Skuteczność 9-walentnej szczepionki przeciwko HPV u kobiet w wieku 16-26 lat

Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr hab. n. med. Andrzej Nowakowski, prof. nadzw.

Skróty: AIS – rak gruczołowy in situ, analiza intention to treat (ITT)* – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, analiza per protocol* – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, CI* – przedział ufności, CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, CIN2 – CIN drugiego stopnia, CIN3 – CIN trzeciego stopnia, HPV – wirus brodawczaka ludzkiego, HPV-4 – szczepionka 4-walentna przeciwko HPV, HPV-9 – szczepionka 9-walentna przeciwko HPV, i.m. – domięśniowo, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, RCT – badanie z randomizacją, RRR* – względne zmniejszenie ryzyka (skuteczność kliniczna szczepienia), VIN – śródnabłonkowa neoplazja sromu, VIN2 – VIN drugiego stopnia, VIN3 – VIN trzeciego stopnia, VAIN – śródnabłonkowa neoplazja pochwy, VAIN2 – VAIN drugiego stopnia, VAIN3 – VAIN trzeciego stopnia

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).

Metodyka: wieloośrodkowe (105) RCT, podwójnie ślepa próba; analiza per protocol oraz zmodyfikowana analiza ITT; mediana czasu obserwacji wyniosła 4 lata (zakres: 0–6 lat); końcowa analiza wyników
Populacja: 14 215 zdrowych kobiety w wieku 16–26 lat (śr. 21,9 lat), bez nieprawidłowych wyników badania cytologicznego lub biopsji szyjki macicy w wywiadzie
Interwencja: 3 dawki szczepionki HPV-9 i.m. w schemacie 0, 2, 6 miesięcy

Kontrola: 3 dawki szczepionki HPV-4 i.m. w schemacie 0, 2, 6 miesięcy
Wyniki: Do badania zakwalifikowano 14 215 kobiet: 7106 przydzielono do grupy eksperymentalnej (grupa HPV-9), a 7109 do grupy kontrolnej (grupa HPV-4). Kompletny 3-dawkowy schemat szczepienia otrzymało 96,6% kobiet z grupy HPV-9 oraz 96,4% z grupy HPV-4.
Zmodyfikowana analiza ITT (p. tab. 1.)

W grupie kobiet zaszczepionych ≥1 dawką HPV-9, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:

• podobne ryzyko CIN2/3, VAIN2/3, VIN2/3, AIS, raka szyjki macicy, pochwy i sromu związanych z HPV typu 6, 11, 16 lub 18 bez względu na stan zakażenia w momencie szczepienia
• podobne ryzyko CIN2/3, VAIN2/3, VIN 2/3, AIS, raka szyjki macicy, pochwy i sromu związanych z HPV typu 31, 33, 45, 52 lub 58 bez względu na stan zakażenia w momencie szczepienia
• podobne ryzyko CIN2/3, AIS, raka szyjki macicy związanych z HPV typu 6, 11, 16 lub 18 bez względu na stan zakażenia w momencie szczepienia
• podobne ryzyko CIN2/3, AIS, raka szyjki macicy związanych z HPV typu 31, 33, 45, 52 lub 58 bez względu na stan zakażenia w momencie szczepienia
• mniejsze ryzyko CIN2/3, VAIN2/3, VIN2/3, AIS, raka szyjki macicy, pochwy i sromu związanych z HPV typu 31, 33, 45, 52 lub 58 u kobiet bez wykładników uprzedniego zakażenia HPV w momencie szczepienia
• mniejsze ryzyko CIN2/3, AIS, raka szyjki związanych z HPV typu 31, 33, 45, 52 lub 58 u kobiet bez wykładników uprzedniego zakażenia HPV w momencie szczepienia.

W analizie per protocol (p. tab. 2.) uwzględniono tylko te kobiety, które otrzymały wszystkie 3 dawki szczepienia w ciągu jednego roku, i które były seroujemne i DNA-ujemne w momencie szczepienia wobec typów HPV uwzględnionych w składzie szczepionek.

W grupie kobiet zaszczepionych 3 dawkami HPV-9, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:

• podobne ryzyko CIN2/3, VAIN2/3, VIN2/3, AIS, raka szyjki macicy, pochwy i sromu związanych z HPV typu 6, 11, 16 i 18
• podobne ryzyko CIN2/3, AIS i raka szyjki macicy związanych z HPV typu 6, 11, 16 i 18
• podobne ryzyko CIN2 związane z HPV typu 6, 11, 16 i 18
• podobne ryzyko CIN3, AIS i raka szyjki macicy związanych z HPV typu 6, 11, 16 i 18
• podobne ryzyko zmian patologicznych sromu i pochwy dużego stopnia związanych z HPV typu 6, 11, 16 i 18
• podobne ryzyko VAIN2/3 i raka pochwy związanych z HPV typu 6, 11, 16 i 18
• mniejsze ryzyko CIN2/3, VAIN2/3, VIN 2/3, AIS, raka szyjki macicy, pochwy i sromu związanych z HPV typu 31, 33, 45, 52 i 58
• mniejsze ryzyko CIN2/3, AIS i raka szyjki macicy związanych z HPV typu 31, 33, 45, 52 i 58
• mniejsze ryzyko CIN2 związane z HPV typu 31, 33, 45, 52 i 58
• mniejsze ryzyko CIN3, AIS i raka szyjki macicy związanych z HPV typu 31, 33, 45, 52 i 58
• podobne ryzyko VIN2/3, VAIN2/3, raka sromu i pochwy związanych z HPV typu 31, 33, 45, 52 i 58
• podobne ryzyko VIN2/3 i raka sromu związanych z HPV typu 31, 33, 45, 52 i 58
• podobne ryzyko VAIN2/3 i raka pochwy związanych z HPV typu 31, 33, 45, 52 i 58.

Komentarz

dr hab. n. med. Andrzej Nowakowski, prof. nadzw.
Instytut Nauk o Zdrowiu, Wydział Przyrodniczy, Uniwersytet Przyrodniczo-Humanistyczny w Siedlcach, II Oddział Ginekologii Onkologicznej, Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. św. Jana z Dukli w Lublinie

Szczepionki przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV) dostępne od ponad 10 lat ugruntowały swoją pozycję w profilaktyce pierwotnej i stały się refundowanym elementem programów szczepień ochronnych w około 40 krajach na świecie, w tym w około 20 w Europie. Komentowane badanie dotyczy 9-walentnej szczepionki (HPV-9) przeciwko dwóm typom HPV małego ryzyka (6 i 11) oraz siedmiu typom dużego ryzyka (16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58) onkogennego. HPV-9 jest zarejestrowana i dostępna od prawie 3 lat w większości krajów na świecie. Wyniki tego badania po krótszej obserwacji były już przedmiotem publikacji w prestiżowym czasopiśmie „The New England Journal of Medicine”,¹ którą omówiono także na łamach kwartalnika „Medycyna Praktyczna – Szczepienia” (p. Med. Prakt. Szczepienia 3/2015, s. 84–87). Wykazano wówczas dużą skuteczność HPV-9 w profilaktyce zakażeń i stanów przedrakowych szyjki macicy, pochwy i sromu związanych z HPV typu 31, 33, 45, 52 i 58 oraz immunogenność wobec HPV typu 6, 11, 16 i 18. Szczepienia przeciwko HPV są obecnie zalecane przez wiele towarzystw i organizacji naukowych, w tym Advisory Committee on Immunization Practices (p. Med. Prakt. Szczepienia 4/2015, s. 32–40).²

Opublikowane dotąd wyniki badań dotyczących HPV-9 obejmowały czas obserwacji nieprzekraczający 4 lat. Wykazanie utrzymującej się skuteczności klinicznej i immunogenności jest kluczowe dla efektywności populacyjnych programów szczepień przeciwko HPV obejmujących nastolatków przed inicjacją seksualną, którzy ulegną ekspozycji na zakażenia HPV w ciągu kilku lub kilkunastu lat po zaszczepieniu.

