To nie jest ranking szczepionek

Data utworzenia:  22.09.2021
Aktualizacja: 18.10.2021
dr n. med. Jacek Mrukowicz
Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie
Redaktor naczelny „Medycyny Praktycznej Szczepienia”

Skróty: CI – przedział ufności, COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2

Wyniki badania obserwacyjnego zespołu amerykańskich naukowców pod przewodnictwem prof. Wesleya H. Selfa, współpracujących w ramach sieci Influenza and Other Viruses in the Acutely Ill (IVY Network), opublikowane we wrześniu br. w czasopiśmie „Morbidity and Mortality Weekly Report” (p. Skuteczność 3 różnych szczepionek w zapobieganiu hospitalizacji z powodu COVID-19 – przyp. red.),1 w mediach i na forach internetowych okrzyknięto mianem „rankingu” szczepionek przeciwko COVID-19. To bardzo starannie zaplanowane i przeprowadzone badanie, jednak… zdecydowanie przestrzegam przed taką kategoryczną interpretacją tych danych.

Badanie kliniczno-kontrolne – najtrudniejszy model badawczy

Model badania kliniczno-kontrolnego jest bodaj najbardziej podatny na wiele różnych błędów systematycznych (ang. bias), które powodują, że uzyskane wyniki mogą się systematycznie różnić od prawdziwych wartości.2-4 Niewielkie (rzędu kilku do kilkunastu procent) różnice w skuteczności względnej porównywanych szczepionek mogą wynikać z wpływu znanych, ale przede wszystkich nieznanych czynników zakłócających, a nie z rzeczywistych różnic między nimi. Badanie kliniczno-kontrolne można względnie szybko zaplanować i przeprowadzić (co jest jego atutem), niemniej jednak nie jest to optymalny model badawczy do oceny skuteczności interwencji profilaktycznych lub leczenia (jest natomiast metodą z wyboru do oceny czynników ryzyka rzadkich zdarzeń niepożądanych lub rzadkich chorób). Sami autorzy słusznie bardzo ostrożnie odnieśli się we wnioskach do zaobserwowanych różnic między preparatami, podkreślając, że najpewniejszy z ich obserwacji jest wysoki poziom ochrony przed hospitalizacją z powodu COVID-19 po pełnym szczepieniu każdym z 3 analizowanych preparatów (Comirnaty [Pfizer/BioNTech], Spikevax [Moderna] lub wektorowym Ad26.CoV-2.S [Janssen/Johnson&Johnson]), który utrzymuje się przez >5 miesięcy. Zanim przyjmiemy zaobserwowane różnice skuteczności za rzeczywiste (prawdziwe), konieczne jest potwierdzenie tych obserwacji w kolejnych badaniach z grupą kontrolną, optymalnie obejmujących inne populacje i przeprowadzonych także innymi metodami (np. badania kohortowe z prospektywnym zbieraniem danych i dłuższym niż kilka tygodni okresem obserwacji,5 a także długofalowe obserwacje osób biorących udział w przedrejestracyjnych badaniach z randomizacją III fazy klinicznej [p. Skuteczność i bezpieczeństwo szczepionki BNT162b2 (Comirnaty) przeciwko COVID-19 u nastolatków i dorosłych – analiza po 6 miesiącach oraz Skuteczność i bezpieczeństwo szczepionki mRNA-1273 (Spikevax) przeciwko COVID-19 u dorosłych – analiza po 5 miesiącach – przyp. red.]).

Skuteczny w porównaniu z czym (?), czyli enigma grupy kontrolnej

W badaniu kliniczno-kontrolnym głównym wyzwaniem jest właściwe dobranie grupy kontrolnej, tak by była ona maksymalnie podobna pod względem istotnych czynników rokowniczych do grupy „przypadków”, m.in. pod względem narażenia na kontakt z SARS-CoV-2 (i zakażenia) oraz ciężkości przebiegu choroby.2,3 Dobór grupy przypadków i kontrolnej musi być także niezależny (bezpośrednio lub pośrednio) od analizowanych czynników ryzyka lub rokowniczych (w tym wypadku szczepienia, tak aby odsetek osób zaszczepionych w grupie kontrolnej odzwierciedlał przeciętny odsetek zaszczepienia w populacji ogólnej). Wprawdzie autorzy badania postarali się, aby wiele rodzajów błędów systematycznych ograniczyć na etapie starannego zaplanowania badania (np. zawężenie populacji tylko do chorych hospitalizowanych z objawami sugerującymi COVID-19, poddanych testowaniu w kierunku SARS-CoV-2 [metoda test-negative]; prospektywne zbieranie danych) i analizy wyników (poprawka na znane czynniki zakłócające), jednak nie daje to gwarancji ich eliminacji.6-10 Z tego powodu niewielkie różnice skuteczności względnej pomiędzy szczepionkami nie są podstawą do przyjęcia wyższości jednego produktu i układania „rankingu”. Tym bardziej, że na końcowe wyniki komentowanego badania mogły mieć wpływ również inne czynniki zakłócające nieuwzględnione w analizie, takie jak:

  1. dostęp do opieki zdrowotnej i wszystkich analizowanych szczepionek w grupie „przypadków” oraz kontrolnej – w systemie organizacji opieki zdrowotnej w Stanach Zjednoczonych może to być istotny czynnik różnicujący grupy i podgrupy pacjentów tego badania;
  2. poprawność wykonania szczepienia – na przykład pozyskiwanie maksymalnej liczby „nadprogramowych” dawek z fiolek Comirnaty na początku programu szczepień (była to pierwsza zarejestrowana szczepionka w okresie dużego popytu na szczepienia i niedoboru szczepionek) mogło skutkować suboptymalną immunizacją osób szczepionych „nadprogramowymi” dawkami (prowadząc np. do mniejszej skuteczności lub krótszego okresu ochrony);
  3. przestrzeganie obostrzeń przeciwepidemicznych przez osoby poddające się szczepieniu różnymi preparatami i podejmowanie „ryzykownych zachowań” – na przykład na szczepienie jednodawkowym preparatem wektorowym Ad26. CoV2.S częściej decydowały się osoby chcące szybko uzyskać odporność przed wyjazdem zagranicznym lub uczestnictwem w większych spotkaniach, więc teoretycznie bardziej narażone na zachorowanie na COVID-19;
  4. kolejność rejestracji i dostępność poszczególnych szczepionek oraz priorytet szczepień w różnych fazach realizacji programu masowych szczepień – na przykład wśród osób szczepionych Comirnaty było więcej pensjonariuszy domów opieki społecznej (prawie 10% [68 osób]) niż w podgrupie szczepionych preparatem Spikevax (ok. 6% [29 osób]), co mogło wpłynąć na oszacowanie skuteczności w okresie >120 dni od szczepienia (p. także niżej „Podsumowanie”);
  5. bezwzględna liczba chorych na COVID-19 w poszczególnych podgrupach i wielkość populacji szczepionej poszczególnymi preparatami – liczba przypadków i cała populacja szczepionych preparatem Comirnaty (128 chorych z 738 zaszczepionych) była niemal 2-krotnie większa od podgrupy zaszczepionej preparatem Spikevax (54/476). W przypadku preparatu wektorowego Ad26.CoV2.S liczby te były małe (37/113), więc ryzyko błędu oszacowania jest największe, a precyzja najmniejsza (szeroki zakres 95% CI).

Ostrożnie należy także intepretować wynik porównania skuteczności preparatu Comirnaty w okresie 14–120 i >120 dni po podaniu drugiej dawki, który sugeruje zmniejszenie poziomu ochrony po 4 miesiącach. W obu analizowanych okresach liczba bezwzględna i odsetek zaszczepionych tym preparatem wśród hospitalizowanych chorych na COVID-19 (tzn. w grupie „przypadków”) był bowiem niemal jednakowy (odpowiednio: 65/1528 [4,3%] i 63/1526 [4,1%]), podczas gdy rzeczywiste zmniejszenie skuteczności wiązałoby się z istotnym zwiększeniem tego odsetka wraz z upływem czasu. Mniejsza wartość skuteczności tego preparatu w okresie >120 dni i mała precyzja tego oszacowania (77% [95% CI: 67–84]) wynikały głównie z małego odsetka zaszczepionych w grupie kontrolnej (115/1014 [11,3%]), w porównaniu z grupą pacjentów „kontrolnych” z krótszym okresem od zakończenia pełnego szczepienia (495/1394 [35,5%]). Różnice odsetka zaszczepionych w grupie kontrolnej w obu okresach mogą odzwierciedlać ograniczoną dostępność szczepień na wcześniejszym etapie realizacji programu powszechnych szczepień (pacjenci >120 dni po podaniu drugiej dawki) i jego stopniowe „rozpędzanie” się wraz z upływem czasu (pacjenci 14–120 dni po podaniu drugiej dawki). Długofalowa (>6 mies.) obserwacja ochotników biorących udział w badaniu z randomizacją III fazy klinicznej dała większą wartość oszacowania skuteczności w profilaktyce hospitalizacji (p. Skuteczność i bezpieczeństwo szczepionki BNT162b2 (Comirnaty) przeciwko COVID-19 u nastolatków i dorosłych – analiza po 6 miesiącach – przyp. red.). W opublikowanym na początku października w „The Lancet” amerykańskim populacyjnym badaniu kohortowym oszacowano natomiast, że skuteczność 2 dawek Comirnaty utrzymywała się na wysokim poziomie (93% [95% CI: 84–96]) przez ≥6 miesięcy bez względu na wiek zaszczepionych osób, także wobec wariantu Delta SARS-CoV-2 (p. Szczepionka Comirnaty przez ≥6 miesięcy zapewniała skuteczną ochronę przed zachorowaniem na COVID-19 wymagającą hospitalizacji, w tym wywołaną wariantem Delta – przyp. red.).11

Czynniki ryzyka zachorowania pomimo pełnego szczepienia

Dla uzyskania pełnego obrazu skuteczności dostępnych szczepionek przeciwko COVID-19 ważne jest również określenie czynników ryzyka zachorowania lub hospitalizacji z powodu COVID-19 pomimo szczepienia. We wrześniu i październiku ukazało się już kilka takich badań, a wkrótce możemy się spodziewać kolejnych.12-14 Analizy skuteczności poszczególnych szczepionek w badaniach obserwacyjnych powinny uwzględniać poprawkę na ich zrównoważenie w porównywanych grupach, ponieważ istotnie większy odsetek osób obarczonych takimi czynnikami ryzyka w jednej z grup zaniży oszacowanie skuteczności szczepionki zastosowanej w tej grupie. Eksperci są zgodni, że najważniejszym czynnikiem ryzyka jest ciężki niedobór odporności (immunosupresja związana m.in. z aktualną lub niedawną chemioterapią przeciwnowotworową, niedawnym [w ciągu 2 lat] przeszczepieniem komórek hematopoetycznych lub przeszczepieniem narządu miąższowego bez względu na czas od przeszczepu [takich pacjentów wykluczono z badania Selfa i wsp.]), a także wiek >65. roku życia, jeśli od ostatniej dawki szczepienia podstawowego upłynęło ≥6 miesięcy (p. także Tymczasowe zalecenia dotyczące podawania dawki przypominającej szczepionki Comirnaty (Pfizer/BioNTech) po ukończeniu schematu podstawowego z użyciem tego preparatu – przyp. red.).15,16 Inne czynniki ryzyka to: pobyt w domu pomocy społecznej, zaawansowana niewydolność nerek, marskość wątroby, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, demencja i choroba Parkinsona.13

Podsumowanie, czyli co zapamiętać z tego „rankingu”

Po uwzględnieniu 95% CI i metodyki badania, różnice między skutecznością obu szczepionek mRNA – Comirnaty i Spikevax – są bardzo nieduże i trudno na ich podstawie orzekać o wyższości którejkolwiek z nich. Natomiast mała populacja osób szczepionych preparatem wektorowym Ad26.CoV2.S objętych badaniem Selfa i wsp. oraz możliwe czynniki zakłócające nieuwzględnione w analizie przez autorów (które mogły zaniżyć oszacowanie skuteczności) nakazują zachować dużą ostrożność w interpretacji skuteczności tej szczepionki.

Piśmiennictwo:

1. Self W.H., Tenforde M.W., Rhoadsi J.P. i wsp.: Comparative effectiveness of Moderna, Pfizer-BioNTech, and Janssen (Johnson & Johnson) vaccines in preventing COVID-19 hospitalizations among adults without immunocompromising conditions – United States, March–August 2021. MMWR, 2021; 70 (38): 1337–1343; http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7038e1 (dostęp: 04.10.2021)
2. Grimes D.A., Schulz K.F.: Compared to what? Finding controls for case-control studies. Lancet, 2005; 365: 1429–1433
3. Schulz K.F., Grimes D.A.: Case-control studies: research in reverse. Lancet, 2002; 359: 431–434
4. Grimes D.A., Schulz K.F.: Bias and causal associations in observational research. Lancet, 2002; 359: 248–252
5. Grimes D.A., Schulz K.F.: Cohort studies: marching towards outcomes. Lancet, 2002; 359: 341–345
6. Jackson M.L., Nelson J.C.: The test-negative design for estimating influenza vaccine effectiveness. Vaccine, 2013; 31: 2165–2168
7. Chua H., Feng S., Lewnard J.A. i wsp.: The use of test-negative controls to monitor vaccine effectiveness: a systematic review of methodology. Epidemiology, 2020; 31: 43–64
8. Schnitzer M.E., Harel D., Ho V. i wsp.: Identifiability and estimation under the test-negative design with population controls with the goal of identifying risk and preventive factors for SARS-CoV-2 infection. Epidemiology, 2021; 32: 690–697
9. Vandenbroucke J.P., Pearce N.: Test-negative designs: differences and commonalities with other case-control studies with “other patient” controls. Epidemiology, 2019; 30: 838–844
10. Dean N.E., Hogan J.W., Schnitzer M.E.: Covid-19 vaccine effectiveness and the test-negative design. N. Engl. J. Med., DOI: 10.1056/NEJMe2113151
11. Tartof Y.S., Slezak J.M., Fischeri H. i wsp.: Effectiveness of mRNA BNT162b2 COVID-19 vaccine up to 6 months in a large integrated health system in the USA: a retrospective cohort study. Lancet, 2021. doi.org/10.1016/S0140-6736 (dostęp: 05.10.2021)
12. Bar-On Y.M., Goldberg Y., Mandel M. i wsp.: Protection of BNT162b2 vaccine booster against COVID-19 in Israel. N. Engl. J. Med., 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2114255 (dostęp: 05.10.2021)
13. Hippisley-Cox J., Coupland C.A.C., Mehta N. i wsp.: Risk prediction of covid-19 related death and hospital admission in adults after covid-19 vaccination: national prospective cohort study. BMJ, 2021; 374: n2244; http://dx.doi.org/10.1136/bmj.n2244 (dostęp: 05.10.2021)
14. Krause P.R., Fleming T.R., Peto R. i wsp.: Considerations in boosting COVID-19 vaccine immune responses. Lancet, 2021; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02046–8 (dostęp: 24.09.2021)
15. Centers for Disease Control and Prevention: Interim clinical considerations for use of COVID-19 vaccines currently authorized in the United States. www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by-product/clinical-considerations.html (dostęp: 05.10.2021)
16. Levin E.G., Lustig Y., Cohen C. i wsp.: Waning immune humoral response to BNT162b2 Covid-19 vaccine over 6 months. N. Engl. J. Med., 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2114583 (dostęp: 05.10.2021)
Zobacz także
Wybrane treści dla pacjenta
  • Przeziębienie, grypa czy COVID-19?
  • Koronawirus (COVID-19) a grypa sezonowa - różnice i podobieństwa
  • Test combo – grypa, COVID-19, RSV

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań