Czy szczepienie przeciwko rotawirusom wpływa na ryzyko celiakii u dzieci?

Opracowała Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr n. med. Jacek Mrukowicz

Skróty: B-HRV – szczepionka przeciwko rotawirusom zawierająca resegregowane szczepy cielęco-ludzkie rotawirusa (Rotateq), CI* – przedział ufności, RCT* – badanie z randomizacją, RR* – ryzyko względne

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).
** Obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule.

Metodyka: badanie kohortowe – długofalowa obserwacja dzieci uczestniczących w RCT; okres obserwacji: 11–14 lat
Populacja: 5764 dzieci, które w okresie niemowlęctwa (w wieku 6–12 tyg.) uczestniczyły w badaniu z randomizacją Rotavirus (vaccine) Efficacy and Safety Trial (REST) oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo B-HRV
Interwencja: B-HRV doustnie, 3 dawki w odstępach 4–10 tygodni (3184 dzieci)
Kontrola: placebo (2580 dzieci)
Wyniki: 11–14 lat po szczepieniu do opiekunów dzieci wysłano kwestionariusz z pytaniem m.in. o rozpoznanie cukrzycy typu 1 lub celiakii. Poprawnie wypełnione kwestionariusze otrzymano od 5764 dzieci (30,1% uczestników badania REST). Informacje o rozpoznaniu dodatkowo zweryfikowano w dokumentacji medycznej szpitala, w którym postawiono diagnozę.

W ciągu 11–14 lat obserwacji, w grupie dzieci szczepionych B-HRV, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:

• podobne ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1 – 1,04 vs 0,97%; RR**: 1,07 (95% CI: 0,64–1,78)
• mniejsze ryzyko celiakii (rozpoznanie na podstawie wyników badania histologicznego wycinka błony śluzowej dwunastnicy) – 0,6 vs 1,11%; RR**: 0,53 (95% CI: 0,30–0,94).

Komentarz

dr n. med. Jacek Mrukowicz
Polski Instytut Evidence-Based Medicine w Krakowie

Wizja odkrycia metody profilaktyki pierwotnej cukrzycy typu 1 (DM1) lub celiakii jest bardzo pociągająca, bo obie choroby wymagają leczenia przez całe życie, generują ogromne obciążenie ekonomiczne i wpływają istotnie na jakość życia chorych oraz ich rodzin, a zapadalność jest względnie duża. Od początku XXI wieku w licznych publikacjach postulowano związek zakażenia dzieci dzikim szczepem rotawirusa z autoimmunizacją prowadzącą do rozwoju DM1 i celiakii.^1-3 Hipoteza o ochronnej roli szczepienia przeciwko rotawirusom (RV) w zapobieganiu tym chorobom niewątpliwie zasługuje na szybką i rzetelną weryfikację, jednak wyniki opublikowanych dotąd obserwacyjnych badań klinicznych są niejednoznaczne.^3-7

Komentowane badanie kohortowe obejmujące dzieci, które brały udział w badaniu Rotavirus (vaccine) Efficacy and Safety Trial (REST) – przedrejestracyjnym badaniu III fazy klinicznej szczepionki B-HRV (Rotateq) – jest pierwszym i jak dotąd jedynym badaniem z długofalową obserwacją uczestników dużych badań z randomizacją dotyczących szczepionek przeciwko RV, w którym podjęto próbę weryfikacji komentowanej hipotezy.⁸ Taka konstrukcja metodologiczna ma szansę względnie szybko dostarczyć dość dobrej jakości danych, ograniczając wpływ wielu błędów systematycznych trapiących inne badania obserwacyjne dotyczące omawianego zagadnienia (np. kliniczno-kontrolne lub populacyjne kohortowe oparte na wnioskach ubezpieczeniowych.

Niemowlęta uczestniczące w pierwotnym badaniu REST losowo kwalifikowano w stosunku 1:1 do jednej z 2 grup, w których otrzymywały B-HRV lub placebo.⁹ Autorzy komentowanego badania w 2015 roku, 11–14 lat po szczepieniu, wystosowali do rodziców dzieci kwestionariusz z pytaniem o rozpoznanie przez lekarza DM1 lub celiakii, a następnie pozytywne odpowiedzi weryfikowali w dokumentacji medycznej szpitala, w którym ustalono rozpoznanie, co – podobnie jak długi okres obserwacji – jest zaletą tego badania. Wadą jest natomiast: (1) względnie mała liczba przypadków DM1 i celiakii w analizowanych grupach (co wynika z względnie małej populacji objętej badaniem) oraz (2) mały odsetek uzyskanych odpowiedzi (30,1% dzieci uczestniczących w badaniu REST).⁸

W odniesieniu do hipotetycznego wpływu szczepienia przeciwko RV na zachorowania na DM1 komentowane badanie potwierdza negatywne wnioski z innych opublikowanych dotąd badań kohortowych dobrej jakości, które w 2020 roku szczegółowo podsumowali w swoim artykule Burke i wsp.^3,6,7 Hemming-Harlo i wsp. nie przeprowadzili jednak szczegółowej analizy krzywych przeżywalności, dlatego ich badanie nie wyklucza hipotezy, że szczepienie może ewentualnie opóźniać ujawnienie się DM1 u dzieci. Potwierdza natomiast (podobnie jak pozostałe opublikowane badania obserwacyjne z grupą kontrolną), że szczepionki przeciwko RV nie zwiększają ryzyka DM1, co świadczy o ich bezpieczeństwie i aktualnie jest jedynym wnioskiem istotnym dla lekarzy praktyków, który płynie z dotychczasowych badań nad tym zagadnieniem.³ Podobne wyniki uzyskano w najnowszym brytyjskim populacyjnym badaniu kohortowym obejmującym dzieci szczepione szczepionką zawierającą szczep atenuowanego RV człowieka (Rotarix) i obserwowane do ukończenia 7 lat (mediana 5 lat), które ukazało się w 2021 roku.¹⁰

Mniej badań z grupą kontrolną dotyczyło hipotetycznej roli szczepień przeciwko RV w profilaktyce pierwotnej celiakii. Już na początku XXI wieku postulowano związek zakażenia dzikim szczepem RV ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na celiakię w wyniku mechanizmu mimikry antygenowej między glikoproteiną VP7 kapsydu zewnętrznego RV a transglutaminazą tkankową (sugerowano również inne patomechanizmy, podobne jak w DM1).¹ W 2017 roku autorzy międzynarodowego, wieloośrodkowego badania kohortowego TEDDY, którego celem było określenie środowiskowych czynników ryzyka pojawienia się w surowicy autoprzeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej u dzieci z grupy genetycznego ryzyka celiakii, zaobserwowali, że szczepienie przeciwko RV wiąże się z mniejszym ryzykiem autoimmunizacji celiakalnej w pierwszych 4 latach życia dziecka (hazard względny [HR]: 0,57 [95% CI: 0,36–0,88]).⁵ Takiego związku nie potwierdzili Vaarala i wsp. w ogólnej populacji dzieci fińskich obserwowanych do 4.–6. roku życia (ryzyko względne [RR]: 0,87 [0,65–1,17]),⁴ ani autorzy wspomnianego wyżej brytyjskiego badania kohortowego (HR: 1,05 [95% CI: 0,86–1,28]),¹⁰ ale być może okres obserwacji w obu badaniach był zbyt krótki, aby wykazać statystycznie istotną różnicę w zapadalności na klinicznie jawną celiakię. W badaniu Hemming-Harlo i wsp. wyraźna różnica między grupami zaczęła się zaznaczać dopiero po 6. roku życia i zwiększała się do 10. roku życia.⁸ Inną przyczyną odmiennych wniosków z badań Hemming-Harlo i wsp.⁸ oraz Innsa i wsp.¹⁰ mogą być genetyczne różnice populacji (mniejsze ryzyko podstawowe celiakii w Wielkiej Brytanii, w porównaniu z Finlandią), różnice w metodologii oraz inne szczepionki używane w programie powszechnych szczepień (Rotarix w Wielkiej Brytanii, Rotateq w Finlandii). Na razie nie wiadomo jednak, czy któryś z tych czynników ma rzeczywiście znaczenie, a jeśli tak, to który. Warto również podkreślić, że zakresy 95% CI dla ryzyka celiakii we wszystkich 4 omawianych badaniach w dużej mierze się pokrywają, więc trudno nazywać te wyniki sprzecznymi. Tak więc – oprócz wydłużenia okresu obserwacji – także poprawienie precyzji oszacowania efektu poprzez zwiększenie liczby przypadków celiakii w analizowanych grupach (większa populacja badania lub metaanaliza opublikowanych danych) może nas przybliżyć do rzeczywistej wartości. Pomimo optymistycznych wyników komentowanego badania pytanie, czy szczepienie przeciwko RV zmniejsza ryzyko zachorowania na celiakię, pozostaje nadal otwarte. Natomiast – podobnie jak w przypadku DM1 – opublikowane dotąd obserwacyjne badania kliniczne potwierdzają bezpieczeństwo szczepionek przeciwko RV w kontekście ryzyka celiakii.