Jaka jest skuteczność kliniczna szczepienia przeciwko HPV w profilaktyce raka szyjki macicy i jak długo utrzymuje się odporność? Czy trzeba podawać dawki przypominające?

Data utworzenia:  26.05.2014
Aktualizacja: 08.05.2017
dr hab. n. med. Teresa Jackowska, prof. nadzw.1, dr n. med. Jacek Mrukowicz2
1Klinika Pediatrii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
2Redaktor naczelny „Medycyny Praktycznej Pediatrii” i „Medycyny Praktycznej Szczepienia”, Polski Instytut EBM w Krakowie
http://www.mp.pl/szczepienia/praktyka/ekspert/HPV_ekspert/show.html?id=76642

Zasadniczym celem szczepień przeciwko HPV i wprowadzania takiej immunoprofilaktyki do narodowych programów szczepień w wielu krajach jest zapobieganie zachorowaniom na raka szyjki macicy. Przeprowadzenie badań klinicznych, w których punktem końcowym byłby ten nowotwór, jest jednak niemożliwe ze względów etycznych. Żaden odpowiedzialny lekarz nie będzie bowiem czekał i spokojnie obserwował pacjentek do czasu rozwinięcia się aż tak zaawansowanych zmian, a sam proces rozwoju raka jest bardzo długi (kilkanaście do kilkudziesięciu lat). Z tego względu zarówno WHO, jak i Komitet Doradczy przy FDA zaleciły, aby w badaniach klinicznych III fazy za punkt końcowy oceny skuteczności przyjąć zmiany dysplastyczne szyjki macicy co najmniej 2. stopnia (CIN2+), uznawane za stany przedrakowe. Obejmują one CIN2, CIN3, raka in situ oraz raka inwazyjnego. O ile około 40% przypadków CIN2 może ustąpić samoistnie, o tyle w przypadku CIN3 dotyczy to tylko 10%. Samoistnie ustępuje natomiast ponad 90% przypadków CIN1 i zakażeń przetrwałych.

W badaniu klinicznym III fazy szczepionki Cervarix (badanie PATRICIA) wykazano, że w przeciętnej populacji młodych dorosłych kobiet (18 644 pacjentek w wieku 15–25 lat, śr. 20 lat) – niezależnie od statusu serologicznego i obecności DNA HPV przed szczepieniem (część kobiet była po ekspozycji na HPV) – szczepionka Cervarix średnio w ciągu 3 lat zmniejszyła ryzyko rozwoju CIN2+ o 30% (RRR: 30% [95% CI: 16,4–42,1], NNT: 89 [95% CI: 61–165]), a CIN3+ o 33% (RRR: 33% [95% CI: 9,1–51,5], NNT: 224 [95% CI: 131–731]), niezależnie od typu HPV i obecności HPV w zmianie. W ciągu 4 lat obserwacji szczepionka Cervarix zmniejszyła ryzyko rozwoju CIN3+ średnio o 46% (RRR: 45,6% [95% CI: 29–59], NNT: 122 [95% CI: 85–209]), a ryzyko AIS o 77% (RRR: 76,9% [95% CI: 16–96], NNT: 872 [95% CI: 446–3529]). Efekt ochronny był natomiast ponad 2–3-krotnie większy u kobiet, które nie były zakażone HPV przed szczepieniem (co może odzwierciedlać efekt szczepienia nastolatek przed inicjacją seksualną). W grupie tej ryzyko rozwoju CIN2+ niezależnie od typu HPV zmniejszyło się o 70% (RRR: 70% [95% CI: 54–81]; NNT: 71 [95% CI: 54–100]); CIN3+ o 87% w ciągu 3 lat (RRR: 87% [95% CI: 54–97,7], NNT: 272 [95% CI: 172–496]) i o 93% w ciągu 4 lat , a ryzyko AIS zmniejszyło się średnio o 100% w ciągu 4 lat. W dalszej obserwacji, obejmującej 766 kobiet niezakażonych HPV, uczestniczących w innym badaniu z randomizacją szczepionki Cervarix, wykazano, że taki poziom ochrony przed CIN2+ niezależnie od typu HPV (RRR: 72% [95% CI: 20,6–91,9]) utrzymuje się co najmniej przez 6 lat.

Zbiorcza analiza wyników 4 badań klinicznych – w tym największego FUTURE II – oceniających skuteczność szczepionki Silgard w populacji 20 583 młodych dorosłych, aktywnych seksualnie kobiet (śr. wiek 20 ±2 lata) dowiodła natomiast, że szczepienie tym preparatem zmniejszyło średnio w ciągu 3 lat ryzyko rozwoju CIN2+ bez względu na typ HPV w zmianie o 18% (RRR: 18% [95% CI: 7–28], NNT: 116 [95% CI: 71–320]), a CIN3+ o 17% (RRR: 17% [95% CI: 0–30,5], NNT: 235 [95% CI: 119–5990]). Niestety autorzy nie podali wyników podobnej analizy w populacji niezakażonej HPV przed szczepieniem, a ograniczyli ją do CIN2+ związanej tylko z dwoma wysoce onkogennymi typami HPV zawartymi w szczepionce – 16 i 18 (w badaniu FUTURE II odpowiadały za ok. 50% przypadków CIN2+). Powyższa analiza także potwierdziła, że skuteczność kliniczna szczepienia szczepionką Silgard niezakażonych uprzednio kobiet jest ponad 2-krotnie większa niż w przeciętnej populacji kobiet aktywnych seksualnie. W badaniach klinicznych Silgard dodatkowo zmniejszył ryzyko rozwoju brodawek narządów płciowych (kłykcin kończystych) wywołanych przez HPV-6 lub HPV-11, co potwierdziły najnowsze obserwacje po wprowadzeniu programu powszechnych szczepień tą szczepionką w Australii i Danii.

Obie szczepionki zmniejszyły również ryzyko kolposkopii i zabiegów na szyjce macicy z powodu zmian dysplastycznych.

Nie porównano bezpośrednio w jednym badaniu skuteczności klinicznej obu szczepionek w profilaktyce CIN2+ i CIN3+. Jedyne bezpośrednie kliniczne badanie porównawcze objęło około 1100 kobiet w wieku 18–45 lat i dotyczyło na razie immunogenności, tolerancji i bezpieczeństwa obu szczepionek. Analizy przeprowadzone 1, 12 i 18 miesięcy po podaniu trzeciej dawki szczepionek wykazały u kobiet zaszczepionych Cervarixem kilka razy większe średnie miana swoistych przeciwciał neutralizujących HPV-16 i -18 w surowicy w porównaniu z kobietami szczepionymi preparatem Silgard (w 7. mies. odpowiednio: dla HPV-16 – 2,3–4,8 razy i dla HPV-18 – 6,8–9,1 razy, a w 24. mies. odpowiednio: dla HPV-16 – 2,4–5,8 razy i dla HPV-18 – 7,7–9,4 razy). Odsetek serokonwersji był jednak w przypadku obu szczepionek bardzo duży (w 7. mies. 100% dla Cervarixu i 98–100% dla Silgardu) i nie różnił się istotnie. Po szczepieniu Cervarixem większy był natomiast odsetek kobiet, u których stwierdzono swoiste przeciwciała neutralizujące w śluzie szyjki macicy, co wydaje się mieć istotne znaczenie w zapobieganiu zakażeniom HPV i rozwojowi CIN (w 24. mies. odpowiednio dla szczepionki Cervarix i Silgard: 77,7 vs 55,8% dla HPV-16 i 68,9 vs 39,5% dla HPV-18). Również wskaźniki immunologicznej odpowiedzi komórkowej – odsetek kobiet z dodatnim wynikiem badania swoistych dla HPV-16 lub -18 komórek pamięci B i T oraz częstość ich występowania były w 24. miesiącu znacząco większe u kobiet szczepionych Cervarixem. Dalsze badania i obserwacje pokażą, jakie będą kliniczne efekty tych różnic w zakresie immunogenności i skuteczności profilaktyki CIN2+ i raka szyjki macicy.

W przypadku obu szczepionek maksymalny efekt ochronny można więc uzyskać, szczepiąc młode nastolatki przed inicjacją seksualną. Na razie nie wiadomo jednak, czy i po jakim czasie od szczepienia pierwotnego trzeba będzie podawać dawki przypominające; obserwacje kliniczne nadal trwają. Badania immunogenności wykazały natomiast, że nawet ponad 7 lat po szczepieniu szczepionką Cervarix u 98% zaszczepionych nastolatek i młodych kobiet (w wieku 15–25 lat) obecne były swoiste przeciwciała wobec HPV-16 i -18, a ich średnie stężenie utrzymywało się na wysokim poziomie (≥11 razy większym niż po naturalnym zakażeniu) przez cały ten czas. Na podstawie wyników analiz z zastosowaniem modelu matematycznego rokowano, że takie stężenie przeciwciał przeciwko HPV-16 i -18 po szczepieniu Cervarixem utrzyma się nawet 50 lat.

