Wprowadzenie
Miejscowe niepożądane odczyny poszczepienne znacznie rzadziej występują po podaniu szczepionki DTaP niż po komórkowej szczepionce przeciwko krztuścowi, jednak częstość ich występowania zwiększa się wraz podawaniem kolejnych dawek. Najczęściej stwierdza się: zaczerwienienie, obrzęk, ból i świąd w miejscu wstrzyknięcia oraz obrzęk ramienia. W profilaktyce miejscowych niepożądanych odczynów poszczepiennych niekiedy stosuje się leki przeciwgorączkowe, takie jak paracetamol lub ibuprofen, jednak jak dotąd nie oceniono ich skuteczności w prawidłowo przeprowadzonych badaniach kontrolnych.
Pytanie kliniczne
Czy profilaktyczne stosowanie paracetamolu lub ibuprofenu przed podaniem piątej dawki szczepionki DTaP zmniejsza, w porównaniu z placebo, częstość występowania i nasilenie miejscowych niepożądanych odczynów poszczepiennych u dzieci?
Metodyka
badanie z randomizacją, potrójnie ślepa próba; analiza ITT
Lokalizacja
ośrodek uniwersytecki prowadzący szczepienia w USA
Badani
Kryteria kwalifikujące: wiek 4.–6. roku życia, przyjęcie 4 dawek szczepionki DTaP.
Kryteria wykluczające: m.in. nadwrażliwość na aspirynę, ibuprofen lub inne leki przeciwzapalne, choroby wątroby lub nerek, choroba wrzodowa lub krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie, zaburzenia krzepnięcia.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).
Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji*
| wiek | 4,5 lat |
| chłopcy | 51% |
| odstęp między 4. a 5. dawką DTaP | 39 mies. |
* wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
Interwencja
Dzieci przydzielano losowo do jednej z 3 grup, w których otrzymywały po 3 dawki syropu (1. dawkę – 2 h przed szczepieniem DTaP, a 2. i 3. co 6 h) zawierającego odpowiednio:
– paracetamol w dawce 15 mg/kg mc. (maks. 450 mg/24 h);
– ibuprofen w dawce 10 mg/kg mc. (maks. 300 mg/24 h);
– placebo.
Wraz ze szczepionką DTaP nie podawano żadnych innych szczepionek ani nie stosowano miejscowo działających leków przeciwbólowych lub znieczulających.
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
– główne: (1) zaczerwienienie lub zblednięcie w miejscu wstrzyknięcia o średnicy >=5 cm wieczorem w dniu szczepienia lub w ciągu 2 dni po szczepieniu, (2) powiększenie obwodu kończyny w miejscu wstrzyknięcia o >=2 cm wieczorem w dniu szczepienia lub w ciągu 2 dni po szczepieniu, (3) przetrwały miejscowy niepożądany odczyn poszczepienny;
– dodatkowe: (1) zaczerwienienie lub zblednięcie w miejscu wstrzyknięcia o średnicy >=2 cm, (2) zaczerwienienie lub zblednięcie w miejscu wstrzyknięcia o średnicy >=10 cm, (3) ból kończyny, w którą podano szczepionkę, (4) świąd w miejscu wstrzyknięcia, (5) gorączka >=38°C.
Definicje:
– zaczerwienienie, zblednięcie i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia – wielkość każdego parametru oceniano jako: brak; o średnicy <2,5 cm; o średnicy >=2,5 cm, ale <5 cm; o średnicy >=5 cm, ale <10 cm; o średnicy >=10 cm, ale nieobejmujące
całej kończyny; obejmujące całą kończynę;
– przetrwały miejscowy niepożądany odczyn poszczepienny – utrzymywanie się objawów w 3. dniu po szczepieniu.
Wymienione parametry oceniano wieczorem w dniu szczepienia oraz przez kolejne 6 dni.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 387 dzieci: 155 otrzymało paracetamol, 155 – ibuprofen, a 77 – placebo. 15 dzieci (po 5 z każdej z grup) nie dostało piątej dawki szczepionki DTaP. 70% dzieci otrzymało 3 dawki ocenianych leków, a 98% dzieci otrzymało >=1 dawkę leku. Okres obserwacji wynosił 6 dni po szczepieniu.
