracranial venous sinus thrombosis after „COVID-19 Vaccine AstraZeneca” exposure. J. Clin. Med., 2021; 10 (8): 1599
12. Castelli G.P., Pognani C., Sozzi C., Franchini M., Vivona L.: Cerebral venous sinus thrombosis associated with thrombocytopenia post-vaccination for COVID-19. Crit. Care, 2021; 25 (1): 137
13. Muir K.L., Kallam A., Koepsell S.A., Gundabolu K.: Thrombotic thrombocytopenia after Ad26.COV2.S vaccination. N. Engl. J. Med., 2021; 384 (20): 1964–1965
14. Mehta P.R., Apap Mangion S., Benger M., et al.: Cerebral venous sinus thrombosis and thrombocytopenia after COVID-19 vaccination – A report of two UK cases. Brain Behav. Immun., 2021; 95: 514–517
15. See I., Su J.R., Lale A., et al.: US case reports of cerebral venous sinus thrombosis with thrombocytopenia after Ad26.COV2.S vaccination, March 2 to April 21, 2021. JAMA, 2021; 325 (24): 2448–2456
16. Yocum A., Simon E.L.: Thrombotic thrombocytopenic purpura after Ad26.COV2-S vaccination. Am. J. Emerg. Med., 2021: S0735-6757(21)00376–4. doi: 10.1016/j.ajem.2021.05.001
17. Jamme M., Mosnino E., Hayon J., Franchineau G.: Fatal cerebral venous sinus thrombosis after COVID-19 vaccination. Intensive Care Med., 2021: 1–2 doi: 10.1007/ s00134-021-06425-y
18. Schultz J.B., Berlit P., Diener H.C., et al.: COVID-19 vaccine-associated cerebral venous thrombosis in Germany. medRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.30.21256383 (version posted May 13, 2021)
19. Bjornstad-Tuveng T.H., Rudjord A., Anker P.: Fatal cerebral haemorrhage after COVID-19 vaccine. Tidsskr Nor Laegeforen, 2021; 141. 10.4045/tidsskr.21.0312
20. Blauenfeldt R.A., Kristensen S.R., Ernstsen S.L., Kristensen C.C.H., Simonsen C.Z., Hvas A.M.: Thrombocytopenia with acute ischemic stroke and bleeding in a patient newly vaccinated with an adenoviral vector-based COVID-19 vaccine. J. Thromb. Haemost., 2021; 19 (7): 1771–1775
21. Porres-Aguilar M., Lazo-Langner A., Panduro A., Uribe M.: COVID-19 vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia: An emerging cause of splanchnic vein thrombosis. Ann. Hepatol., 2021; 23: 100 356
22. Hocking J., Chunilal S.D., Chen V., et al.: The first known ChAdOx1 nCoV-19 vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia in Australia. Preprint. Med. J. Austral. Available at: https://www.mja.com.au/journal/2021/first-known-chadox1-ncov-19-vaccine-induced-thrombotic-thrombocytopenia-australia (accessed 17 May 2021)
23. Chatterjee S., Ojha U.K., Vardhan B., Tiwari A.: Myocardial infarction after COVID-19 vaccination-casual or causal? Diabetes Metab. Syndr., 2021; 15 (3): 1055–1056
24. McCrae K.R.: Thrombotic thrombocytopenia due to SARS-CoV-2 vaccination. Cleve Clin. J. Med., 2021 doi: 10.3949/ccjm.88a.ccc078
25. Colarossi G., Schnöring H., Trivellas A., et al.: Prognostic factors for patients with heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review. Int. J. Clin. Pharm., 2020; 43 (3): 449–460
26. Borhani Haghighi A., Edgell R.C., Cruz-Flores S., et al.: Mortality of cerebral venous-sinus thrombosis in a large national sample. Stroke, 2012; 43 (1): 262–264
27. Ferro J.M., Canhao P., Stam J., Bousser M.G., Barinagarrementeria F.; ISCVT Investigators. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis: results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke, 2004; 35 (3): 664–670
28. Zhu F.C., Li Y.H., Guan X.H., et al.: Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet, 2020; 395 (10240): 1845–1854
29. Folegatti P.M., Ewer K.J., Aley P.K., et al.; Oxford COVID Vaccine Trial Group: Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet, 2020; 396 (10249): 467–478
30. Zhu F.C., Guan X.H., Li Y.H., et al.: Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet, 2020; 396 (10249): 479–488