Także w przypadku szczepionki Silgard stwierdzono, że średnio około 4 lata po szczepieniu swoiste przeciwciała przeciwko HPV-16 były obecne u ponad 98% kobiet w wieku 16–26 lat, a średnie stężenie było około 3–4 razy większe niż po naturalnym zakażeniu. Natomiast tylko 60% kobiet po tym okresie było seropozytywnych wobec HPV-18, a średnie stężenie swoistych przeciwciał w całej grupie szybko zmniejszyło się do wartości stwierdzanej po naturalnym zakażeniu. Według autorów tej analizy, obejmującej jednak tylko 87% pacjentek, które przestrzegały ściśle protokołu badania (analiza per protocol), pomimo tych obserwacji skuteczność kliniczna szczepienia szczepionką Silgard w profilaktyce CIN2+ związanej z HPV-16 i -18 utrzymywała się na wysokim poziomie przez cały czas badania. W związku z tym obecnie, zarówno w przypadku szczepionki Cervarix, jak i Silgard, nie zaleca się podawania dawek przypominających.

Piśmiennictwo:

1. Paavonen J., Naud P., Salmeron J. i wsp.: Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet, 2009; 374: 301–314 (p. Med. Prakt. Pediatr. 5/2009, s. 81–86 – przyp. red.)
2. Lehtinen M., Paavonen J., Wheeler C.M. i wsp.: Overall efficacy of HPV 16/18 AS04 adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4 year end of study analysis of the randomised, double blind PATRICIA trial. Lancet Oncology, 2012; 13: 89–99 (p. Med. Prakt. Szczepienia 2/2012, s. 53–56, http://www.mp.pl/szczepienia/przeglad – przyp. red.)
3. The Future II Study Group: Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet, 2007; 369: 1861–1868
4. Keam S.J., Harper D.M.: Human papillomavirus types 16 and 18 vaccine (recombinant, AS04adjuvanted, adsorbed) [Cervarix]. Drugs, 2008; 68 (3): 359–372
5. Einstein M.H., Baron M., Levin M.J. i wsp.: Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix and Gardasil human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years. Human Vaccines, 2009; 5: 1–15
6. Joura E.A., Kjaer S.K., Wheeler C.M. i wsp.: HPV antibody levels and clinical efficacy following administration of a prophylactic quadrivalent HPV vaccine. Vaccine, 2008; 26: 6844–6851
7. Einstein M.H. i wsp.: Immunogenicity comparison of two prophylactic human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines at month 24. 9-th International Multidisciplinary Congress EUROGIN 2010, 17–20 luty 2010 (streszcz. P IM-6) Einstein M.H., Baron M., Levin M.J. i wsp.: Comparative immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine: follow-up from months 12-24 in a Phase III randomized study of healthy women aged 18-45 years. Hum. Vaccin., 2011; 7: 1343 1358 (doi: 10.4161/hv.7.12.18281)
8. Munoz N., Kjaer S.K., Sigurdsson K. i wsp.: Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J. Nat. Cancer Inst., 2010; 102: 325–339 Fairley C.K., Hocking J.S., Gurrin L.C. i wsp.: Rapid decline in presentations of genital warts after the implementation of a national quadrivalent human papillomavirus vaccination programme for young women. Sex. Transm. Infect., 2009; 85: 499–502
9. M. Lehtinen, J. Paavonen, C.M. Wheeler i wsp.: Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. The Lancet Oncology, 2012; 13: 89–99
10. Rodríguez A.C., Solomon D., Herrero R. i wsp.: Impact of human papillomavirus vaccination on cervical cytology screening, colposcopy, and treatment. Am. J. Epidemiol., 2013; 178: 752–760
11. Fairley C.K., Hocking J.S., Gurrin L.C. i wsp.: Rapid decline in presentations of genital warts after the implementation of a national quadrivalent human papillomavirus vaccination programme for young women. Sex. Transm. Infect., 2009; 85: 499–502
12. Blomberg M., Dehlendorff C., Munk C. i wsp.: Strongly decreased risk of genital warts after vaccination against human papillomavirus: nationwide follow-up of vaccinated and unvaccinated girls in Denmark. Clin. Infect. Dis., 2013; 57: 929–934
Wybrane treści dla pacjenta
  • Szczepienie przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV)
  • Brodawki wirusowe

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań