Szanowni Państwo,

Medycyna Praktyczna wykorzystuje w swoich serwisach pliki cookies i inne pokrewne technologie. Używamy cookies w celu dostosowania naszych serwisów do Państwa potrzeb oraz do celów analitycznych i marketingowych. Korzystamy z cookies własnych oraz innych podmiotów – naszych partnerów biznesowych.

Ustawienia dotyczące cookies mogą Państwo zmienić samodzielnie, modyfikując ustawienia przeglądarki internetowej. Informacje dotyczące zmiany ustawień oraz szczegóły dotyczące wykorzystania wspomnianych technologii zawarte są w naszej Polityce Prywatności.

Korzystając z naszych serwisów bez zmiany ustawień przeglądarki internetowej wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie plików cookies i podobnych technologii, opisanych w Polityce Prywatności.

Państwa zgoda jest dobrowolna, jednak jej brak może wpłynąć na komfort korzystania z naszych serwisów. Udzieloną zgodę mogą Państwo wycofać w każdej chwili, co jednak pozostanie bez wpływu na zgodność z prawem przetwarzania dokonanego wcześniej na podstawie tej zgody.

Klikając przycisk Potwierdzam, wyrażacie Państwo zgodę na stosowanie wyżej wymienionych technologii oraz potwierdzacie, że ustawienia przeglądarki są zgodne z Państwa preferencjami.

Odpowiedź na kontrowersje: Co aktualnie wiadomo o skuteczności szczepionek przeciwko pneumokokom (PCV-10, PCV-13) u dzieci?

Data utworzenia: 27.07.2018
Data aktualizacji: 25.10.2018
dr n. med. Jacek Mrukowicz
Polski Instytutu Evidence-Based Medicine w Krakowie
Redaktor naczelny „Medycyny Praktycznej – Pediatrii” i „Medycyny Praktycznej – Szczepienia”

Skróty: ChPL – Charakterystyka Produktu Leczniczego, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, PCV – skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV-10 – 10 walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV-13 – 13 walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PSO – program szczepień ochronnych

Jaka jest rzeczywista skuteczność PCV-10 w zapobieganiu IChP wywołanej przez serotyp 19A pneumokoka? Wyniki niektórych badań wskazują, że szczepienie PCV-10 nie zmniejsza (a nawet zwiększa) częstości IChP wywołanej serotypem 19A. W opozycji do tego stoi opisana w ChPL PCV-10 odporność krzyżowa, na którą stale powołuje się producent szczepionki. Lekarze, a nawet eksperci, mają rozbieżne opinie na temat tego, czy PCV-10 chroni zaszczepione dzieci przed IChP wywołaną przez pneumokoka serotypu 19A.

W pytaniu poruszono dwa odrębne zagadnienia dotyczące:

  1. skuteczności rzeczywistej PCV (efekt ochronny u zaszczepionych dzieci), tzn. czy dziecko zaszczepione PCV-10 jest chronione przed IChP, w tym wywołaną przez pneumokoka typu 19A, i o ile mniejsze jest ryzyko zachorowania – te informacje są ważne dla rodziców dzieci i lekarzy praktyków w kontekście podejmowania decyzji o szczepieniu i wyboru preparatu
  2. wpływu programu powszechnych szczepień dzieci szczepionkami PCV na epidemiologię IChP w populacji, tzn. jak program powszechnych szczepień wpłynął na zapadalność na IChP (niezależnie od serotypu pneumokoka i z uwzględnieniem poszczególnych serotypów) – z kolei te informacje są ważne przede wszystkim dla instytucji odpowiedzialnych za zdrowie publiczne i organizatorów systemu szczepień ochronnych (tzn. płatnika – Ministerstwa Zdrowia) w kontekście podejmowania decyzji o szczepieniu i wyborze preparatu do krajowego Programu Szczepień Ochronnych (PSO).

