Opracowała Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr n. med. Jacek Mrukowicz - komentarz p. Jakie wnioski płyną z badań klinicznych szczepionek przeciwko COVID-19?
Skróty: analiza ITT – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, analiza per protocol – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, ChAdOx1 nCoV-19 – szczepionka wektorowa (adenowirus szympansów niezdolny do replikacji) przeciwko COVID-19 zespołu AstraZeneca/Uniwersytet Oksfordzki, CI – przedział ufności, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, i.m. – domięśniowo, IR – współczynnik zapadalności, LD (low dose) – dawka o mniejszej wielkości, MenACWY – szczepionka przeciwko meningokokom grupy A, C, W, Y, NAAT (nucleic acid amplification test) – test amplifikacji kwasów nukleinowych, RCT – badanie z randomizacją, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2, SD (standard dose) – dawka o standardowej wielkości
Metodyka: zbiorcza analiza pośrednia (pooled interim analysis) wyników 4 RCT (tab. 1.), pojedynczo lub podwójnie ślepa próba, analiza per protocol, okres obserwacji wynosił śr. 247 736 osobodni w analizie skuteczności i 74 341 osobomiesięcy w analizie bezpieczeństwa (mediana 3,4 mies.), uwzględniono dane zebrane do 4 listopada 2020 r., planowane zakończenie badań – p. tab. 2.
Tabela 2. Charakterystyka badań klinicznych dotyczących szczepionki ChAdOx1 nCoV-19 uwzględnionych w zbiorczej analizie cząstkowej | ||||
---|---|---|---|---|
COV001 NCT04324606 | COV002 NCT04400838 | COV003 NCT04536051 | COV005 NCT04444674 | |
kraj (liczba ośrodków) | Wielka Brytania (5) | Wielka Brytania (23) | Brazylia (6) | RPA (8) |
metodyka | RCT, pojedynczo ślepa próba | RCT, pojedynczo ślepa próba | RCT, pojedynczo ślepa próba | RCT, podwójnie ślepa próba |
populacja | 1077 osób w wieku 18–55 lat | 10 673 osób głównie w wieku 18–55 lat | 10 002 osób głównie w wieku 18–55 lat | 2096 osób głównie w wieku 18–55 lat |
grupa eksperymentalna | 2 dawki ChAdOx1 nCoV-19 w odstępie ≥28 dni | 2 dawki ChAdOx1 nCoV-19 (LD+SD lub SD+SD) w odstępie ≥28 dni | 2 dawki ChAdOx1 nCoV-19 w odstępie ≥28 dni | 2 dawki ChAdOx1 nCoV-19 w odstępie ≥28 dni |
odstępy między dawkami | – | LD+SD 53,6% osób otrzymało 2. dawkę po ≥12 tyg., mediana: 84 dni 45,6% osób otrzymało 2. dawkę w ciągu 9–11 tyg. po 1. SD+SD 34,2% otrzymało 2. dawkę po ≥12 tyg., mediana: 69 dni 25% osób otrzymało 2. dawkę w ciągu 9–11 tyg. po 1. | 60,5% osób otrzymało 2. dawkę w ciągu 6 tyg. po 1., mediana:
36 dni 20,8% otrzymało 2. dawkę w ciągu 6–8 tyg. po 1. | – |
grupa kontrolna | MenACWY | MenACWY | MenACWY (1. dawka) i placebo (0,9% NaCl; 2. dawka) | placebo (0,9% NaCl) |
uwzględniono w głównej analizie skuteczności | nie | tak | tak | nie |
uwzględniono w analizie bezpieczeństwa | tak | tak | tak | tak |
data rozpoczęcia badania | 23 kwietnia 2020 r. | 28 maja 2020 r. | 2 czerwca 2020 r. | 24 czerwca 2020 r. |
data planowanego zakończenia badania | grudzień 2021 r. | sierpień 2021 r. | wrzesień 2021 r. | grudzień 2021 r. |
Populacja: osoby w wieku ≥18 lat (śr. 89,7% w wieku 18–55 lat; śr. 61,3% kobiety) wyjściowo bez zakażenia SARS-CoV-2; choroby współistniejące: choroby układu sercowo-naczyniowego (śr. 10,2%), choroby układu oddechowego (śr. 11,7%), cukrzyca (śr. 6,6%), BMI – mediana: 25 kg/m2; głównie pracownicy opieki zdrowotnej lub opieki społecznej (śr. 80,2%)
Interwencja: 2 dawki szczepionki ChAdOx1 nCoV-19
podawane i.m. w odstępie ≥28 dni (p. tab. 1.) – 5807
osób (grupa eksperymentalna), w tym:
– 2 standardowe dawki po 5 × 1010 cząstek wirusowych/
ml każda – 4440 osób (grupa SD+SD),
lub
– pierwsza mała dawka (2,2 × 1010 cząstek wirusowych/
ml), druga standardowa dawka
(5 × 1010 cząstek wirusowych/ml) – 1367 osób
(grupa LD+SD)
Kontrola: szczepionka MenACWY (Nimenrix) i/lub placebo – 5829 osób (grupa kontrolna)
Wyniki:
W okresie od 23 kwietnia do 4 listopada 2020 r.
do badań zakwalifikowano łącznie 23 848 osób
(p. tab. 1.).
Skuteczność kliniczna
W głównej analizie skuteczności klinicznej
uwzględniono 11 636 osób wyjściowo bez zakażenia
SARS-CoV-2, które otrzymały 2 dawki szczepionki
ChAdOx1 nCoV-19 (5807 osób) lub preparat
kontrolny (5829 osób) i uczestniczyły w badaniu
>14 dni po podaniu drugiej dawki (analiza per
protocol). Głównym punktem końcowym był objawowy
COVID-19
potwierdzony laboratoryjnie
(≥1 z następujących objawów: gorączka ≥37,8°C,
kaszel, spłycenie oddechu, utrata węchu lub
smaku + dodatni wynik badania techniką NAAT w kierunku zakażenia SARS-CoV-2).
Uwzględniano
pierwszy epizod COVID-19,
który wystąpił
>14 dni po podaniu drugiej dawki. W dodatkowej
analizie skuteczności uwzględniono zachorowania
na COVID-19,
które wystąpiły >21 dni po podaniu
pierwszej dawki o standardowej wielkości i objęto
nią 12 604 osoby, w tym 6307 osób, które otrzymały 1 dawkę szczepionki ChAdOx1 nCoV-19 i 6297
osób, które otrzymały preparat kontrolny.
W okresie od 23 kwietnia do 4 listopada 2020 r. w populacji objętej główną analizą wystąpiło 131 zachorowań na objawowy COVID-19, w tym 30 (0,5%; IR: 44,1/1000 osobolat) w grupie eksperymentalnej i 101 (1,7%; IR: 149,2/1000 osobolat) w grupie kontrolnej. W analizie wrażliwości, analizie ITT (nie podano dokładnych wyników) oraz w analizie w podgrupach uzyskano podobne wyniki. Skuteczność kliniczna szczepionki – p. tab. 3. Po 21. dniu od podania pierwszej dawki 10 pacjentów wymagało hospitalizacji z powodu COVID-19 – wszyscy otrzymali placebo. Dwa z tych przypadków zakwalifikowano jako COVID-19 o ciężkim przebiegu, w tym 1 chory zmarł.
