Zmniejszenie zapadalności na pneumokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych po wprowadzeniu skoniugowanej 7-walentnej szczepionki przeciwko pneumokokom

Wprowadzenie

W ciągu kilku ostatnich lat zmieniła się etiologia bakteryjnych zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR), co w znacznym stopniu wynika z wprowadzenia różnych działań profilaktycznych. Po rozpoczęciu w 1990 roku w USA powszechnych szczepień przeciwko Haemophilus influenzae typu b przez kolejnych 10 lat najczęstszą przyczyną bakteryjnego ZOMR był Streptococcus pneumoniae. Największym ryzykiem zachorowania na pneumokokowe ZOMR są obciążone dzieci do 2. roku życia (70% przypadków), a 8–12% chorych umiera. Sytuacja epidemiczna zmienia się stopniowo od chwili wprowadzenia w 2000 roku powszechnych szczepień dzieci w wieku 2.–23. miesiąca życia 7-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko S. pneumoniae (PCV-7). W efekcie prowadzonych masowych szczepień zaobserwowano rzadsze występowanie inwazyjnych zakażeń pneumokokowych w całej populacji (p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 1/2006, s. 33–34 oraz 35–37 – przyp. red.). Brakuje natomiast badań oceniających skuteczność PCV-7 w krajach europejskich, w których obowiązujące programy szczepień ochronnych są nieco inne niż w USA.

Pytanie kliniczne

Czy powszechne szczepienie niemowląt i małych dzieci 7-walentną, skoniugowaną szczepionką przeciwko S. pneumoniae wpłynęło na liczbę zachorowań na pneumokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci w porównaniu z okresem przed wprowadzeniem tej szczepionki do kalendarza?

Metodyka

badanie przekrojowe z historyczną grupą kontrolną (badanie następstw)

Lokalizacja

18 szpitali w północnej Francji

Badani

Kryteria kwalifikujące: dzieci <18. roku życia.

Opis metody

Badanie prowadzono w latach 2000–2005. Objęto nim dzieci <18. roku życia. W analizie uwzględniono dwa okresy:
– przed wprowadzeniem szczepionki PCV-7 do kalendarza szczepień (2001 r.);
– po wprowadzeniu szczepionki PCV-7 do kalendarza szczepień (2005 r.).
Z badania wykluczono m.in. chorych z objawami plamicy piorunującej, chorych, u których podejrzewano pneumokokowe ZOMR, ale ze względu na wcześniejszą antybiotykoterapię lub zanieczyszczenie bakteryjne próbki badanie mikrobiologiczne nie potwierdziło etiologii S. pneumoniae, oraz przypadki, w których podczas nakłucia lędźwiowego wystąpiło krwawienie (>10 000/mm³ krwinek czerwonych w płynie mózgowo-rdzeniowym PMR).

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: pneumokokowe ZOMR;
– dodatkowe: pneumokokowe ZOMR w poszczególnych grupach wiekowych (<2. rż.; 2.–5. rż.; >5. rż.).
Definicja:
– pneumokokowe ZOMR – ZOMR (>=7 leukocytów/mm³ w PMR) o nagłym początku i etiologii S. pneumoniae potwierdzonej w badaniu PMR (posiew, reakcja łańcuchowa polimerazy [polymerase chain reaction – PCR] lub odczyn aglutynacji lateksu) lub krwi (posiew lub badanie PCR).

Wyniki

W ciągu 6 lat trwania badania w ocenianej populacji (ok. 1 mln dzieci <18. rż.) stwierdzono 77 zachorowań na pneumokokowe ZOMR (tab.).