Aby właściwie zinterpretować wyniki badań, wyciągnąć precyzyjne wnioski i odnieść je do odpowiednich zjawisk, konieczne jest precyzyjne rozróżnienie tych dwóch problemów. Do ich oceny stosuje się bowiem inne metody badawcze (modele badań) o różnej wiarygodności (m.in. ze względu na podatność na różne znane i nieznane czynniki zakłócające). Zwracałem na to uwagę w komentarzu do omówienia badania szwedzkiego Nauclera i wsp., które opublikowano na łamach „Medycyny Praktycznej – Szczepienia” (nr 3/2017, s. 40–44 – przyp. red.), a które dotyczyło drugiego z wymienionych powyżej problemów. Wydaje mi się, że przyczyną rozbieżnych opinii i wątpliwości jest m.in. mylenie tych dwóch zagadnień. We wspomnianym komentarzu podkreśliłem również, jakie są zalety konstrukcji metodologicznej badania szwedzkiego.

Zapis w ChPL PCV-10 dotyczący ochrony krzyżowej wobec IChP wywołanej przez serotyp 19A odnosi się do pierwszego z wymienionych zagadnień. Oparto go na ocenie skuteczności rzeczywistej PCV-10 u indywidualnych zaszczepionych dzieci w kilku badaniach obserwacyjnych z odpowiednio dobraną grupą kontrolną (kohortowych lub kliniczno-kontrolnych) oraz precyzyjnie ustaloną liczebnością grup i statusem uodpornienia dzieci. Charakterystykę i wyniki wszystkich badań opublikowanych do tej pory w krajach o podobnym do Polski stopniu rozwoju, które spełniają te kryteria, podsumowano w odpowiedzi na pytanie „Co wiadomo o skuteczności skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom?”. W tabelach 1. i 2. znajdują się wyniki tej oceny osobno dla każdej z aktualnie dostępnych szczepionek PCV i wobec wszystkich przypadków IChP (tzn. bez względu na serotyp pneumokoka, co jest najważniejszym punktem końcowym dla rodziców dzieci, lekarzy i instytucji zdrowia publicznego), a dodatkowo dla IChP wywołanej przez pneumokoka serotypu 19A, 3 i 6A (których antygeny nie wchodzą w skład PCV-10, ale zawiera je PCV-13). Uzyskane wyniki wskazują, że skuteczność PCV-10 i PCV-13 w zapobieganiu IChP u zaszczepionych niemowląt i małych dzieci jest podobna. Analogicznie jest z IChP wywołaną przez pneumokoki serotypu 19A, choć w tym przypadku oszacowania dla PCV-13 są bardziej precyzyjne (węższy 95% przedział ufności). Oceną objęto tylko 2–5 pierwszych lat po szczepieniu, ale do tej pory nie opublikowano tego typu badań z dłuższym okresem obserwacji (dotyczy to obu szczepionek PCV).

Wpływ programu szczepień na epidemiologię IChP, w tym wywołaną przez poszczególne serotypy, to natomiast zupełnie inne zagadnienie. W tym przypadku, ze względu na metodologię tego typu badań epidemiologicznych (tzn. bardzo duża populacja i zazwyczaj brak możliwości sprawdzania indywidualnego statusu szczepienia zarejestrowanych przypadków IChP oraz precyzyjnego obliczenia liczebności dzieci w danej populacji), zazwyczaj analizuje się wszystkie osoby w populacji bez względu na stan uodpornienia, ewentualnie z podziałem na grupy wiekowe (w tym kwalifikujące się do powszechnych szczepień na podstawie wskazań wiekowych, ale bez gwarancji, że poszczególne dzieci zostały rzeczywiście zaszczepione i czy zrobiono to zgodnie z zaleceniami [np. wiek, liczba dawek itp.]). Celem tego typu analizy nie jest bowiem precyzyjne oszacowanie stopnia ochrony poszczepiennej u indywidualnych osób, ale ocena rzeczywistego efektu (wpływu) całego programu powszechnych szczepień na zapadalność na IChP w populacji, w tym oszacowanie efektów pośrednich, takich jak odporność zbiorowiskowa (redukcja zapadalności w grupach wiekowych nieobjętych programem szczepień) i/lub presja selekcyjna (pojawienie się zachorowań wywołanych przez serotypy „pozaszczepionkowe” lub zmutowane drobnoustroje, które zaczynają dominować i zmniejszają efekt netto programu szczepień). Z uwagi na niedoskonałą metodykę (zazwyczaj badania opisowe lub obserwacyjne typu „przed i po” z historyczną grupą kontrolną) badania tego typu są niestety bardziej podatne na różne znane i nieznane zjawiska, które mogą wypaczać wnioski (tzn. wpływają na wyniki takiej oceny, ale nie zależą od programu szczepień). Z tego powodu wyniki takich badań trzeba interpretować bardzo ostrożnie i w ścisłym związku z celem, w jakim się je robi (np. monitorowanie skuteczności programu szczepień i ew. konieczności jego modyfikacji, np. poprzez wprowadzenie szczepień przypominających, alternatywny schemat szczepień czy zmianę na skuteczniejszy program szczepień innym preparatem). Dodatkowo należy ocenić wiele takich badań i sprawdzić, czy ich wyniki są zgodne. Wnioskowanie o skuteczności szczepionek u indywidualnych pacjentów na podstawie badań, których celem była ocena efektów epidemiologicznych programów szczepień, nie jest prawidłowe i często prowadzi do wypaczonych wniosków, zwłaszcza w zakresie analizy poszczególnych serotypów z względnie małą liczbą zarejestrowanych przypadków.

Z powodu wymienionych zastrzeżeń metodologicznych na podstawie tych badań nie formułuje się żadnych zapisów w ChPL szczepionek, a dla instytucji zdrowia publicznego stanowią one jedynie dodatkowe źródło informacji intepretowanych zawsze w kontekście wyników oceny skuteczności poszczególnych preparatów u indywidualnych szczepionych osób (jeśli są one dostępne) i wobec najważniejszego kryterium skuteczności, jakim jest zachorowanie na IChP niezależnie od serotypu penumokoka.

Na podstawie wyników opublikowanych do tej pory badań epidemiologicznych większość ekspertów na świecie zgadza się, że efekt netto w postaci zmniejszenia zapadalności na IChP jest podobny dla programów realizowanych szczepionką PCV-10 lub PCV-13 i nie różni się istotnie, także pod względem wpływu na szczepy oporne na antybiotyki. Co więcej, w przypadku obu szczepionek PCV redukcja zapadalności na IChP w populacji objętej szczepieniem jest bardzo podobna do ich skuteczności rzeczywistej wobec IChP ocenionej w badaniach z grupą kontrolną.

Są jednak sygnały, że – w zależności od użytej szczepionki – programy szczepień wywierają presję selekcyjną na inne serotypy „umykające” ochronie populacyjnej. Zjawisko to może dotyczyć m.in. serotypu 19A w przypadku programów PCV-10, a innych serotypów pozaszczepionkowych w przypadku programów PCV-13 (jak np. w Anglii i Walii po 6 latach realizacji szczepień PCV-13 lub w Niemczech). Dlatego na to zagadnienie należy patrzeć całościowo, a nie ograniczać analizy wyłącznie do jednego serotypu lub serotypów uwzględnionych w szczepionce. Niemniej jednak w przypadku obu szczepionek PCV efekt netto zmniejszenia zapadalności na IChP w całej populacji jest znaczący i bardzo podobny, choć szczepy „pozaszczepionkowe” nieco go uszczuplają. W populacji dzieci objętej szczepieniem są to jednak względnie nieliczne zachorowania (tzn. bezwzględna liczba przypadków jest mała), a zapadalność waha się w kolejnych latach (Szwecja, Finlandia) lub pozostaje na niezmienionym od kilku lat poziomie, bez stałej i znaczącej tendencji wzrostowej (jak w Holandii). Badanie szwedzkie Nauclera i wsp., o którym wspomniałem powyżej, także potwierdziło te obserwacje, a zachorowania wywołane przez serotyp 19A obserwowano głównie u starszych osób (nieszczepionych).