31. GRADE Handbook. Available at: https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html#h.ged5uqebmir9 (accessed 30 May 2021)
32. Brighton Collaboration. Interim case definition of thrombosis with thrombocytopenia syndrome. Available at: https://brightoncollaboration.us/thrombosis-with-thrombocytopenia-syndrome-interim-case-definition/ (accessed 22 April 2021)
33. Burn E., Li X., Kotska K., et al.: Background rates of five thrombosis with thrombocytopenia syndromes of special interest for COVID-19 vaccine safety surveillance: incidence between 2017 and 2019 and patient profiles from 20.6 million people in six European countries. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2021.05.12.21257083 (version May 14, 2021)
34. Li X., Ostropolets A., Makadia R., et al.: Characterizing the incidence of adverse events of special interest for COVID-19 vaccines across eight countries: a multinational network cohort study medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2021.03.25.21254315 (version posted April 17, 2021)
35. Smadja D.M., Yue Q.Y., Chocron R., Sanchez O., Lillo-Le Louet A.: Vaccination against COVID-19: insight from arterial and venous thrombosis occurrence using data from VigiBase. Eur. Respir. J., 2021: 2 100956
36. Otite F.O., Patel S., Sharma R., et al.: Trends in incidence and epidemiologic characteristics of cerebral venous thrombosis in the United States. Neurology, 2020; 95 (16): e2200–e2213
37. Thakur K.T., Tamborska A., Wood G.K., et al.: Clinical review of cerebral venous thrombosis in the context of COVID-19 vaccinations: Evaluation, management, and scientific questions. J. Neurol. Sci., 2021; 427: 117 532
38. Pottegard A., Lund L.C., Karlstad O., et al.: Arterial events, venous thromboembolism, thrombocytopenia, and bleeding after vaccination with Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Denmark and Norway: population based cohort study. BMJ, 2021; 373: n1114
39. Centers for Disease Control and Prevention. National Center for Immunization & Respiratory Diseases. Update: Thrombosis with thrombocytopenia syndrome (TTS) following COVID-19 vaccination Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) May 12, 2021. Available at: https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-05-12/07-COVID-Shimabukuro-508.pdf (accessed 30 May 2021)
40. Pawlowski C., Rincon-Hekking J., Awasthi S., et al.: Cerebral venous sinus thrombosis (CVST) is not significantly linked to COVID-19 vaccines or non-COVID vaccines in a large multi-state US health system. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.20.21255806 (version April 23, 2021)
41. Spanish Agency of Medicine and Healthcare products. Pharmacovigilance report, published on 9 April 2021. Available at: https://www.aemps.gob.es/acciones-informativas/boletines-de-la-aemps/boletin-mensual-de-farmacovigilancia/ (accessed 22 April 2021)
42. Medicines & Healthcare products Regulatory Agency. Coronavirus vaccine – weekly summary of Yellow Card reporting. Updated 27 May 2021. Available at: https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reactions/coronavirus-vaccine-summary-of-yellow-card-reporting#contents (accessed 30 May 2021)
43. Chan B.T.B., Bobos P., Odutayo A., Pai M.: Meta-analysis of risk of vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia following ChAdOx1-S recombinant vaccine. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2021.05.04.21256613 (version posted May 8, 2021)
44. Shay D.K., Gee J., Su J.R., et al.: Safety Monitoring of the Janssen (Johnson & Johnson) COVID-19 Vaccine – United States, March-April 2021. MMWR Morb. Mortal Wkly Rep., 2021; 70 (18): 680–684
45. MacNeil J.R., Su J.R., Broder K.R., et al.: Updated recommendations from the Advisory Committee on Immunization Practices for use of the Janssen (Johnson & Johnson) COVID-19 vaccine after reports of thrombosis with thrombocytopenia syndrome among vaccine recipients – United States, April 2021. MMWR Morb. Mortal Wkly Rep., 2021; 70 (17): 651–656
46. Food and Drug Administration. Fact sheet for healthcare providers administering vaccine (vaccination providers) emergency use authorization (EUA) of the JANSSEN COVID-19 vaccine to prevent coronavirus disease 2019 (COVID-19). Available at: https://www.fda.gov/media/146304/download (accessed 15 May 2021)
47. Australian Government, Department of Health. ATAGI update following weekly COVID-19 meeting – 23 June 2021. Available at: https://www.health.gov.au/news/atagi-update-following-weekly-covid-19-meeting-23-june-2021 (accessed 2 July 2021)
48. Medicines & Healthcare products Regulatory Agency. Coronavirus vaccine – summary of yellow card reporting. First published on 5 February 2021, Updated on 10 June 2021. Available at: https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/992984/20210610_Coronavirus_vaccine_-_summary_of_Yellow_Card_reporting.pdf (accessed 16 June 2021)
49. Valeriani E., Riva N., Di Nisio M., Ageno W.: Splanchnic vein thrombosis: current perspectives. Vasc. Health Risk Manag., 2019; 15: 449–461
50. Qi X., De Stefano V., Senzolo M., Xu H., Mancuso A.: Splanchnic vein thrombosis: etiology, diagnosis, and treatment. Gastroenterol. Res. Pract., 2015; 2015: 506 136
51. Warkentin T.E., Kelton J.G.: Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia. N. Engl. J. Med., 2001; 344 (17): 1286–1292
52. De Stefano V., Qi X., Betti S., Rossi E.: Splanchnic vein thrombosis and myeloproliferative neoplasms: molecular-driven diagnosis and long-term treatment. Thromb. Haemost., 2016; 115 (2): 240–249
53. Ramrakhiani N., Sharma D.K., Dubey R., Gupta P., Sharma A., Sharma K.K.: Clinical profile, risk factors and outcomes in patients with cerebral venous sinus thrombosis: a study from Western India. J. Assoc. Physicians India., 2019; 67 (9): 49–53
54. Ferro J.M., Canhao P., Stam J., Bousser M.G., Barinagarrementeria F.; ISCVT Investigators: Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis: results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke, 2004; 35 (3): 664–670
55. Kalita J., Misra U.K., Singh R.K.: Do the risk factors determine the severity and outcome of cerebral venous sinus thrombosis? Transl. Stroke Res., 2018; 9 (6): 575–581
56. Pan L., Ding J., Ya J., et al.: Risk factors and predictors of outcomes in 243 Chinese patients with cerebral venous sinus thrombosis: A retrospective analysis. Clin. Neurol. Neurosurg., 2019; 183: 105 384
57. McBane R.D. 2nd, Tafur A., Wysokinski W.E.: Acquired and congenital risk factors associated with cerebral venous sinus thrombosis. Thromb. Res., 2010; 126 (2): 81–87
58. Saadatnia M., Fatehi F., Basiri K., Mousavi S.A., Mehr G.K.: Cerebral venous sinus thrombosis risk factors. Int. J. Stroke, 2009; 4 (2): 111–123
59. Greinacher A., Selleng K., Wesche J., et al.: Towards understanding ChAdOx1 nCov-19 vaccine immune thrombotic thrombocytopenia (VITT). Preprint. Research Square. 10.21203/rs.3.rs-440461/v1 (posted 20 April 2021)
60. Greinacher A.: Heparin-Induced Thrombocytopenia. N. Engl. J. Med., 2015; 373 (19): 1883–1884
61. Greinacher A., Selleng K., Warkentin T.E.: Autoimmune heparin-induced thrombocytopenia. J. Thromb. Haemost., 2017; 15 (11): 2099–2114
62. Hofherr S.E., Mok H., Gushiken F.C., Lopez J.A., Barry M.A.: Polyethylene glycol modification of adenovirus reduces platelet activation, endothelial cell activation, and thrombocytopenia. Hum. Gene Ther., 2007; 18 (9): 837–838
63. Cichon G., Schmidt H.H., Benhidjeb T., et al.: Intravenous administration of recombinant adenoviruses causes thrombocytopenia, anemia and erythroblastosis in rabbits. J. Gene Med., 1999; 1 (5): 360–371
64. Schnell M.A., Zhang Y., Tazelaar J., et al.: Activation of innate immunity in nonhuman primates following intraportal administration of adenoviral vectors. Mol. Ther., 2001; 3 (5 Pt 1): 708–722
65. Wolins N., Lozier J., Eggerman T.L., Jones E., Aguilar-Córdova E., Vostal J.G.: Intravenous administration of replication-incompetent adenovirus to rhesus monkeys induces thrombocytopenia by increasing in vivo platelet clearance. Br. J. Haematol., 2003; 123 (5): 903–905
66. Varnavski A.N., Calcedo R., Bove M., Gao G., Wilson J.M.: Evaluation of toxicity from high-dose systemic administration of recombinant adenovirus vector in vector-naive and pre-immunized mice. Gene Ther., 2005; 12 (5): 427–436
67. AbdelMassih A., Hozaien R., El Shershaby M., Kamel A., Ismail H.A., Fouda R.: Is the heparin-induced thrombocytopenia-like syndrome associated with ChAdOx vaccine related to the vaccine itself or to an autoimmune reaction to severe acute respiratory syndrome 2 coronavirus: insights and implications from previous reports in infected cases? New Microb. New Infect., 2021; 41: 100 884
68. Smith C.W., Kardeby C., Di Y., Lowe G.C., Lester W.A., Watson S.P.: Platelet activation by vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) patient serum is blocked by COX, P2Y12 and kinase inhibitors. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.24.21255655 (version posted April 27, 2021)
69. Kadkhoda K.: Post-adenoviral-based COVID-19 vaccines thrombosis: A proposed mechanism. J. Thromb. Haemost., 2021; 19 (7): 1831–1832
70. Parums D.V.: Editorial: SARS-CoV-2 mRNA Vaccines and the possible mechanism of vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT). Med. Sci. Monit., 2021; 27: e932899
71. von Hundelshausen P., Lorenz R., Siess W., Weber C.: Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT): targeting pathomechanisms with bruton tyrosine kinase inhibitors. Thromb. Haemost., 2021. doi: 10.1055/a-1481-3039
72. Xie C., Vincent L., Chadwick A., Peschl H.: COVID-19 vaccine induced prothrombotic immune thrombocytopenia. Eur. Heart J., 2021:ehab237. doi: 10.1093/eurheartj/ehab237
73. Elalamy I., Gerotziafas G., Alamowitch S., et al.: SARS-CoV-2 vaccine and thrombosis: an expert consensus on vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia. Thromb. Haemost., 2021. doi: 10.1055/a-1499-0119
74. Mattioli A.V., Bonetti L., Zennaro M., Ambrosio G., Mattioli G.: Heparin/PF4 antibodies formation after heparin treatment: temporal aspects and long-term follow-up. Am. Heart J., 2009; 157 (3): 589–595
75. Kiliç T., Akakin A.: Anatomy of cerebral veins and sinuses. Front. Neurol. Neurosci., 2008; 23: 4–15
76. Singh R.J., Saini J., Varadharajan S., Kulkarni G.B., Veerendrakumar M.: Headache in cerebral venous sinus thrombosis revisited: Exploring the role of vascular congestion and cortical vein thrombosis. Cephalalgia, 2018; 38 (3): 503–510
77. Wasay M., Kojan S., Dai A.I., Bobustuc G., Sheikh Z.: Headache in cerebral venous thrombosis: incidence, pattern and location in 200 consecutive patients. J. Headache Pain, 2010; 11 (2): 137–139
78. García-Azorín D., Monje M.H.G., González-García N., Guerrero Á.L., Porta-Etessam J.: Presence of red flags in patients with cerebral venous sinus thrombosis admitted to the emergency department because of headache: A STROBE compliant cohort-study. Medicine (Baltimore), 2020; 99 (29): e20900
79. Mehta A., Danesh J., Kuruvilla D.: Cerebral venous thrombosis headache. Curr. Pain Headache Rep., 2019; 23 (7): 47 80. Silvis S.M., de Sousa D.A., Ferro J.M., Coutinho J.M.: Cerebral venous thrombosis. Nat. Rev. Neurol., 2017; 13 (9): 555–565
81. Bayas A., Menacher M., Christ M., Behrens L., Rank A., Naumann M.: Bilateral superior ophthalmic vein thrombosis, ischaemic stroke, and immune thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. Lancet, 2021; 397 (10285): e11
82. Greinacher A., Farner B., Kroll H., Kohlmann T., Warkentin T.E., Eichler P.: Clinical features of heparin-induced thrombocytopenia including risk factors for thrombosis. A retrospective analysis of 408 patients. Thromb. Haemost., 2005; 94 (1): 132–135
83. Avendano-Solá C., Cámara R., Castellanos M., et al.: Diagnostic and treatment recommendations from the FACME ad-hoc expert working group on the management of cerebral venous sinus thrombosis associated with COVID-19 vaccination. Neurologia, 2021 doi: 10.1016/j.nrl.2021.05.001
84. Thakur K.T., Tamborska A., Wood G.K., McNeill E., Roh D., Akpan I.J.: Clinical review of cerebral venous thrombosis in the context of COVID-19 vaccinations: Evaluation, management, and scientific questions. J. Neurol. Sci., 2021; 427: 117 532
85. Sorvoll I.H., Horvei K.D., Ernstsen S.L., et al.: An observational study to identify the prevalence of thrombocytopenia and anti-PF4/polyanion antibodies in Norwegian health care workers after COVID-19 vaccination. J. Thromb. Haemost., 2021; 19 (7): 1813–1818
86. Nazy I., Sachs U.J., Arnold D.M., et al.: Recommendations for the clinical and laboratory diagnosis of VITT against COVID-19: Communication from the ISTH SSC Subcommittee on Platelet Immunology. J. Thromb. Haemost., 2021; 19 (6): 1585–1588
87. Oldenburg J., Klamroth R., Langer F., et al.: Diagnosis and management of vaccine-related thrombosis following AstraZeneca COVID-19 vaccination: guidance statement from the GTH. Hamostaseologie, 2021; 41 (3): 184–189
88. Platton S., Bartlett A., MacCallum P., et al.: Evaluation of laboratory assays for anti-Platelet Factor 4 antibodies after ChAdOx1 nCOV-19 vaccination. J. Thromb. Haemost., 2021. doi: 10.1111/jth.15362
89. Linn J., Pfefferkorn T., Ivanicova K., et al.: Noncontrast CT in deep cerebral venous thrombosis and sinus thrombosis: comparison of its diagnostic value for both entities. AJNR Am. J. Neuroradiol., 2009; 30 (4): 728–735
90. Buyck P.J., Zuurbier S.M., Garcia-Esperon C., et al.: Diagnostic accuracy of noncontrast CT imaging markers in cerebral venous thrombosis. Neurology, 2019; 92 (8): e841–e851
91. Bonatti M., Valletta R., Lombardo F., et al.: Accuracy of unenhanced CT in the diagnosis of cerebral venous sinus thrombosis. Radiol. Med., 2021; 126 (3): 399–404
92. Tayyebi S., Akhavan R., Shams M., et al.: Diagnostic value of non-contrast brain computed tomography in the evaluation of acute cerebral venous thrombosis. Sci. Rep., 2020; 10 (1): 883
93. Xu W., Gao L., Li T., Ramdoyal N.D., Zhang J., Shao A.: The performance of CT versus MRI in the differential diagnosis of cerebral venous thrombosis. Thromb. Haemost., 2018; 118 (6): 1067–1077
94. Gao L., Xu W., Li T., et al.: Accuracy of magnetic resonance venography in diagnosing cerebral venous sinus thrombosis. Thromb. Res., 2018; 167: 64–73
95. Sato T., Terasawa Y., Mitsumura H., et al.: Venous stasis and cerebrovascular complications in cerebral venous sinus thrombosis. Eur. Neurol., 2017; 78 (3–4): 154–160
96. Weimar C.: Diagnosis and treatment of cerebral venous and sinus thrombosis. Curr. Neurol. Neurosci. Rep., 2014; 14 (1): 417
97. Ferro J.M., Aguiar de Sousa D.: Cerebral venous thrombosis: an update. Curr. Neurol. Neurosci. Rep., 2019; 19 (10): 74
98. Ciccone A., Zanotti B.; working group on cerebral venous thrombosis after COVID-19 vaccination. The importance of recognizing cerebral venous thrombosis following anti-COVID-19 vaccination. Eur. J. Intern. Med., 2021; 89: 115–117
99. British Society of Haemotology: Guidance produced from the Expert Haematology Panel (EHP) focused on syndrome of Thrombosis and Thrombocytopenia occurring after coronavirus vaccination. Updated guidance on management. Version 1.7. Available at: https://b-s-h.org.uk/media/19590/guidance-version-17-on-mngmt-of-vitt-20210420.pdf (accessed 23 April 2021)
100. Brasil. Ministério da Saúde. Coordenaçao Geral do Programa Nacional de I. Orientaçoes para identificaçao investigaçao e manejo da síndrome de trombose e trombocitopenia (TTS) no contexto da vacinaçao contra o COVID-19 no Brasil. 2021. Available at: http://fi-admin.bvsalud.org/document/view/j33vc (accessed 30 May 2021)
101. Franchini M., Liumbruno G.M., Pezzo M.: COVID-19 vaccine-associated immune thrombosis and thrombocytopenia (VITT): Diagnostic and therapeutic recommendations for a new syndrome. Eur. J. Haematol., 2021. doi: 10.1111/ejh.13665
102. Cuker A., Arepally G.M., Chong B.H., et al.: American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv., 2018; 2 (22): 3360–3392
103. George G., Friedman K.D., Curtis B.R., Lind S.E.: Successful treatment of thrombotic thrombocytopenia with cerebral sinus venous thrombosis following Ad26.COV2.S vaccination. Am. J. Hematol., 2021. doi: 10.1002/ajh.26237
104. Thaler J., Ay C., Gleixner K.V., et al.: Successful treatment of vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia (VIPIT). J. Thromb. Haemost., 2021. doi: 10.1111/jth.15346
105. Einhäupl K., Stam J., Bousser M.G., et al.: EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis in adult patients. Eur. J. Neurol., 2010; 17 (10): 1229–1235
106. Saposnik G., Barinagarrementeria F., Brown R.D. Jr, et al.: Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 2011; 42 (4): 1158–1192
107. Ferro J.M., Bousser M.G., Canhao P., et al.: European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis – Endorsed by the European Academy of Neurology. Eur. Stroke J., 2017; 2 (3): 195–221
108. Einhäupl K.M., Villringer A., Meister W., et al.: Heparin treatment in sinus venous thrombosis. Lancet, 1991; 338 (8767): 597–600
109. Mehraein S., Schmidtke K., Villringer A., Valdueza J.M., Masuhr F.: Heparin treatment in cerebral sinus and venous thrombosis: patients at risk of fatal outcome. Cerebrovasc. Dis., 2003; 15 (1–2): 17–21
110. Busch M.A., Hoffmann O., Einhäupl K.M., Masuhr F.: Outcome of heparin-treated patients with acute cerebral venous sinus thrombosis: influence of the temporal pattern of intracerebral haemorrhage. Eur. J. Neurol., 2016; 23 (9): 1387–1392
111. Coutinho J.M., Ferro J.M., Canhao P., et al.: Unfractionated or low-molecular weight heparin for the treatment of cerebral venous thrombosis. Stroke, 2010; 41 (11): 2575–2580
112. Misra U.K., Kalita J., Chandra S., Kumar B., Bansal V.: Low molecular weight heparin versus unfractionated heparin in cerebral venous sinus thrombosis: a randomized controlled trial. Eur. J. Neurol., 2012; 19 (7): 1030–1036
113. Afshari D., Moradian N., Nasiri F., Razazian N., Bostani A., Sariaslani P.: The efficacy and safety of low-molecular-weight heparin and unfractionated heparin in the treatment of cerebral venous sinus thrombosis. Neurosciences (Riyadh), 2015; 20 (4): 357–361
114. Qureshi A., Perera A.: Low molecular weight heparin versus unfractionated heparin in the management of cerebral venous thrombosis: A systematic review and meta-analysis. Ann. Med. Surg. (Lond), 2017; 17: 22–26