Tabela. Charakterystyka dzieci, u których rozpoznano pneumokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych^a

^a grupa 77 dzieci; wybrane cechy, przybliżone wartości średnie
OIT – oddział intensywnej terapii
________________________________________

Zachorowalność na pneumokokowe ZOMR w kolejnych latach w przeliczeniu na 100 000 dzieci <18. roku życia wynosiła odpowiednio: 1,45; 1,65; 1,46; 1,08; 1,09; 0,80.
W okresie po wprowadzeniu szczepionki PCV-7 do kalendarza szczepień (2005 r.), w porównaniu z okresem przed jej powszechnym stosowaniem (2001 r.), stwierdzono:
– zmniejszenie zachorowalności na pneumokokowe ZOMR o 53% (95% CI: 31–74) w całej grupie dzieci <18. roku życia (odpowiednio: 0,80 vs 1,65/100 000 dzieci/rok);
– zmniejszenie zachorowalności na pneumokokowe ZOMR o 82% (95% CI: 52–95) w grupie dzieci <2. roku życia (odpowiednio: 1,8 vs 8,9/100 000 dzieci/rok);
– podobną zachorowalność na pneumokokowe ZOMR w grupie dzieci 2.–5. roku życia oraz >5. roku życia (odpowiednio: ok. 1,3 vs 1,2/100 000 dzieci/rok oraz ok. 0,3 vs 0,2/100 000 dzieci/rok)*.
W dodatkowej analizie wykazano, że tylko 13 zachorowań na pneumokokowe ZOMR zarejestrowanych po wprowadzeniu do kalendarza szczepień szczepionki PCV-7 (w latach 2003–2005) zostało wywołanych przez pneumokoki należące do typów serologicznych zawartych w szczepionce, w tym 11 przypadków dotyczyło dzieci niezaszczepionych, a 2 dzieci, które otrzymały odpowiednio 2 i 3 dawki.
(* dane odczytane z wykresu opublikowanego w artykule)

Wniosek

Powszechne szczepienie niemowląt i dzieci do 2. roku życia 7-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko S. pneumoniae zmniejszyło liczbę zachorowań na pneumokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci do 2. roku życia w porównaniu z okresem przed wprowadzeniem tych szczepień.

Opracowali: lek Piotr Matuszewski, dr med. Bożena Dubiel
Konsultował dr med. Paweł Grzesiowski
Zakład Profilaktyki Zakażeń i Zakażeń Szpitalnych
Narodowy Instytut Leków w Warszawie

Komentarz

Decyzje dotyczące wdrażania powszechnych programów szczepień ochronnych są podejmowane na podstawie wyników badań kliniczno-epidemiologicznych oceniających częstość występowania inwazyjnych zakażeń bakteryjnych, ich etiologię oraz skuteczność różnych metod profilaktyki. Za ponad 90% przypadków zachorowań na pozaszpitalne inwazyjne choroby bakteryjne u dzieci odpowiadają trzy najczęściej występujące drobnoustroje otoczkowe, do których należą: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae oraz Haemophilus influenzae typu b. Wprawdzie obecnie dostępne są szczepionki skoniugowane umożliwiające skuteczne zapobieganie chorobom wywołanym przez te bakterie u dzieci >2. miesiąca życia, jednak poza szczepionką przeciwko H. influenzae typu b, która w krajach rozwiniętych stała się już standardem o ugruntowanym znaczeniu klinicznym, wskazania i skuteczność pozostałych szczepionek nie zostały jeszcze w pełni potwierdzone w różnych populacjach i grupach wiekowych. Szczepionka skoniugowana przeciwko pneumokokom (PCV-7) obejmuje 7 z ponad 90 typów serologicznych występujących w naturze. Wprowadzenie w USA w 1999 roku tej szczepionki spowodowało w ciągu 5 lat znamienne zmniejszenie zapadalności na inwazyjne choroby pneumokokowe wywołane przez typy zawarte w szczepionce.[1,2] Jednak w ślad za tym niewątpliwym sukcesem współczesnej wakcynologii pojawiły się doniesienia o względnym zwiększeniu liczby zakażeń wywołanych przez typy pneumokoka inne niż zawarte w szczepionce (w USA głównie serotyp 19A).[3,4] Znaczenie epidemiologiczne i kliniczne tego zjawiska nie zostało jeszcze w pełni ocenione, niemniej jednak w końcowej fazie badań przedrejestracyjnych są już szczepionki o poszerzonym składzie (10- i 13-walentne), wzbogacone o nowe, istotne klinicznie typy serologiczne.

W Europie szczepionkę PCV-7 wprowadzono około 3 lat później niż w USA, głównie z powodu późniejszej rejestracji przez Europejską Agencję Rejestracji Leków (2001 r.) oraz ze względu na konieczność oceny zgodności typów serologicznych występujących w Europie ze składem szczepionki. Jak wiadomo, skład szczepionki PCV-7 został maksymalnie dopasowany do typów pneumokoków występujących lokalnie w USA (zgodność ok. 90%), natomiast w Europie, w zależności od kraju, skład szczepionki jest zgodny z typami pneumokoków odpowiedzialnych za choroby inwazyjne w 60–80%.[5] Na podstawie dość ograniczonych danych epidemiologicznych ocenia się, że w Polsce skład szczepionki PCV-7 jest zgodny ze szczepami kolonizującymi drogi oddechowe u dzieci w około 80–85%, natomiast w stosunku do szczepów wywołujących zakażenia inwazyjne zgodność ta wynosi około 70–75%[6] (dane niepublikowane Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego [KOROUN]).

Drugą poważną różnicą między USA a Europą w zakresie inwazyjnych zakażeń pneumokokowych jest ogólna częstość ich występowania. Aktywne monitorowanie zakażeń inwazyjnych u dzieci w USA wykazuje znacznie większe wskaźniki zapadalności w stosunku do średnich wskaźników obserwowanych w Europie. Zapadalność na inwazyjne choroby pneumokokowe jest bardzo zróżnicowana w poszczególnych regionach. Najmniejszy wskaźnik zachorowalności u dzieci <2 lat obserwuje się w Szwecji, a największy w Hiszpanii (1,7 vs 96/100 000), podczas gdy w USA w latach 1998–1999 (przed wprowadzeniem szczepionki) wynosił on 190/100 000 dzieci <2 lat.[1,5] Duże różnice dotyczą także zapadalności na pneumokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR) – w Europie wynosi ona 3,1–16/100 000 dzieci, a w USA 7,7/10 000 (dotyczy okresu przed wprowadzeniem powszechnych szczepień przeciwko pneumokokom u dzieci).[5,7,8] W badaniu przeprowadzonym w pięciu polskich województwach w latach 2003–2004 wykazano, że liczba zachorowań na ZOMR u dzieci <2 lat wynosiła 4,1/100 000 badanych.[9] Przyczyną takich różnic może być fakt, że w USA znacznie częściej niż w Europie pobiera się krew w celu posiewu oraz to, że na inwazyjne choroby pneumokokowe często chorują dzieci afroamerykańskie.[1] W ocenie skuteczności szczepionki PCV-7 w Europie należy zatem koniecznie uwzględniać powyższe uwarunkowania, a zwłaszcza zgodność jej składu z typami pneumokoków krążącymi w określonym regionie i w wybranych grupach wiekowych. W ciągu ostatnich 2 lat opublikowano wstępne wyniki obserwacji skuteczności klinicznej szczepionki PCV-7 w zapobieganiu inwazyjnej chorobie pneumokokowej w różnych krajach europejskich. Komentowana publikacja jest pierwszą pracą, w której oceniono skuteczność kliniczną szczepionki w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom pneumokokowym ośrodkowego układu nerwowego. Retrospektywną obserwacją objęto dzieci do 18. roku życia hospitalizowane z powodu ZOMR w 18 szpitalach północnej Francji w ciągu 6 lat (lata 2000–2005).

W badaniu wykorzystano historyczne dane dotyczące pacjentów hospitalizowanych przed wprowadzeniem szczepień oraz przez 3 lata od momentu stopniowego wprowadzania szczepień w tym regionie (od 2002 r.). Autorzy zaobserwowali stopniowe zmniejszanie się liczby zachorowań na pneumokokowe ZOMR wraz ze zwiększaniem się liczby sprzedanych dawek szczepionki PCV-7 w danym regionie. Wykazano zmniejszenie zachorowalności w całej populacji dzieci <18 lat od czasu wprowadzenia szczepionki PCV-7 do programu szczepień ochronnych z 1,65 do 0,8/100 000 dzieci/rok (zmniejszenie o 53% [95% CI: 31–74]). Największą redukcję zachorowalności odnotowano w grupie dzieci <2. roku życia (odpowiednio: 8,9 vs 1,8/100 000 dzieci/rok; zmniejszenie o 82% [95% CI: 52–95]). Wyniki obserwacji w północnej Francji są zbieżne z wynikami badań prowadzonych w innych krajach europejskich, w których wprowadzane są szczepienia przeciwko pneumokokom. W Portugalii zaobserwowano zmniejszenie liczby inwazyjnych chorób wśród dzieci <1. roku życia o 55%, a w Hiszpanii o 65%.[10,11] Podobne obserwacje dotyczące zapadalności na ZOMR w USA opublikowano w bieżącym roku – liczba hospitalizacji z powodu ZOMR wśród dzieci <2 lat zmniejszyła się o 66% (z 7,7/100 000 w latach 1994–1999 do 2,6/100 000 w 2004 r.). Zmniejszenie liczby hospitalizacji odnotowano również w pozostałych grupach wiekowych – w grupie 2–4-latków o 51%, a wśród dorosłych o 33%.[8] Powyższe publikacje potwierdzają wysoką skuteczność kliniczną skoniugowanej 7-walentnej szczepionki przeciwko pneumokokom w zapobieganiu inwazyjnej chorobie pneumokokowej, w tym w zapobieganiu obarczonym dużą śmiertelnością i powikłaniami ZOMR. Należy zaznaczyć, że konieczna jest też poprawa skuteczności w zakresie diagnostyki i monitorowania inwazyjnych zakażeń pneumokokowych przez upowszechnienie i większe wykorzystanie badań mikrobiologicznych, w tym molekularnych (np. PCR).

dr med. Paweł Grzesiowski
Zakład Profilaktyki Zakażeń i Zakażeń Szpitalnych
Narodowy Instytut Leków w Warszawie

Piśmiennictwo do komentarza

1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Invasive pneumococcal disease in children 5 years after conjugate vaccine introduction – eight states, 1998–2005. MMWR, 2008; 57 (6): 144–148
2. Poehling K., Talbot T., Griffin M. i wsp.: Invasive pneumococcal disease among infants before and after introduction of pneumococcal conjugate vaccine. JAMA, 2006; 295: 1668–1674
3. Pelton S., Huot H., Finkelstein J. i wsp.: Emergence of 19A as virulent and multidrug resistant Pneumococcus in Massachusetts following universal immunization of infants with pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr. Infect. Dis. J., 2007; 26 (6): 468–472
4. Steenhoff A., Shah S., Ratner A. i wsp.: Emergence of vaccine-related pneumococcal serotypes as a cause of bacteremia. Clin. Infect. Dis., 2006; 42 (7): 907–914
5. McIntosh E., Fritzell B., Fletcher M.: Burden of paediatric invasive pneumococcal disease in Europe, 2005. Epidemiol. Infect., 2007; 135 (4): 644–656
6. Sulikowska A., Grzesiowski P., Sadowy E. i wsp.: Characteristics of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis isolated from the nasopharynx of asymptomatic children and molecular analysis of S. pneumoniae and H. influenzae replacement in the nasopharynx. J. Clin. Microbiol., 2004; 42: 3942–3949
7. Calbo E., Díaz A., Canadell E. i wsp.: Invasive pneumococcal disease among children in a health district of Barcelona: early impact of pneumococcal conjugate vaccine. Clin. Microbiol. Infect., 2006; 12 (9): 867–872
8. Tsai C., Griffin M., Pekka Nuorti J., Grijalva C.: Changing epidemiology of pneumococcal meningitis after the introduction of pneumococcal conjugate vaccine in the United States. Clin. Infect. Dis., 2008; 46 (11): 1664–1672
9. Grzesiowski P. i wsp.: Invasive pneumococcal disease in children up to 5 years in Poland. Eur. J. Clin. Microb. Infect. Dis. (w druku)
10. Dias R., Caniça M.: Invasive pneumococcal disease in Portugal prior to and after the introduction of pneumococcal heptavalent conjugate vaccine. FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2007; 51 (1): 35–42
11. Aristegui J., Bernaola E., Pocheville I. i wsp.: Reduction in pediatric invasive pneumococcal disease in the Basque Country and Navarre, Spain, after introduction of the heptavalent pneumococcal conjugate vaccine. Eur. J. Clin. Microb. Inf. Dis., 2007; 26 (5): 303–310