Miejscowe niepożądane odczyny poszczepienne występowały często (zwłaszcza te o małym nasileniu). U 43% dzieci w dniu szczepienia wieczorem lub w ciągu kolejnych 2 dni wystąpiło zaczerwienienie lub zblednięcie w miejscu wstrzyknięcia o średnicy >=2,5 cm, u 49% dzieci ból, a u 23% świąd.
W grupie otrzymującej paracetamol, w porównaniu z grupą otrzymującą ibuprofen i grupą otrzymującą placebo, stwierdzono:
– podobną częstość występowania zaczerwienienia lub zblednięcia w miejscu wstrzyknięcia o średnicy >=5 cm wieczorem w dniu szczepienia lub w ciągu 2 dni po szczepieniu (33 vs 37 vs 35% [tab. 2. i 3.]);
– podobną częstość występowania powiększenia obwodu kończyny w miejscu wstrzyknięcia o >=2 cm wieczorem w dniu szczepienia lub w ciągu 2 dni po szczepieniu (14 vs 14 vs 10% [tab. 2. i 3.]);
– podobną częstość utrzymywania się miejscowych niepożądanych odczynów poszczepiennych w 3. dniu po szczepieniu (31 vs 41 vs 33% [tab. 2. i 3.]);
– podobną częstość występowania dodatkowych punktów końcowych.
Tabela 2. Skuteczność profilaktycznego podania paracetamolu w porównaniu z placebo w zapobieganiu występowaniu miejscowych niepożądanych odczynów poszczepiennych po podaniu dzieciom piątej dawki szczepionki DTaP
| Punkty końcowe badania | Grupa paracetamolu (%) | Grupa placebo (%) | RR* (95% CI) |
| zaczerwienienie lub zblednięcie w miejscu wstrzyknięcia o śr. >=5 cm | 33 | 35 | 0,96 (0,66–1,43) |
| powiększenie obwodu kończyny w miejscu wstrzyknięcia o >=2 cm | 14 | 10 | 1,44 (0,67–3,21) |
| przetrwały miejscowy niepożądany odczyn poszczepienny | 31 | 33 | 0,94 (0,64–1,42) |
* obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule
Tabela 3. Skuteczność profilaktycznego podania ibuprofenu w porównaniu z placebo w zapobieganiu występowaniu miejscowych niepożądanych odczynów poszczepiennych po podaniu dzieciom piątej dawki szczepionki DTaP
| Punkty końcowe badania | Grupa ibuprofenu (%) | Grupa placebo (%) | RR* (95% CI) |
| zaczerwienienie lub zblednięcie w miejscu wstrzyknięcia o śr. >=5 cm | 37 | 35 | 1,08 (0,75–1,59) |
| powiększenie obwodu kończyny w miejscu wstrzyknięcia o >=2 cm | 14 | 10 | 1,44 (0,67–3,21) |
| przetrwały miejscowy niepożądany odczyn poszczepienny | 41 | 33 | 1,24 (0,86–1,84) |
* obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule
Wniosek
Profilaktyczne zastosowanie paracetamolu lub ibuprofenu u dzieci w 4.–6. roku życia przed podaniem piątej dawki szczepionki DTaP nie zmniejszyło, w porównaniu z placebo, częstości występowania i stopnia nasilenia miejscowych niepożądanych odczynów poszczepiennych.
Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Kierownik Katedry Profilaktyki Zdrowotnej AM w Poznaniu
Przewodniczący Polskiego Towarzystwa Wakcynologii
Komentarz
Szczepionki skojarzone zawierające bezkomórkowy komponent krztuśca są stosowane od ponad 15 lat. Po raz pierwszy zostały zarejestrowane w USA w 1991 roku tylko do podawania jako czwarta i piąta dawka szczepienia przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTP) u dzieci od 15. miesiąca życia do ukończenia 7 lat. W roku 1996 zarejestrowano je również do stosowania u niemowląt. Doświadczenia minionych lat pokazały, że szczepionki bezkomórkowe są bezpieczniejsze od preparatów zawierających całokomórkowe komponenty krztuśca. Dane pochodzące z systemu rejestrowania niepożądanych odczynów poszczepiennych w USA (Vaccine Adverse Event Reporting System – VAERS) dotyczących szczepionek DTP wykazały, że wraz z coraz częstszym stosowaniem szczepionek zawierających bezkomórkowe komponenty krztuśca stopniowo zmniejsza się liczba rejestrowanych działań niepożądanych, zarówno poważnych (wymagających hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji, stwarzających zagrożenie życia lub powodujących trwałe następstwa), jak i łagodnych.[1] Podobne obserwacje opublikowali Autorzy kanadyjscy, którzy w ramach programu aktywnego monitorowania szczepień (Immunization Monitoring Program Active – IMPACT) w latach 1995–2001 zarejestrowali zmniejszenie liczby dzieci hospitalizowanych z powodu drgawek gorączkowych związanych z podaniem szczepionki przeciwko krztuścowi (o 79%) oraz incydentów hipotensyjno-hiporeaktywnych (o 60–67%).[1]Po podaniu szczepionki skojarzonej zawierającej bezkomórkowy komponent krztuśca często natomiast występują miejscowe niepożądane odczyny poszczepienne, najczęściej obrzęk, zaczerwienie i ból w miejscu wstrzyknięcia, przy czym częstość ich występowania zwiększa się wraz z podawaniem kolejnych dawek szczepionek DTaP.[3,4] Przyczyna tego zjawiska nie została dokładnie poznana. Przypuszcza się, iż pewne znaczenie może mieć zawartość toksoidu błoniczego w szczepionce – im więcej toksoidu, tym bardziej nasilone reakcje miejscowe, a przede wszystkim większy obrzęk.[3] Zależność ta, opisywana już wcześniej, była przyczyną zmniejszenia zawartości toksoidu błoniczego w szczepionkach przeznaczonych dla dzieci starszych i dorosłych (zmniejszona zawartość toksoidu błoniczego w szczepionce oznaczana jest w nazwie małą literą zamiast dużej, np. dT, zamiast DT).
Rozważany jest również wpływ zawartych w szczepionce związków glinu,[3] które są dodawane w celu zwiększenia syntezy swoistych immunoglobulin klasy G (IgG). Okazało się jednak, że związki te zwiększają także produkcję immunoglobulin klasy E (IgE), które z kolei mogą odpowiadać za nasilenie reakcji miejscowych.[5,6] Pewne znaczenie w nasileniu reakcji miejscowych może mieć także sposób podania szczepionki. Już przed wieloma laty opisywano silniejsze miejscowe odczyny po podskórnym podaniu szczepionek adsorbowanych.[7] Należy pamiętać, że producenci szczepionek skojarzonych zawierających adiuwant zalecają ich głębokie podawanie domięśniowe, co można osiągnąć, stosując odpowiednio długą igłę. Miejscowe niepożądane odczyny po podaniu uzupełniających, a zwłaszcza przypominających dawek bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi mają charakter przemijający i nie powodują trwałych następstw. Dlatego zapobieganie ich wystąpieniu ma na celu wyłącznie poprawienie komfortu szczepionego dziecka i zwiększenie akceptacji szczepień przez rodziców. Jak wykazano w prezentowanej pracy, profilaktyczne zastosowanie paracetamolu lub ibuprofenu u dzieci w 4.–6. roku życia przed podaniem piątej dawki szczepionki DTaP nie zmniejszyło, w porównaniu z placebo, częstości występowania i stopnia nasilenia miejscowych niepożądanych odczynów poszczepiennych. Z praktycznego punktu widzenia wydaje się istotne, aby przed podaniem dawki uzupełniającej lub przypominającej szczepionki DTaP poinformować rodziców i dzieci o możliwości wystąpienia miejscowych niepożądanych odczynów poszczepiennych (nawet o dużej intensywności) i uspokoić ich, że reakcje te ustępują w ciągu kilku dni bez żadnych następstw. Doświadczenie uczy bowiem, że pacjenci i ich rodzice spokojniej i z większym zrozumieniem przyjmują reakcje niepożądane, jeśli są przygotowani na ich wystąpienie.
prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Kierownik Katedry Profilaktyki Zdrowotnej AM w Poznaniu
Przewodniczący Polskiego Towarzystwa Wakcynologii
Piśmiennictwo do komentarza