Tabela 3. Skuteczność kliniczna szczepionki ChAdOx1 nCoV-19, w porównaniu z MenACWY lub placebo, w zapobieganiu zachorowaniom na COVID-19 u osób w wieku 18–55 lat | |||||
---|---|---|---|---|---|
Grupa szczepiona | Grupa kontrolna | Skuteczność (95% CI) | (%)a | IRb | (%)a | IRb |
analiza per protocolc | |||||
ogółem | |||||
LD+SD i SD+SD | 30 (0,5) | 44,1 | 101 (1,7) | 149,2 | 70,4% (54,8–80,6)d |
SD+SD | 27 (0,6) | 56,4 | 71 (1,6) | 148,8 | 62,1% (41–75,7) |
Wielka Brytania | |||||
ogółem | 18 (0,5) | 38,6 | 68 (1,8) | 145,7 | 73,5% (55,5–84,2) |
LD+SD | 3 (0,2) | 14,9 | 30 (2,2) | 150,2 | 90% (67,4–97) |
SD+SD | 15 (0,6) | 56,4 | 38 (1,6) | 142,4 | 60,3% (28–78,2) |
Brazylia | |||||
SD+SD | 12 (0,6) | 56,2 | 33 (1,6) | 157,0 | 64,2% (30,7–81,5) |
zakażenie bezobjawowe | |||||
ogółem | 29 (0,9) | 69,8 | 40 (1,2) | 96,0 | 27,3% (od -17,2 do 54,9) |
LD+SD | 7 (0,6) | 41,4 | 17 (1,5) | 100,6 | 58,9% (1,0–82,9) |
SD+SD | 22 (1) | 89,4 | 23 (1) | 92,9 | 3,8% (od -72,4 do 46,3) |
analiza dodatkowae | |||||
ogółem | 51 (0,8) | 39,7 | 141 (2,2) | 110,5 | 64,1% (50,5–73,9) |
Wielka Brytania | 28 (0,9) | 35,4 | 62 (2,0) | 78,5 | 55% (29,7–71,1) |
Brazylia | 23 (0,7) | 46,7 | 79 (2,4) | 162,4 | 71,2% (54,2–81,9) |
zakażenie bezobjawowe | 34 (1,2) | 46,8 | 37 (1,3) | 51,0 | 7,8% (od -46,7 do 42,1) |
a liczba (odsetek) osób, u których wystąpił główny punkt końcowy (objawowy COVID-19
potwierdzony laboratoryjnie [definicja – p. tekst]) b liczba przypadków/1000 osobolat c uwzględniono osoby wyjściowo bez zakażenia SARS-CoV-2, które uczestniczyły w badaniu >14 dni po poddaniu drugiej dawki szczepionki; uwzględniano pierwszy epizod COVID-19, który wystąpił >14 dni po podaniu drugiej dawki d 95,8% CI e uwzględniono osoby wyjściowo bez zakażenia SARS-CoV-2, które uczestniczyły w badaniu >22 dni po podaniu pierwszej dawki szczepionki; w analizie uwzględniano pierwszy epizod COVID-19, który wystąpił >21 dni po podaniu pierwszej dawki o standardowej wielkości CI – przedział ufności, IR – współczynnik zapadalności, LD – mała dawka, SD – standardowa dawka |
W analizie bezpieczeństwa uwzględniono 23 745 osób, które otrzymały ≥1 dawkę szczepionki ChAdOx1 nCoV-19 (12 021 osób) lub preparatu kontrolnego (11 724 osób). Zdarzenia niepożądane szczególnego zainteresowania (0,8% vs 1,1%) i ciężkie zdarzenia niepożądane (0,7% vs 0,8%) występowały z podobną częstością w grupie eksperymentalnej i grupie kontrolnej. Ogółem zarejestrowano 175 ciężkich zdarzeń niepożądanych, w tym 84 w grupie eksperymentalnej i 91 w grupie kontrolnej. Oceniono, że 3 z nich mogły mieć związek z podaniem szczepionki eksperymentalnej lub kontrolnej:
– przypadek niedokrwistości hemolitycznej w grupie kontrolnej, który wystąpił 10 dni po podaniu MenACWY
– przypadek poprzecznego zapalenia rdzenia w grupie eksperymentalnej, który wystąpił 14 dni po podaniu drugiej dawki szczepionki ChAdOx1 nCoV-19 (niezależny zespół neurologów wskazał, że najbardziej prawdopodobnym rozpoznaniem jest idiopatyczna krótkosegmentowa demielinizacja rdzenia kręgowego)
– przypadek gorączki >40°C, która wystąpiła 2 dni po podaniu szczepionki eksperymentalnej lub kontrolnej; pacjent nie wymagał hospitalizacji i w krótkim czasie całkowicie powrócił do zdrowia (dane pacjenta pozostają zaślepione i kontynuuje on uczestnictwo w badaniu).
Dodatkowe 2 przypadki poprzecznego zapalenia rdzenia (jeden 10 dni po podaniu pierwszej dawki szczepionki ChAdOx1 nCoV-19 u pacjentki, u której stwierdzono istniejące już przed kwalifikacją do badania stwardnienie rozsiane, a drugi 68 dni po podaniu MenACWY) niezależny zespół neurologów ocenił jako prawdopodobnie niezwiązane ze szczepieniem. Wszystkie osoby, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane, całkowicie wyzdrowiały, są w stanie stabilnym lub okresie poprawy.