Zarówno w Finlandii, jak i w Holandii, a także w wielu krajach Ameryki Południowej, w ramach programów szczepień od >6 lat używa się tylko PCV-10, a znaczna redukcja wskaźników zapadalności na IChP w populacji dzieci utrzymuje się przez cały ten czas. W Holandii i krajach Ameryki Południowej nie zaobserwowano istotnego zwiększenia zapadalności na IChP wywołaną przez serotyp 19A u dzieci (w przeliczeniu na 100 000 osób), a dodatkowo w Holandii po wprowadzeniu programu szczepień PCV-10 nosicielstwo pneumokoka typu 19A zmniejszyło się wśród dzieci objętych programem z 14,2 do 4,6%.

Z uwagi na liczne nieswoiste czynniki, które mogą wpływać na zapadalność na IChP wywołaną przez poszczególne serotypy i ich nosicielstwo, interpretacja takich efektów programów szczepień PCV jest bardzo złożona i trudna, dlatego wymaga dużej ostrożności, dłuższego okresu obserwacji i wielu niezależnych badań o zgodnych wynikach. Jednak to właśnie te badania są wybiórczo cytowane w dyskusji o odporności krzyżowej wobec serotypu 19A, o której wspomniano w pytaniu.

Piśmiennictwo:

1. Cohen O., Knoll M., O’Brien K. i wsp.: Pneumococcal conjugate vaccine (PCV) product assessment (April 2017). Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, 2017 (www.jhsph.edu)
2. Woźniak A., Koperny M.: Skuteczność 10- i 13-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom w zapobieganiu inwazyjnej chorobie pneumokokowej. Med. Prakt. Szczep. 1/2017: 27–37
3. Savulescu C., Krizova P., Lepoutre A. i wsp.: Effect of high-valency pneumococcal conjugate vaccines on invasive pneumococcal disease in children in SpIDnet countries: an observational multicentre study. Lancet Respir. Med., 2017; https://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30110–8
4. Naucler P., Galanis I., Morfeldt E. i wsp.: Comparison of the impact of pneumococcal conjugate vaccine 10 or pneumococcal conjugate vaccine 13 on invasive pneumococcal disease in equivalent populations. Clin. Infect. Dis., 2017; 65: 1780–1789; https://doi.org/10.1093/cid/cix685
5. Balsells E., Guillot L., Nair H., Kyaw M.H.: Serotype distribution of Streptococcus pneumoniae causing invasive disease in children in the post-PCV era: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 12: e0177113; https://doi.org/10.1371/journal.pone.0177113
6. Rinta-Kokko H., Palmu A.A., Auranen K. i wsp.: Long-term impact of 10-valent pneumococcal conjugate vaccination on invasive pneumococcal disease among children in Finland. Vaccine, 2018; 36: 1934–1940
7. Vissers M., Wijmenga-Monsuur A.J., Knol M.J.: Increased carriage of non-vaccine serotypes with low invasive disease potential four years after switching to the 10-valent pneumococcal conjugate vaccine in The Netherlands. PLoS ONE, 2018; 13: e0194823; https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194823
8. Agudelo C.I., DeAntonio R., Castaneda E.: Streptococcus pneumoniae serotype 19A in Latin America and the Caribbean 2010–2015: A systematic review and a time series analysis. Vaccine, 2018; 36: 4861–4874
9. van der Linden M., Perniciaro S., Imöhl M.: Increase of serotypes 15A and 23B in IPD in Germany in the PCV-13 vaccination era. BMC Infectious Diseases, 2015; 15: 207 (DOI 10.1186/s12879-015-0941-9)
10. Ladhani S.N., Collins S., Djennad A. i wsp.: Rapid increase in non-vaccine serotypes causing invasive pneumococcal disease in England and Wales, 2000–17: a prospective national observational cohort study. The Lancet Infectious Diseases 2018; 18 (4): 441–451
11. Southern J., Andrews N., Sandu P. i wsp.: Pneumococcal carriage in children and their household contacts six years after introduction of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in England. PLoS ONE, 2018; 13 (5): e0195799 (https://doi.org/10.1371/journal.pone.0195799)

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Konferencje i szkolenia

Warszawa – 30 marca 2019 r.: V Mazowieckie Wiosenne Spotkanie Pediatryczne, szczegółowe informacje »

Przegląd badań