Artykuł Huh i wsp. potwierdza dużą skuteczność HPV-9 w profilaktyce zmian śródnabłonkowych dużego stopnia dolnego odcinka narządu płciowego u kobiet, która utrzymuje się 6 lat po szczepieniu. Wskazuje na podobną immunogenność i profil utrzymywania się mian przeciwciał wobec HPV typu 6, 11, 16 i 18 w porównaniu ze szczepionką 4-walentną (HPV-4). Wykazano również dużą skuteczność HPV-9 w zapobieganiu zmianom związanym z dodatkowymi pięcioma onkogennymi genotypami HPV niezawartymi w szczepionce 2-walentnej (HPV-2) i HPV-4 (31, 33, 45, 52 i 58) oraz znaczne zmniejszenie liczby nieprawidłowych wyników cytologicznych i procedur diagnostyczno-leczniczych niezbędnych u pacjentek ze zmianami wywołanymi tymi genotypami. Skuteczność wobec punktów końcowych (nieprawidłowe wyniki badania cytologicznego, zakażenia przetrwałe, zmiany śródnabłonkowe dużego stopnia i konieczne zabiegi diagnostyczno-terapeutyczne) związanych z typem 6, 11, 16 oraz 18 była podobna do skuteczności HPV-4. Potwierdza to prawidłowy dobór dawek antygenów i adiuwantu (zmienionych w HPV-9 w porównaniu z HPV-4) i brak wpływu dodatkowych antygenów na skuteczność/immunogenność HPV-9. Prawdopodobnie zmieniony skład HPV-9 wiąże się z większą reaktogennością i częstością występowania miejscowych odczynów poszczepiennych po podaniu HPV-9 niż po HPV-4.

Ze względów etycznych w grupie kontrolnej zastosowano HPV-4, a nie placebo. Skuteczność dwóch pozostałych zarejestrowanych szczepionek przeciwko HPV (2- i 4-walentnej) jest tak duża, że zastosowanie placebo wiązałoby się z ewidentnym narażeniem na inwazyjną diagnostykę i leczenie u kobiet w grupie kontrolnej. Autorzy podkreślają zbieżność wyników dla różnych punktów końcowych w zakresie skuteczności HPV-9, co potwierdza ich wiarygodność. Duża grupa uczestniczek badana, dobór sprawdzonego i stosowanego w badaniach nad szczepionką HPV-4 protokołu badawczego, zaawansowana analiza statystyczna oraz publikacja pracy w prestiżowym czasopiśmie (i z pewnością bardzo dokładne recenzje) sprawiają, że wyniki badania są wiarygodne. Potwierdzają one bardzo ważny i przytaczany już przeze mnie na łamach „Medycyny Praktycznej – Szczepienia” fakt, że skuteczność szczepień przeciwko HPV jest największa (bliska 100%) przed kontaktem z wirusem. Prawie wszystkie przypadki zachorowań na zmiany śródnabłonkowe dużego stopnia odnotowane w zmodyfikowanej analizie intention to treat dotyczyły osób zakażonych HPV przed szczepieniem, dlatego programy szczepień przeciwko HPV powinno się realizować u osób przed inicjacją seksualną, optymalnie 12–14-letnich. Miejmy nadzieję, że również w Polsce, gdzie rocznie koszty profilaktyki wtórnej i leczenia samych tylko zmian szyjki macicy związanych z HPV przekraczają 100 mln złotych,³ szczepienia przeciwko HPV zostaną włączone do programu powszechnych i bezpłatnych szczepień ochronnych.

Wyniki prezentowanej pracy wskazują, że HPV-9 zapewnia szeroką ochronę i zapobiega zachorowaniom na raka szyjki macicy w 90–95% przypadków. Przy wyborze preparatu należy uwzględnić m.in. wyniki analizy farmakoekonomicznej. Należy sądzić, że dzięki konkurencji cena oferowanych szczepionek znacznie się obniży, co przełoży się na ich szerszy dostęp i być może przyspieszy ich włączenie do programu powszechnych szczepień. Za kilkadziesiąt lat znaczne zmniejszenie liczby zachorowań na zmiany szyjki macicy po wprowadzeniu populacyjnych szczepień przeciwko HPV będzie wymagać doboru odpowiednich algorytmów badań przesiewowych.