Jakie wnioski płyną z badania klinicznego szczepionki Comirnaty przeprowadzonego u dzieci w wieku 5-11 lat?

Niniejszy artykuł jest komentarzem do badania: Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo szczepionki BNT162b2 (Comirnaty) u dzieci w wieku 5–11 lat - przyp. red.

Co już wiadomo na ten temat?

Od blisko roku trwają powszechne szczepienia dorosłych przeciwko COVID-19 z zastosowaniem szczepionek mRNA. Skuteczność szczepień wykazano w badaniach klinicznych i potwierdzono w badaniach obserwacyjnych przeprowadzonych w ramach rutynowej praktyki.^1-3 Dwie dawki szczepionki BNT162b2 (Comirnaty) po 30 µg indukują produkcję przeciwciał neutralizujących SARS-CoV-2 w stężeniu podobnym do obserwowanego po zakażeniu „dzikim” wirusem lub większym.¹ Na podstawie analizy danych zebranych w 2 wieloośrodkowych badaniach przeprowadzonych w Argentynie, Brazylii, RPA, Niemczech, Turcji i USA wykazano, że u osób w wieku ≥12 lat szczepionka BNT162b2 (Comirnaty), w porównaniu z placebo, w okresie do 6 miesięcy po podaniu drugiej dawki znacznie zmniejszyła ryzyko zachorowania na objawową postać COVID-19 potwierdzoną laboratoryjnie oraz COVID-19 o ciężkim przebiegu (p. Skuteczność i bezpieczeństwo szczepionki BNT162b2 (Comirnaty) przeciwko COVID-19 u nastolatków i dorosłych – analiza po 6 miesiącach – przyp. red.).⁴ W okresie 6 miesięcy nie zaobserwowano żadnych niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa szczepionki. W czasopiśmie „Morbidity and Mortality Weekly Report” opublikowano wyniki badania obserwacyjnego (kliniczno-kontrolnego) porównującego skuteczność poszczególnych szczepionek. Rzeczywista skuteczność szczepionki BNT162b2 (Comirnaty) w ochronie przed hospitalizacją była duża i 120 dni po szczepieniu utrzymywała się na poziomie 77% (p. Skuteczność 3 różnych szczepionek w zapobieganiu hospitalizacji z powodu COVID-19 oraz To nie jest ranking szczepionek - przyp. red.).³ Podobne wnioski można wyciągnąć z badania kanadyjskiego.²

Czego jeszcze nie wiadomo?

Stwierdzono, że w efekcie powszechnych szczepień dorosłych zapadalność na COVID-19 wśród zaszczepionych się zmniejszyła, natomiast od marca 2021 roku najwięcej nowych przypadków zakażeń SARS-CoV-2 występuje u dzieci.^5,6 W maju 2021 roku opublikowano wyniki badania klinicznego szczepionki BNT162b2 prowadzonego wśród nastolatków (p. Co wiadomo o skuteczności klinicznej i bezpieczeństwie szczepionki BNT162b2 (Comirnaty) przeciwko COVID-19 u nastolatków? - przyp. red.).⁷ Szczepienie, w porównaniu z placebo, znacznie zmniejszyło ryzyko zachorowania na objawową COVID-19 potwierdzoną laboratoryjnie u nastolatków w wieku 12–15 lat i charakteryzowało się korzystnym profilem bezpieczeństwa. Kolejną grupą oczekującą na dopuszczenie do szczepień są dzieci w wieku 5–11 lat. Dotychczas nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa szczepionki BNT162b2 (Comirnaty) w tej grupie wiekowej ani nie ustalono, jaka dawka preparatu jest optymalna do stosowania w powszechnej praktyce u dzieci w tym wieku.

Co nowego wnosi badanie?

Komentowane badanie jest pierwszym badaniem klinicznym, w którym zastosowano szczepionkę mRNA u dzieci w wieku <12 lat. Zaobserwowana skuteczność wobec objawowej COVID-19 była nieco mniejsza niż u nastolatków w wieku 12–16 lat (90,7% [95% CI: 67,7–98,3] vs 100% [95% CI: 75,3–100]), jednak przedziały ufności nakładają się w dużym zakresie (zaobserwowana różnica może być więc dziełem przypadku).⁷ Warto ponadto zwrócić uwagę, że oba badania prowadzono w różnym czasie. Komentowane badanie trwało od 7 czerwca do 19 lipca 2021 roku, podczas gdy nastolatki obserwowano od 15 października 2020 roku do 12 stycznia 2021 roku. Sytuacja epidemiologiczna, zakres wprowadzanych ograniczeń, krążące warianty, a tym samym ekspozycja i ryzyko zachorowania były inne we wspomnianych okresach.

Szczepionka charakteryzowała się korzystnym profilem bezpieczeństwa. Nie odnotowano żadnego ciężkiego lub zagrażającego życiu zdarzenia niepożądanego mogącego mieć związek ze szczepieniem, w tym zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia, które występowało w starszych grupach wiekowych. Warto zwrócić uwagę, że u 4 dzieci po ≥7 dniach od szczepienia wystąpiła łagodna i samoograniczająca się osutka, którą uznano za prawdopodobnie związaną ze stosowaną interwencją.

W pierwszej fazie komentowanego badania na podstawie oceny immunogenności i profilu bezpieczeństwa ustalono, że optymalną dawką dla dzieci w wieku 5–11 lat będzie 1/3 dawki dotychczas stosowanej u nastolatków (czyli 10 µg; śr. geometryczna miana przeciwciał neutralizujących miesiąc po drugiej dawce była podobna do uzyskanej w grupie wiekowej 16–25 lat szczepionej dawką 30 µg mRNA: 1197,6 [95% CI: 1106,1–1296,6] vs 1146,5 [1045,5–1257,2]).

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, a ukończyło je 98,7% zakwalifikowanych dzieci. Prowadzono je w aż 81 ośrodkach: w USA, Hiszpanii, Finlandii oraz w Polsce. Największą grupę zakwalifikowano w USA (70,7%).

Wadą tego badania jest względnie mała grupa pacjentów – 2285 dzieci (1517 dzieci zaszczepiono). W fazie przedrejestracyjnej pierwszym badaniem klinicznym III fazy szczepionki BNT162b2 (Comirnaty) objęto populację 43 448 osób (21 720 z nich otrzymało szczepionkę), jednak już grupa nastolatków była mniej liczna (2260, w tym 1131 zaszczepionych).^1,7 Względnie mała liczba badanych jest zapewne związana z presją czasu, a nie z trudnościami w rekrutacji. W Polsce badanie cieszyło się ogromnym zainteresowaniem wśród rodziców, a listy rezerwowych ochotników były wielokrotnie dłuższe niż lista zrekrutowanych. W celu maksymalnego przyspieszenia rejestracji preparatu w nowej grupie wiekowej i wprowadzenia szczepionki do użytku zdecydowano się na minimalną liczbę uczestników konieczną do oceny jej immunogenności i tolerancji. Niestety, w populacji 1500 dzieci nie uda się zaobserwować rzadkich zdarzeń niepożądanych (tj. pojawiających się z częstością mniejszą niż 1/1000). Również czas obserwacji nie jest długi (nieco >2 mies.), jednak wystarczający na zaobserwowanie zdarzeń spełniających definicję NOP (okres 1 mies. od szczepienia). Obserwacja w badaniu będzie trwała 2 lata, zatem możemy oczekiwać kolejnych wyników.

Komentowane badanie dostarcza kolejnych wartościowych informacji na temat skuteczności i bezpieczeństwa szczepionki BNT162b2 (Comirnaty) i należy je traktować jako kontynuację 2 opublikowanych już analiz w starszych grupach wiekowych.^1,7

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Szczepienie przeciwko COVID-19 dzieci budzi sporo emocji. W porównaniu ze starszymi grupami wiekowymi, dzieci zwykle chorują łagodniej.^6-9 Oprócz korzyści indywidualnych dla samego dziecka (które są mniejsze niż u dorosłych), szczepimy je także w celu ochrony osób z ich najbliższego otoczenia, a to może powodować niechęć rodziców. Warto przypomnieć, że to nie jest jedyny przypadek, kiedy szczepimy dzieci, a większe korzyści uzyskuje inna grupa. Podobnie jest ze szczepieniem przeciwko różyczce, której przebieg u dzieci jest łagodny. Dzięki powszechnemu programowi szczepień udało się istotnie ograniczyć występowanie zespołu różyczki wrodzonej. Szczepimy dzieci przeciwko różyczce po to, aby chronić kobiety w ciąży (a pośrednio ich dzieci in utero przed zakażeniem. Szczepieni chłopcy uzyskują niewielkie korzyści, ale szczepimy ich, aby poprzez zmniejszenie krążenia wirusa w populacji chronić innych.

Szczepienie dzieci jest bardzo istotne z uwagi na ich rolę w transmisji wirusa SARS-CoV-2. Ich zakaźność jest niezależna od prezentowanych objawów.¹⁰ Badanie niemieckie potwierdza, że dorośli o wiele łatwiej ulegają zakażeniu po kontakcie domowym z osobą zakażoną SARS-CoV-2.¹¹ W badaniu kanadyjskim wykazano natomiast, że młodszy wiek dzieci wiąże się z większym ryzykiem przekazania zakażenia na współdomowników.¹² Nietrudno to zrozumieć, wiedząc, w jaki sposób zachowują się małe dzieci. Opiekunowie narażeni są na wielokrotny, bliski kontakt z takim dzieckiem. Szczepienie w grupie 5–11 lat pozwoli zmniejszyć transmisję zakażenia, szczególnie w warunkach domowych. Zaszczepienie całych rodzin znacznie zmniejszy ryzyko wystąpienia zakażenia u osób z grup ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19.

Pandemia w znaczący sposób wpłynęła na edukację. Lockdown lub powtarzane kwarantanny wielokrotnie zaburzały codzienne funkcjonowanie szkół i przedszkoli. Sytuacja ta rozciągnęła się już na 3 kolejne lata szkolne.¹³ Kompletne zaszczepienie dzieci, nauczycieli i pozostałych pracowników placówek edukacyjnych zwiększa szansę na powrót do normalności.

Również dla dzieci przebywających w instytucjach opiekuńczych, wymagających hospitalizacji w trybie planowym, turnusu rehabilitacyjnego albo sanatoryjnego, szczepienie jest bardzo istotne, gdyż zapewnia swobodny dostęp do świadczeń niezaburzony kwarantannami lub izolacją.

Obecnie wiemy już, że zakażenie SARS-CoV-2 występuje u dzieci w każdym wieku. Przedział wiekowy (5–11 lat) dzieci zaszczepionych w komentowanym badaniu pokrywa się z tym, w którym występuje najwięcej przypadków wieloukładowego zespołu zapalnego u dzieci (MIS-C). W większości badań dotyczących MIS-C średnia wieku badanych wynosiła 9 lat.^15-17 Dokładny patomechanizm rozwoju MIS-C nie został dotychczas poznany. Najnowsze doniesienia tłumaczą go reakcją na „superantygenowe” właściwości białka S (kolca) SARS-CoV-2.^18-20 Nie jest jednak jasne, dlaczego objawy pojawiają się z kilkutygodniowym opóźnieniem po zakażeniu. Nie wiadomo, czy szczepienie będzie chronić dzieci przed rozwojem MIS-C i w jakim stopniu. Przebycie tego zespołu było jednym z kryteriów wykluczenia z badania, więc uzyskane wyniki nie odnoszą się do tej grupy. W okresie obserwacji nie stwierdzono żadnego przypadku MIS-C po szczepieniu. Podobnie było w badaniu Comirnaty u nastolatków.⁷

Badana populacja nie była liczna, ale za to bardzo różnorodna (81 ośrodków z kilku krajów, reprezentacja różnych grup etnicznych). Jest to szczególnie istotne z uwagi na różnice w częstości występowania i przebiegu MIS-C w różnych populacjach.²¹ Do czynników ryzyka należy płeć męska, otyłość, pochodzenie latynoskie lub afroamerykańskie.21 W USA dotychczas odnotowano około 5000 przypadków MIS-C, w Polsce około 10-krotnie mniej.¹⁷ Dzieci w naszym kraju rzadziej były hospitalizowane na oddziałach intensywnej terapii.¹⁷

W Polsce odsetek zaszczepionych nastolatków nie jest duży. Dopuszczenie do szczepień kolejnych grup wiekowych daje szansę na poprawę tej sytuacji. Pamiętajmy, że najważniejsza jest pierwsza dawka szczepienia. Im więcej osób ją przyjmie, tym większa będzie szansa na zakończenie pandemii. Warto, aby zaszczepieni rodzice chcący zaszczepić dzieci mogli skorzystać z przywilejów w pełni zaszczepionej rodziny.

Widzimy, że w kolejnych falach coraz więcej dzieci wymaga hospitalizacji.⁵ Wciąż ten odsetek jest jednak mniejszy niż w populacji dorosłych. Trudno przewidzieć, jak będzie przebiegało zakażenie SARS-CoV-2 u dzieci w kolejnych falach. Obecnie szczepienia to najskuteczniejsza metoda walki z pandemią. Z radością zatem przyjmuję informację, że kolejna grupa wiekowa będzie mogła z nich skorzystać.