115. Furie K.L., Cushman M., Elkind M.S.V., Lyden P.D., Saposnik G.; American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council Leadership: Diagnosis and management of cerebral venous sinus thrombosis with vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia. Stroke, 2021; 52 (7): 2478–2482
116. Matthai W.H. Jr, Hursting M.J., Lewis B.E., Kelton J.G.: Argatroban anticoagulation in patients with a history of heparin-induced thrombocytopenia. Thromb. Res., 2005; 116 (2): 121–126
117. Colarossi G., Maffulli N., Trivellas A., et al.: Superior outcomes with Argatroban for heparin-induced thrombocytopenia: a Bayesian network meta-analysis. Int. J. Clin. Pharm., 2021 doi: 10.1007/s11096-021-01260-z
118. Gleichgerrcht E., Lim M.Y., Turan T.N.: Cerebral venous sinus thrombosis due to low-molecular-weight heparin-induced thrombocytopenia. Neurologist, 2017; 22 (6): 241–244
119. Barreto A.D., Alexandrov A.V., Lyden P., et al.: The argatroban and tissue-type plasminogen activator stroke study: final results of a pilot safety study. Stroke, 2012; 43 (3): 770–775
120. Barreto A.D., Ford G.A., Shen L., et al.; ARTSS-2 Investigators: Randomized, multicenter Trial of ARTSS-2 (Argatroban With Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Acute Stroke). Stroke, 2017; 48 (6): 1608–1616
121. Berekashvili K., Soomro J., Shen L., et al.: Safety and feasibility of argatroban, recombinant tissue plasminogen activator, and intra-arterial therapy in stroke (ARTSS-IA Study). J. Stroke Cerebrovasc. Dis., 2018; 27 (12): 3647–3651
122. Hwang S.R., Wang Y., Weil E.L., Padmanabhan A., Warkentin T.E., Pruthi R.K.: Cerebral venous sinus thrombosis associated with spontaneous heparin-induced thrombocytopenia syndrome after total knee arthroplasty. Platelets, 2020: 1–5. doi: 10.1080/09537104.2020.1828574
123. Sun Z., Lan X., Li S., Zhao H., Tang Z., Xi Y.: Comparisons of argatroban to lepirudin and bivalirudin in the treatment of heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Hematol., 2017; 106 (4): 476–483
124. Thorsteinsson G.S., Magnussson M., Hallberg L.M., et al.: Cerebral venous thrombosis and heparin-induced thrombocytopenia in an 18-year old male with severe ulcerative colitis. World J. Gastroenterol., 2008; 14 (28): 4576–4579
125. Kuo K.H., Kovacs M.J.: Fondaparinux: a potential new therapy for HIT. Hematology, 2005; 10 (4): 271–275
126. Shankar Iyer R., Tcr R., Akhtar S., Muthukalathi K., Kumar P., Muthukumar K.: Is it safe to treat cerebral venous thrombosis with oral rivaroxaban without heparin? A preliminary study from 20 patients. Clin. Neurol. Neurosurg., 2018; 175: 108–111
127. Fayyaz M., Abbas F., Kashif T.: The role of warfarin and rivaroxaban in the treatment of cerebral venous thrombosis. Cureus, 2019; 11 (5): e4589
128. Maqsood M., Imran Hasan Khan M., Yameen M., Aziz Ahmed K., Hussain N., Hussain S.: Use of oral rivaroxaban in cerebral venous thrombosis. J. Drug Assess., 2020; 10 (1): 1–6
129. Connor P., Sánchez van Kammen M., Lensing A.W.A., et al.: Safety and efficacy of rivaroxaban in pediatric cerebral venous thrombosis (EINSTEIN-Jr CVT). Blood Adv., 2020; 4 (24): 6250–6258
130. Fatima M., Asghar M.S., Abbas S., Iltaf S., Ali A.: An observational study to evaluate the effectiveness of rivaroxaban in the management of cerebral venous sinus thrombosis. Cureus, 2021; 13 (3): e13663
131. Esmaeili S., Abolmaali M., Aarabi S., et al.: Rivaroxaban for the treatment of cerebral venous thrombosis. BMC Neurol., 2021; 21 (1): 73
132. Covut F., Kewan T., Perez O., Flores M., Haddad A., Daw H.: Apixaban and rivaroxaban in patients with cerebral venous thrombosis. Thromb. Res., 2019; 173: 77–78
133. Rao S.K., Ibrahim M., Hanni C.M., et al.: Apixaban for the treatment of cerebral venous thrombosis: A case series. J. Neurol. Sci., 2017; 381: 318–320
134. Li H., Yao M., Liao S., Chen J., Yu J.: Comparison of novel oral anticoagulants and vitamin K antagonists in patients with cerebral venous sinus thrombosis on efficacy and safety: A systematic review. Front. Neurol., 2020; 11: 597 623
135. Bose G., Graveline J., Yogendrakumar V., et al.: Direct oral anticoagulants in treatment of cerebral venous thrombosis: a systematic review. BMJ Open, 2021; 11 (2): e040212
136. Riva N., Ageno W.: Direct oral anticoagulants for unusual-site venous thromboembolism. Res. Pract. Thromb. Haemost., 2021; 5 (2): 265–277
137. Riva N., Carrier M., Gatt A., Ageno W.: Anticoagulation in splanchnic and cerebral vein thrombosis: An international vignette-based survey. Res. Pract. Thromb. Haemost., 2020; 4 (7): 1192–1202
138. Stam J., Majoie C.B., van Delden O.M., van Lienden K.P., Reekers J.A.: Endovascular thrombectomy and thrombolysis for severe cerebral sinus thrombosis: a prospective study. Stroke, 2008; 39 (5): 1487–1490
139. Salottolo K., Wagner J., Frei D.F., et al.: Epidemiology, endovascular treatment, and prognosis of cerebral venous thrombosis: US center study of 152 patients. J. Am. Heart Assoc., 2017; 6 (6): e005480
140. Liao C.H., Liao N.C., Chen W.H., et al.: Endovascular mechanical thrombectomy and on-site chemical thrombolysis for severe cerebral venous sinus thrombosis. Sci. Rep., 2020; 10 (1): 4937
141. Keller E., Pangalu A., Fandino J., Könü D., Yonekawa Y.: Decompressive craniectomy in severe cerebral venous and dural sinus thrombosis. Acta Neurochir. Suppl., 2005; 94: 177–183
142. Riva N., Ageno W.: Cerebral and splanchnic vein thrombosis: advances, challenges, and unanswered questions. J. Clin. Med., 2020; 9 (3): 743
143. Karnam A., Lacroix-Desmazes S., Kaveri S.V., Bayry J.: Vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia (VIPIT): Consider IVIG batch in the treatment. J. Thromb. Haemost., 2021; 19 (7): 1838–1839
144. Aryal M.R., Gosain R., Donato A., et al.: Effectiveness of intravenous immunoglobulin use in heparin-induced thrombocytopenia. Blood Coagul. Fibrinolysis., 2020; 31 (5): 287–292
145. Dougherty J.A., Yarsley R.L.: Intravenous immune globulin (IVIG) for treatment of autoimmune heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review. Ann. Pharmacother., 2021; 55 (2): 198–215
146. Onuoha C., Barton K.D., Wong E.C.C., et al.: Therapeutic plasma exchange and intravenous immune globulin in the treatment of heparin-induced thrombocytopenia: A systematic review. Transfusion, 2020; 60 (11): 2714–2736
147. Guetl K., Gary T., Raggam R.B., Schmid J., Wölfler A., Brodmann M.: SARS-CoV-2 vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia treated with immunoglobulin and argatroban. Lancet, 2021; 397 (10293): e19
148. Greinacher A., Eichler P., Lubenow N., Kwasny H., Luz M.: Heparin-induced thrombocytopenia with thromboembolic complications: meta-analysis of 2 prospective trials to assess the value of parenteral treatment with lepirudin and its therapeutic aPTT range. Blood, 2000; 96 (3): 846–851
149. Treschan T.A., Schaefer M.S., Geib J., et al.: Argatroban versus Lepirudin in critically ill patients (ALicia): a randomized controlled trial. Crit. Care, 2014; 18 (5): 588
150. Bourguignon A., Arnold D.M., Warkentin T.E., et al.: Adjunct immune globulin for vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia. N. Engl. J. Med., 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2107051
Wybrane treści dla pacjenta:

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań