Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies.
Jestem lekarzem Jestem pacjentem

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa bezkomórkowej szczepionki przeciwko krztuścowi (aP) u noworodków

04.02.2009
opracowanie na podstawie: Neonatal vaccination with an acellular pertussis vaccine accelerates the acquisition of pertussis antibodies in infants
M. Knuf, H-J Schmitt, J. Wolter, L. Schuerman, J. – M. Jacquet, D. Kieninger, C. – A. Siegrist, F. Zepp
The Journal of Pediatrics, 2008; 152: 655–660

Wprowadzenie

Zakażenie pałeczką Bordetella pertussis w pierwszych miesiącach życia dziecka wywołuje krztusiec o ciężkim przebiegu, a ryzyko wystąpienia powikłań jest w tym wieku bardzo duże. Według obowiązujących zaleceń szczepienie przeciwko krztuścowi można rozpocząć dopiero po ukończeniu 6. tygodnia życia. W praktyce pierwszą dawkę szczepionki niemowlęta otrzymują często dopiero w 3. miesiącu życia. Dlatego przez pierwsze miesiące życia dzieci nie są wystarczająco zabezpieczone przed zachorowaniem. Jedną z metod, która może (pośrednio) zmniejszyć zachorowania na krztusiec wśród niemowląt, jest ograniczenie zachorowania wśród dorosłych poprzez wprowadzenie przypominającej dawki szczepionki przeciwko krztuścowi (bezkomórkowej) u młodzieży i dorosłych (p. Med. Prakt. – Supl. Szczepienia 1/2008, s. 30–32, 33–34 i 35–38 – przyp. red.). Inna metoda mogłaby polegać na przesunięciu szczepienia przeciwko krztuścowi na pierwsze dni życia dziecka, brakuje jednak danych o bezpieczeństwie i skuteczności takiego postępowania.

Pytanie kliniczne

Czy szczepienie noworodków w pierwszych dniach życia pojedynczą dawką trójskładnikową szczepionki przeciwko krztuścowi (bezkomórkowej) jest bezpieczne i przyspiesza – w porównaniu ze szczepieniem według kalendarza szczepień – seroprotekcję w odniesieniu do antygenów krztuśca?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT do oceny bezpieczeństwa, a do oceny immunogenności – analiza w grupie zgodnej z protokołem badania

Lokalizacja

oddział noworodkowy w Niemczech

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe noworodki między 2. a 5. dniem życia, wiek płodowy 36.–42. tydzień ciąży, urodzeniowa masa ciała .2500 g, ocena w skali APGAR w 5. minucie .7 pkt, prawidłowy poród, matka seroujemna dla HBsAg.
Kryteria wykluczające: m.in. wrodzone wady rozwojowe, ciężka choroba, konieczność interwencji chirurgicznej, nabyte lub wrodzone zaburzenia odporności w wywiadzie, przyjmowanie (lub planowanie przyjmowania) leków immunosupresyjnych lub immunomodulujących, podanie immunoglobulin lub preparatów krwiopochodnych matce podczas ciąży lub dziecku (lub planowane), podejrzenie zakażenia lub potwierdzone zakażenie HIV u matki, planowane szczepienie przeciwko gruźlicy lub pneumokokom podczas trwania badania.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych.

Interwencja

Noworodki przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywały domięśniowo, w przednio-boczną powierzchnię uda, jedną dawkę zawierającą odpowiednio:
trójskładnikową szczepionkę przeciwko krztuścowi (bezkomórkową, zawierającą 25 µg toksoidu krztuścowego, 25 µg hemaglutyniny włókienkowej i 8 µg pertaktyny) – grupa aP;
szczepionkę przeciwko WZW typu B (zawierającą 10 µg rekombinowanego HBsAg) – grupa kontrolna, szczepiona zgodnie z aktualnymi zaleceniami.
Następnie, w 2., 4. i 6. miesiącu życia, wszystkie dzieci otrzymały trzy kolejne dawki skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy, krztuścowi (bezkomórkowej), WZW typu B, poliomyelitisHaemophilus influenzae typu b – DTaP-HBV-IPV/Hib (Infanrix hexa). Zawartości komponentów krztuścowych w szczepionce aP oraz HBsAg w szczepionce przeciwko WZW typu B były identyczne jak w szczepionce DTaP-HBV-IPV/Hib.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

(1) Miejscowe niepożądane odczyny poszczepienne (NOP), (2) uogólnione NOP, (3) działania niepożądane, (4) poważne działania niepożądane, (5) immunogenność szczepionki aP.
Definicje i metody pomiaru:
– miejscowe NOP – ból, zaczerwienienie, obrzęk oceniano w ciągu 7 dni po szczepieniu;
– ogólne NOP – gorączka, rozdrażnienie, senność, utrata apetytu w ciągu 7 dni po szczepieniu;
– działania niepożądane – oceniano w ciągu 30 dni po każdej dawce szczepionki, a poważne działania niepożądane w ciągu trwania badania (do 30 dni po podaniu ostatniej dawki);
– wszystkim dzieciom przed podaniem pierwszej dawki szczepionki, a następnie miesiąc po każdej kolejnej dawce (w 3., 5. i 7. mż.) pobierano krew w celu oznaczenia swoistych przeciwciał. Za zabezpieczające uznano: stężenie przeciwciał przeciwko toksynie krztuścowej – 5 jednostek ELISA (EU)/ml; przeciwko hemaglutyninie włókienkowej – 5 EU/ml; przeciwko pertaktynie – 5 EU/ml. Pozostałe przeciwciała oznaczano miesiąc po podaniu ostatniej dawki szczepionki. Za zabezpieczające stężenie przeciwciał uznano: dla przeciwciał przeciwbłoniczych – 0,1 IU/ml; dla przeciwtężcowych – 0,1 IU/ml; przeciw oczyszczonemu polisacharydowi otoczkowemi H. influenzae typu b – 0,15 µg/ml; przeciwko HBsAg – 10 mIU/ml; przeciwko wirusowi poliomyelitis typu 1, 2, 3 – 1:8.
– serokonwersję (dla antygenów krztuśca) stwierdzano, jeżeli: (1) u dziecka, u którego wyjściowe stężenie przeciwciał krztuścowych było <20 EU/ml, miesiąc po podaniu ostatniej dawki szczepionki stężenie to było >=5 EU/ml, a (2) u dziecka, u którego wyjściowe stężenie przeciwciał krztuścowych było >=20 EU/ml, miesiąc po podaniu ostatniej dawki szczepionki stężenie to było >=1/4 stężenia wyjściowego.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 121 noworodków: 60 otrzymało szczepionkę aP, a 61 szczepionkę przeciwko WZW typu B. Okres obserwacji wynosił 7 miesięcy. W analizie immunogenności uwzględniono 109 dzieci (54 i 56), od których uzyskano pełne dane.

Bezpieczeństwo
W grupie, która otrzymała w pierwszych dniach życia szczepionkę aP, w porównaniu z grupą kontrolną stwierdzono:
– podobne ryzyko wystąpienia miejscowych i ogólnych NOP zarówno po pierwszej dawce, jak i łącznie po wszystkich 4 dawkach;
– podobne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w ciągu 30 dni po szczepieniu oraz podobne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych w ciągu 7 miesięcy obserwacji (żadne nie miało związku ze szczepieniem).

Immunogenność
W grupie, która otrzymała w pierwszych dniach życia szczepionkę aP, w porównaniu z grupą kontrolną, wcześniej (już po 1. dawce DTaP-HBV-IPV/Hib) uzyskano seroprotekcję w stosunku do toksoidu krztuścowego u wszystkich dzieci (odpowiednio: u 100 vs 46,9%). Po 2. i 3. dawce szczepionki skojarzonej seroprotekcję uzyskano u wszystkich dzieci.
W odniesieniu do hemaglutyniny włókienkowej i pertaktyny odsetek dzieci, u których uzyskano seroprotekcję po kolejnych dawkach szczepionki skojarzonej, był podobny (odpowiednio: po 1. dawce 100 vs 95,0% i 98 vs 93,9%; po 3. dawce 100 vs 100%). Miesiąc po podaniu 3. dawki szczepionki DTaP-HBV-IPV/Hib u wszystkich dzieci w obu grupach stwierdzono zabezpieczające stężenie przeciwciał przeciwko błonicy, tężcowi i poliomyelitis. Natomiast odsetek dzieci z zabezpieczającym stężeniem przeciwciał przeciw HBsAg i Hib oraz średnie geometryczne miano przeciwciał były mniejsze w grupie, która otrzymała szczepionkę aP (odpowiednio: 90,6 vs 100% i 88,7 vs 98,2%).

Wnioski

Szczepienie noworodków w pierwszych dniach życia pojedynczą dawką trójskładnikową szczepionki przeciwko krztuścowi (bezkomórkowej – aP) jest bezpieczne i wywołuje wcześniejszą seroprotekcję w odniesieniu do antygenów krztuśca niż szczepienie standardowe.

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Katedra Profilaktyki Zdrowotnej UM w Poznaniu

Komentarz

Krztusiec jest nadal poważnym problemem zdrowia publicznego, także w tych krajach, w których realizacja szczepień przeciwko tej chorobie utrzymuje się na wysokim poziomie.[1] Choroba występuje w różnych grupach wiekowych, jej przebieg kliniczny jest jednak najcięższy u najmłodszych niemowląt.[2] Należy pamiętać, że niemowlę można uznać za uodpornione, jeśli otrzymało pełny cykl pierwotny szczepienia przeciwko krztuścowi, co w praktyce oznacza, że przez pierwsze 5 miesięcy życia dzieci wykazują dużą wrażliwość na zakażenie. Nieuzasadnione opóźnianie szczepienia jest więc bardzo niekorzystne.[3] Na świecie podejmowane są różne działania zmierzające do ograniczenia krążenia pałeczek krztuśca, przy czym zasadniczy cel tych działań stanowi zmniejszenie liczby potencjalnych źródeł zakażenia dla niemowląt. Kilka lat temu eksperci z 17 krajów utworzyli Globalną Inicjatywę Przeciwko Krztuścowi (Global Pertussis Initiative – GPI), w ramach której wypracowali siedem głównych kierunków działań zmierzających do lepszej kontroli krztuśca.
Należą do nich:
1. powszechne szczepienie dorosłych
2. selektywne szczepienie matek i innych członków rodziny noworodków
3. selektywne szczepienie pracowników ochrony zdrowia
4. selektywne szczepienie osób profesjonalnie opiekujących się dziećmi
5. wprowadzenie dawki przypominającej szczepionki przeciwko krztuścowi u dzieci w wieku 4–6 lat
6. powszechne szczepienie nastolatków
7. lepsza realizacja programu szczepień oraz opracowanie udoskonalonych strategii szczepienia niemowląt i małych dzieci.[1]
Omawiane badanie dotyczące szczepienia noworodków mieści się w ramach 7. punktu strategii GPI. Jak najszybsze rozpoczęcie szczepienia przeciwko krztuścowi noworodków może skrócić okres wrażliwości najmłodszych dzieci na zakażenie pałeczkami krztuśca. Próby szczepienia noworodków za pomocą skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (całokomórkowej) – DTPw – podjęto już w latach sześćdziesiątych, wówczas jednak zaobserwowano, że u dzieci, u których rozpoczęto szczepienie w pierwszej dobie życia, uzyskiwano gorszą odpowiedź serologiczną (mniejsze stężenia przeciwciał) przeciwko krztuścowi, niż u dzieci, które otrzymywały pierwszą dawkę szczepionki dopiero w okresie niemowlęcym. Ponieważ ta słabsza odpowiedź serologiczna utrzymywała się także po dawkach przypominających, zaniechano dalszych badań w tym zakresie.[4] Zjawisko to nazwano "tolerancją immunologiczną". Podjęcie prób ze szczepieniem noworodków za pomocą bezkomórkowej szczepionki przeciwko krztuścowi było możliwe dzięki rezultatom badań prowadzonych na zwierzętach. Wykazano w nich, że zjawisko "tolerancji immunologicznej" nie występuje, jeśli do szczepienia noworodków mysich stosuje się szczepionkę bezkomórkową.[5] W komentowanym badaniu uzyskano interesujące wyniki, stwierdzono bowiem, że podanie noworodkom w pierwszych dniach życia bezkomórkowej szczepionki przeciwko krztuścowi pozwala uzyskać odporność wobec toksoidu krztuścowego u wszystkich dzieci już po podaniu pierwszej dawki skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy, krztuścowi (bezkomórkowej), WZW typu B, poliomyelitisHaemophilus influenzae typu b – DTaP-HBV-IPV/Hib (Infanrix hexa) – co oznacza istotne skrócenie okresu wrażliwości na zakażenie pałeczkami krztuśca. Niekorzystne zjawisko towarzyszące takiej interwencji stanowi natomiast gorsza odpowiedź immunologiczna wobec antygenu HBs i antygenów Hib. Trudno przewidzieć, czy mniejsze stężenia przeciwciał okażą się przyczyną mniejszej skuteczności lub krótszej trwałości ochrony przed tymi zakażeniami.

Odpowiedź na to pytanie można będzie uzyskać na podstawie dalszych badań klinicznych z dłuższym okresem obserwacji. Pozwoliłyby one oszacować, czy efekt uzyskania wcześniejszej odporności przeciwko krztuścowi uzasadnia cenę, jaką trzeba "zapłacić" za jego osiągnięcie, czyli ewentualne zmniejszenie efektywności komponentów Hib i WZW typu B w szczepionkach skojarzonych.

prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Katedra Profilaktyki Zdrowotnej UM w Poznaniu

Piśmiennictwo do komentarza

1. Forsyth K., Tan T., Wirsing von Kőnig C-H. i wsp.: Potential strategies to reduce the burden of pertussis. Pediatr. Infect. Dis.J. 2005; 24: S69–74.
2. Centers for Disease Control. Pertussis – United States, 2001–2003. MMWR 2005; 54 (MM50): 1283.
3. Grant C.C., Roberts M., Scragg M. i wsp.: Delayed immunization and risk of pertussis in infants: unmatched case-control study. BMJ 2003; 326: 852–853.
4. Provenzano R.W., Wetterlow L.H., Sullivan C.L.: Immunization and antibody response in the newborn infant, I: pertussis inoculation within twenty-four hours of birth. NEJM 1965; 273: 959–965.
5. Roduit C., Bozzotti P., Mielcarek N. i wsp.: Immunogenicity and protective efficacy of neonatal vaccination against Bordetella pertussis in a murine model: evidence for early control of pertussis. Infect. Immunol. 2002; 70: 3521–3528.

Zadaj pytanie ekspertowi

Masz wątpliwości w zakresie szczepień? Nie wiesz jak postąpić? Wyślij pytanie, dostaniesz indywidualną odpowiedź eksperta!

Konferencje i szkolenia

Warszawa – 22 kwietnia 2017 r.: III Mazowieckie Wiosenne Spotkanie Pediatryczne, szczegółowe informacje »

Przegląd badań